張?zhí)?李紅磊 黃強

（河南省信陽市第五人民醫(yī)院 信陽 464000）

丙型病毒性肝炎屬于一種肝臟急慢性炎癥性疾病，由丙型肝炎病毒（HCV）感染所致[1]。利巴韋林聯(lián)合干擾素是直接抗病毒藥物上市前的抗HCV 標(biāo)準(zhǔn)方案，雖可有效促進HCV-RNA 轉(zhuǎn)陰、改善患者肝功能，但持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）低，且長期使用易出現(xiàn)停藥指征不明確、不良反應(yīng)多等弊端[2～3]。直接抗病毒藥物是新研發(fā)的一類小分子化合物，可對病毒復(fù)制過程中的“非結(jié)構(gòu)蛋白”產(chǎn)生直接作用[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，以直接抗病毒藥物為基礎(chǔ)的治療方案治療丙型病毒性肝炎的治愈率達90%以上[5]。索非布韋-雷迪帕韋是一種復(fù)合藥物，其中索非布韋可選擇性抑制核苷酸類似物非結(jié)構(gòu)蛋白5B 聚合酶，雷迪帕韋可抑制病毒蛋白活化與病毒特異性非結(jié)構(gòu)蛋白5B聚合酶，兩者聯(lián)合可發(fā)揮抗HCV、抑制病情發(fā)展的作用[6～7]。本研究分析索非布韋聯(lián)合雷迪帕韋治療丙型病毒性肝炎的療效?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020 年8 月至2021 年9 月就診于信陽市第五人民醫(yī)院的100 例丙型病毒性肝炎患者按隨機對照原則分為實驗組與對照組。實驗組50 例，男 32 例，女 18 例；年齡 31～65 歲，平均（42.06±4.84） 歲；Child-Pugh 分級：A 級、B 級均為25 例；基因分型：1b 型、2a 型、6a 型分別 40、3、7 例；病程 2～12 年，平均（6.23±1.18）年。對照組 50 例，男33 例，女 17 例；年齡 32～63 歲，平均（41.98±5.12）歲；Child-Pugh 分級：A 級、B 級分別為 23 例、27 例；基因分型：1b 型、2a 型、6a 型分別 42、2、6 例；病程1～10 年，平均（6.12±1.28）年。兩組上述一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)信陽市第五人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查并批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：信陽市第五人民醫(yī)院倫理字201900139 號）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合丙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；肝功能Child-Pugh 分級為A級、B 級；血清 HCV-RNA、抗 HCV 陽性；抗 HCV 感染治療中斷時間＞3 個月；對本研究內(nèi)容知情，自愿簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受肝移植及肝臟手術(shù)；自身免疫性肝病、重癥肝炎、肝炎病毒重疊感染、藥物性肝炎、酒精性肝病、寄生蟲肝??；乙型肝炎、甲型肝炎等其他嗜肝病毒感染；患有惡性腫瘤；嚴重心肺疾??；因自身免疫、藥物中毒、乙醇中毒等其他原因引起的肝損傷；合并其他病毒感染；妊娠期或哺乳期女性。

1.3 治療方法 對照組采用干擾素聯(lián)合利巴韋林治療：注射用重組人干擾素a2a （國藥準(zhǔn)字S10980086）皮下注射，300 萬 U/次，隔日 1 次；利巴韋林片（國藥準(zhǔn)字H19993961）口服，100 mg/次，3次/d，共不間斷治療24 周。實驗組采用索非布韋聯(lián)合雷迪帕韋治療：索非布韋-雷迪帕韋片（生產(chǎn)批號20140908）口服，400 mg/次，1 次 /d，共不間斷治療24 周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）HCV-RNA 轉(zhuǎn)陰情況。采集患者治療第 4、12、24 周空腹靜脈血 2 ml，離心 10 min（離心半徑 10 cm，離心率 2 500 r/min），通過HCV-RNA 定量試劑盒（上海雅吉生物科技有限公司，檢測下限為15 U/ml）測定血清中HCV-RNA 表達情況。（2）病毒學(xué)應(yīng)答情況。參考《丙型肝炎防治指南》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：治療12 周時血清HCV-RNA 定量降低≥2 log 10 IU/ml 或 HCV-RNA 定量＜1×103IU/ml 為早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）；治療結(jié)束時血清HCV-RNA 定量降低≥2 log 10 IU/ml 或HCV-RNA定量＜1×103IU/ml 為結(jié)束病毒學(xué)應(yīng)答（ETVR）；治療結(jié)束后隨訪至少24 周時血清HCV-RNA 定量降低≥2 log 10 IU/ml 或 HCV-RNA 定量＜1×103IU/ml 為持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）。（3）肝功能與肝纖維化指標(biāo)。采集患者治療前、治療24 周后空腹靜脈血3 ml，離心7 min（離心半徑10 cm，離心率3 500 r/min），取上層血清，利用全自動生化分析儀測定血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil）水平；通過放射免疫法測定Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平。（4）生活質(zhì)量。于治療前與治療第4、12、24 周時，借助肝病患者生命質(zhì)量測定量表（QOL-LD）從社會功能、心理功能、軀體功能、總健康狀況與癥狀副作用5 個維度評估患者生活質(zhì)量，QOL-LD 量表共22 個項目，每項1～10 分，總分22～220 分，生活質(zhì)量與分值呈正相關(guān)。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括腹瀉、消化不良、乏力等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料用（）表示，行t檢驗；計數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組HCV-RNA 轉(zhuǎn)陰情況對比 實驗組治療第 4、12、24 周 HCV-RNA 轉(zhuǎn)陰率高于對照組（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組HCV-RNA 轉(zhuǎn)陰情況對比[例（%）]

2.2 兩組病毒學(xué)應(yīng)答情況對比 實驗組ETVR、EVR、EVR 率高于對照組（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組病毒學(xué)應(yīng)答情況對比[例（%）]

2.3 兩組肝功能對比 治療前兩組血清AST、ALT、TBil 水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療24 周后實驗組血清AST、ALT、TBil 水平低于對照組（P＜0.05）。見表 3。

表3 兩組肝功能對比（）

表3 兩組肝功能對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

TBil（μmol/L）治療前 治療24 周后對照組實驗組組別 n AST（U/L）治療前 治療24 周后ALT（U/L）治療前 治療24 周后50 50 t P 163.65±35.52 164.82±33.94 0.168 0.867 80.52±25.21*53.36±21.65*5.779 0.000 154.62±23.36 152.98±22.84 0.355 0.723 84.63±15.65*53.68±10.08*11.756 0.000 48.26±13.65 49.36±12.25 0.424 0.672 26.65±8.65*19.36±6.02*4.891 0.000

2.4 兩組肝纖維化指標(biāo)對比 治療前兩組血清 LN、Ⅳ-C、PCⅢ、HA 水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療24 周后實驗組血清 LN、Ⅳ-C、PC Ⅲ、HA 水平低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組肝纖維化指標(biāo)對比（μg/L，）

表4 兩組肝纖維化指標(biāo)對比（μg/L，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

HA治療前 治療24 周后對照組實驗組組別 n LN治療前 治療24 周后Ⅳ-C治療前 治療24 周后PCⅢ治療前 治療24 周后50 50 t P 132.32±42.65 129.48±24.02 0.410 0.683 102.63±28.25*82.35±23.68*3.890 0.000 101.36±32.51 102.86±33.32 0.228 0.820 83.35±25.58*52.35±16.68*7.178 0.000 182.36±54.62 181.36±52.85 0.093 0.926 123.36±26.63*89.65±22.02*6.898 0.000 215.62±56.65 214.02±55.26 0.143 0.887 143.35±40.03*96.85±31.02*6.493 0.000

2.5 兩組生活質(zhì)量對比 治療前兩組QOL-LD 量表評分對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療第4、12、24 周實驗組 QOL-LD 量表評分高于對照組（P＜0.05）。見表 5。

表5 兩組QOL-LD 量表評分對比（分，）

表5 兩組QOL-LD 量表評分對比（分，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

組別 n 治療前 治療第4 周 治療第12 周 治療第24 周對照組實驗組50 50 t P 125.63±21.02 124.68±19.86 0.232 0.817 136.35±20.02*148.65±26.32*2.630 0.010 150.84±26.65*172.02±30.02*3.731 0.000 172.65±24.63*190.36±20.38*3.917 0.000

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 對照組治療期間出現(xiàn)消化不良1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2%；實驗組出現(xiàn)腹瀉、消化不良、乏力各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.042，P=0.307）。

3 討論

據(jù)流行病學(xué)研究統(tǒng)計，全球每年新發(fā)慢性丙型病毒性肝炎病例在3.5 萬例左右，全球丙型病毒性肝炎感染率約3%，且有7 100 萬例左右患者在感染HCV 后因無法清除病毒而形成慢性感染[9～10]。丙型病毒性肝炎病情進展緩慢，HCV 感染后可損傷正常肝細胞結(jié)構(gòu)與功能，造成病毒大量復(fù)制，破壞機體對病毒的免疫應(yīng)答，最終誘發(fā)肝硬化、肝纖維化等，甚至進展為肝癌[11]。因此，早期有效的抗病毒治療是促進病毒轉(zhuǎn)陰、預(yù)防肝纖維化、改善患者預(yù)后與生活質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

近年來，針對不同靶點的直接抗病毒藥物得到不斷發(fā)展，包括非結(jié)構(gòu)蛋白5B 核苷酸抑制劑、NS3/4A 絲氨酸蛋白酶抑制劑、非結(jié)構(gòu)蛋白5B 蛋白酶抑制劑等。部分直接抗病毒藥物已得到FDA 批準(zhǔn)，并在歐美國家上市。歐洲肝臟研究協(xié)會、美國傳染病學(xué)會與美國丙型肝炎協(xié)會于2015 年建議采用索非布韋-雷迪帕韋治療慢性丙型病毒性肝炎[12]。Townsend K 等[13]研究顯示，索非布韋-雷迪帕韋可有效治療HCV 感染者，且采用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療對索非布韋-雷迪帕韋治療HCV 感染無影響。Lee等[14]采用索非布韋-雷迪帕韋治療273 例丙型肝炎病毒患者發(fā)現(xiàn)，99.2%實現(xiàn)了治療結(jié)束反應(yīng)，98.1%在治療12 周后實現(xiàn)了SVR12，且患者耐受性良好。由上述國外研究不難看出，索非布韋-雷迪帕韋治療丙型肝炎病毒具有較高的可行性與安全性。但因受購藥途徑、價格昂貴等因素限制，目前直接抗病毒藥物在我國尚未廣泛使用，且關(guān)于索非布韋-雷迪帕韋的臨床研究較少。本研究結(jié)果顯示，實驗組治療第 4、12、24 周 HCV-RNA 轉(zhuǎn)陰率高于對照組，且ETVR、EVR、EVR 率高于對照組，表明采用索非布韋聯(lián)合雷迪帕韋治療丙型病毒性肝炎患者的效果確切，可促進HCV-RNA 轉(zhuǎn)陰，改善病毒應(yīng)答。索非布韋-雷迪帕韋是由索非布韋、雷迪帕韋組成的固定劑量復(fù)合制劑，前者屬于HCV NS5B RNA 依賴型聚合酶抑制劑，可通過非結(jié)構(gòu)蛋白5B 聚合酶成為HCV RNA 一部分，從而切斷RNA 鏈，促進HCV RNA 轉(zhuǎn)陰，抑制病情進展；后者屬于HCV 非結(jié)構(gòu)蛋白5B 抑制劑，可對病毒蛋白活化與病毒特異性非結(jié)構(gòu)蛋白5B 聚合酶產(chǎn)生抑制作用。索非布韋、雷迪帕韋聯(lián)合使用可增強抑制病毒復(fù)制作用，直接阻斷或影響HCV 核苷酸鏈的復(fù)制，進而達到促進HCV RNA 轉(zhuǎn)陰、改善病毒應(yīng)答的目的。

Younossi ZM 等[15]研究報道，索非布韋-雷迪帕韋可改善HCV 感染患者生活質(zhì)量。本研究實驗組治療第 4、12、24 周 QOL-LD 量表評分均高于對照組，這與上述研究結(jié)論相似，進一步證實索非布韋-雷迪帕韋在提高丙型病毒性肝炎患者生活質(zhì)量上的優(yōu)勢。此外本研究還發(fā)現(xiàn)，實驗組治療24 周后血清AST、ALT、TBil、LN、Ⅳ-C、PCⅢ及 HA 水平均低于對照組，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異，說明索非布韋-雷迪帕韋可改善丙型病毒性肝炎患者肝功能，預(yù)防肝纖維化，且副作用少，但具體作用機制需進一步探討。綜上所述，索非布韋聯(lián)合雷迪帕韋可提高丙型病毒性肝炎患者肝功能，減輕肝纖維化，促進HCV-RNA 轉(zhuǎn)陰，改善病毒應(yīng)答，不良反應(yīng)少。