基于產(chǎn)品開發(fā)的菊苣生物活性研究進(jìn)展

李敏潔 ，魏 霞*，劉 娜，耿 雪，崔玉花，林永強(qiáng)

（1. 山東中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355；2. 山東省食品藥品檢驗(yàn)研究院，山東 濟(jì)南 250100）

菊苣（Cichorii Herba）為菊科菊苣屬多年生草本植物。2002年3月5日衛(wèi)生部公布《關(guān)于進(jìn)一步規(guī)范保健食品原料管理的通知》中將菊苣列入既是食品又是藥品的物品名單中。研究發(fā)現(xiàn)菊苣含多糖、萜類、酚酸、黃酮、香豆素類等成分，可用作咖啡的替代品，具有利尿消腫的作用，其提取物菊粉可用于替代油脂[1]。作為中藥材，菊苣為菊科（Compositae）植物毛菊苣（Cichorium glandulosumBoiss.etHuet）或菊苣（Cichorium intybusL.）的干燥地上部分或根，收錄于《中國藥典》2020年版一部[2]和《新疆中草藥手冊(cè)》[3]，具有清肝利膽、健胃消食、利尿消腫功效[4]。

菊苣作為具有多種功效的食藥兩用植物具有很好的開發(fā)前景。2009年上市的葆纖牌菊苣枳實(shí)片（丹麥產(chǎn)）主要作用成分為膳食纖維和總黃酮，具有減肥的保健功效；2020年獲批的昇生源牌黃芪菊苣枸杞子膠囊（國產(chǎn)）主要作用成分為粗多糖，具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力的保健功效。本文對(duì)菊苣化學(xué)成分、生物活性研究進(jìn)展和專利申請(qǐng)情況進(jìn)行綜述，以期為菊苣的新產(chǎn)品開發(fā)提供思路。

1 菊苣的化學(xué)成分

菊苣含多糖類、萜類、酚酸類、黃酮類、香豆素類、苯丙素類等多種化學(xué)成分。

1.1 多糖類

菊苣多糖又稱菊粉，在菊苣的種子（39 %）、莖（34 %）、葉（29 %）、根（28 %）中均有分布[5]，是菊苣中的主要成分。菊粉是貯存多糖，主要由1 個(gè)線性的以C-2→1 位連接的β-D-呋喃果糖單元和終端為C-1→2 位連接的α-D-吡喃葡萄糖的果聚糖聚合而成[6]，聚合度在2～60之間。菊苣多糖中的糖苷鍵為β-2, 1糖苷鍵，可抵抗人類消化酶的水解和小腸的吸收，不會(huì)轉(zhuǎn)化為葡萄糖，且具有甜味，可用作食品添加劑使餐后血糖上升速度減慢；菊苣多糖不在小腸中消化但會(huì)在結(jié)腸中發(fā)酵，因此可作為膳食纖維，具有一定的保健價(jià)值[7]。菊苣多糖已被世界40多個(gè)國家批準(zhǔn)為營養(yǎng)補(bǔ)充劑[8]。

1.2 萜類

萜類在菊苣全草（根、莖、葉、種子）中均有分布[1]。菊苣中所含萜類化合物主要是三萜和倍半萜，三萜類化合物主要有乙酸降香萜烯醇酯、α-香樹脂醇、蒲公英萜酮、蒲公英甾醇[9]、β-谷甾醇[4]；倍半萜化合物主要為愈創(chuàng)木內(nèi)酯，包括山萵苣素、山萵苣苦素[10]、吉馬蘭內(nèi)酯和桉烷內(nèi)酯[7]，是菊苣苦味的主要原因。

1.3 酚酸類

酚酸類主要分布于菊苣的根部[1]。有研究發(fā)現(xiàn)菊苣酸在菊苣全草（根、莖、葉、種子）中含量均較為穩(wěn)定，各部位之間不存在明顯差異[11]。此外，菊苣中還含單咖啡酰酒石酸、3, 5-二咖啡?？鼘幩岷?4, 5-二咖啡?？鼘幩醄12]。菊苣可作為咖啡的替代品主要原因是菊苣中含酚酸類物質(zhì)，包括菊苣酸、咖啡酸、綠原酸、異綠原酸A、異綠原酸B等[13-14]。

1.4 黃酮類

黃酮類主要分布于菊苣的根和種子中[1]，包括黃酮類和黃酮醇類[6]。主要有芹菜素[6]、山奈酚[6]、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷[15]、木犀草素[15]、蘆丁[16]、槲皮苷[16]等。駱旭東等[16]使用高效液相色譜（HPLC）從菊苣根及菊苣種子中均測(cè)定出蘆丁和槲皮苷，且種子中蘆丁和槲皮苷的含量大于根。婁猛猛等[15]使用HPLC檢測(cè)出菊苣全草中含木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷、木犀草素。

1.5 香豆素類

菊苣中的香豆素類主要有秦皮甲素和秦皮乙素。研究發(fā)現(xiàn)秦皮甲素和秦皮乙素均有保肝作用[15]，且菊苣種子中的含量大于菊苣根中的含量[16]。羅嫄等[17]研究表明，秦皮甲素和秦皮乙素以甲醇為溶劑提取效果最佳。此外，菊苣中含有的香豆素類還包括馬栗樹皮素、馬栗樹皮苷、野萵苣苷、香豆素、7-甲氧基香豆素[18]。除香豆素外，菊苣中還含其他苯丙素類和木脂素類化合物，如傘形花內(nèi)酯、東莨菪內(nèi)酯[6]、(7S, 8R)-3’-去甲基-去氫二松柏醇-3’-O-β-吡喃葡萄糖苷[12]。

2 生物活性和保健作用

2.1 增強(qiáng)免疫力

菊苣對(duì)機(jī)體免疫能力的調(diào)節(jié)是一項(xiàng)重要的保健功能。吳雨龍等[19]發(fā)現(xiàn)，菊苣中的菊苣多糖能顯著提高環(huán)磷酰胺造成免疫抑制小鼠的紅細(xì)胞和白細(xì)胞水平，菊苣多糖灌胃劑量為300 mg/kg時(shí)可顯著改善小鼠免疫器官萎縮，增加小鼠胸腺指數(shù)，灌胃劑量為300 mg/kg和200 mg/kg時(shí)可提高免疫抑制小鼠的脾臟指數(shù)。Kiranjeet等[20]對(duì)慢性束縛應(yīng)激所致的小鼠免疫力下降進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)菊苣中的菊苣酸可促進(jìn)小鼠T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞增殖，菊苣酸灌胃劑量為1 mg/kg時(shí)效果最佳，對(duì)T細(xì)胞的效果相對(duì)更加明顯。菊苣酸可增加約束應(yīng)激小鼠的CD3、CD4、CD8 T細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)，菊苣酸通過增加CD28、CD80、CD86的表達(dá)來激活T細(xì)胞，同樣以灌胃劑量為1 mg/kg時(shí)效果最佳。上述研究表明，菊苣酚酸和多糖類物質(zhì)具有增強(qiáng)機(jī)體免疫的活性，但菊苣味苦，含水量較高，利用率較低等因素影響菊苣的實(shí)際開發(fā)。武煒等[21]發(fā)現(xiàn)，菊苣根超微粉碎可有效解決上述問題，使菊苣中的有效成分得以保留的同時(shí)促進(jìn)有效成分菊苣多糖、菊苣酸等的釋放和利用，效果高于同等劑量的粗粉。

2.2 對(duì)胃腸功能的調(diào)節(jié)作用

2.2.1 調(diào)節(jié)腸道菌群 Marion等[22]對(duì)喂飼G12和G35基因型烤菊苣根的小鼠糞便進(jìn)行16S rRNA測(cè)序，并對(duì)糞便中的菌落進(jìn)行香農(nóng)指數(shù)（shannon index，SI）的量化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療30 d后飼喂G35基因型菊苣根的小鼠糞便SI有顯著降低，治療35 d后飼喂G12基因型菊苣根小鼠和飼喂G35基因型菊苣根小鼠的糞便都保持了較低的SI水平，說明烤菊苣根治療可影響腸內(nèi)的微生物群落。此外，G35基因型處理后糞便中厚壁菌門（Firmicutes，F(xiàn)）的相對(duì)豐度有顯著降低，擬桿菌門（Bacteroidetes，B）的相對(duì)豐度則顯著增加，因此，G35處理的小鼠糞便中F/B比率更低，而F/B比率降低有益于體重下降。G12基因型處理后厚壁菌門和擬桿菌門的變化不明顯。

Raylene 等[23]研究菊苣根菊粉型果聚糖（inulin-type fructosan，ITF）對(duì)習(xí)慣性低膳食纖維攝入的健康成人腸道微生物群的影響，通過對(duì)胃腸道菌群分析發(fā)現(xiàn)，食用ITF后腸道中的微生物組成發(fā)生了明顯變化，雙歧桿菌等益生菌以劑量依賴性顯著增加。Mensiena等[24]對(duì)社區(qū)老年人進(jìn)行雙盲安慰劑對(duì)照人類飲食干預(yù)試驗(yàn)，并對(duì)糞便中的微生物進(jìn)行16S rRNA測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每天攝入8 g菊苣長鏈菊粉可增加微生物多樣性，在菊粉組中發(fā)現(xiàn)了兩種額外的雙歧桿菌物種：角雙歧桿菌和反芻雙歧桿菌，對(duì)改善腸道功能有益。

2.2.2 通便、抑制攝食 Antje等[25]對(duì)健康便秘患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在服用菊苣中提取的菊粉后，菊苣中的膳食纖維菊粉在小腸中不消化，而是在結(jié)腸中發(fā)酵，進(jìn)而產(chǎn)生短鏈脂肪酸、乳酸和氣體，刺激腸道運(yùn)動(dòng)使大便變軟，促進(jìn)排泄，改善腸道功能。Marion等[22]將G12和G35基因型的烤菊苣根行體外模擬胃腸消化（SGID）試驗(yàn)，將依SGID預(yù)消化處理和未消化處理的烤菊苣根與小鼠腸內(nèi)分泌細(xì)胞（STC-1）共同孵育，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種基因型的烤菊苣根在行SGID 之前和之后都會(huì)刺激STC-1細(xì)胞膽囊收縮素（CCK）的釋放增加，CCK有增加飽腹感抑制攝食的作用。1 % G35基因型烤菊苣行SGID后促進(jìn)CCK釋放作用更加明顯。

2.3 維持血糖健康水平

II型糖尿?。═2DM）是目前困擾人們的重大疾病之一，其發(fā)病率也在逐年提高。T2DM形成的原因主要是胰島素抵抗或胰島素缺乏，菊苣則可通過促進(jìn)胰島素釋放，增敏胰島素受體來調(diào)節(jié)血糖。Karine等[26]發(fā)現(xiàn)天然菊苣酸乙醇提取物可顯著提高L6細(xì)胞的基礎(chǔ)葡萄糖攝取，推測(cè)天然菊苣酸提取物具有胰島素增敏作用，同時(shí)天然菊苣酸預(yù)處理的L6細(xì)胞在面對(duì)氧化應(yīng)激時(shí)存活率更高，天然菊苣酸提取物表現(xiàn)出清除自由基的能力。糖尿病模型大鼠腹腔注射15 mg/kg天然菊苣酸提取物可顯著降低血糖并使血糖穩(wěn)定。Chong等[27]發(fā)現(xiàn)菊苣菊粉可增加小鼠成肌細(xì)胞（C2C12）和人肝細(xì)胞株（HepG2）細(xì)胞的葡萄糖攝取。體內(nèi)試驗(yàn)表明，菊苣菊粉治療8周后，T2DM大鼠骨骼肌和肝臟中磷酸化胰島素受體底物（p-IRS）水平升高，磷酸化氨基末端蛋白激酶（p-JNK）和磷酸化p38 絲裂原活化蛋白激酶（p-P38 MAKP）水平降低，表明菊苣通過抑制細(xì)胞中JNK和MAPK通路來降低血糖。Abdolreza等[28]對(duì)早期和晚期糖尿病大鼠注射菊苣籽提取物，在28 d的治療時(shí)間中，菊苣可預(yù)防糖尿病早期和晚期的過度體重減輕及抵抗空腹血糖的過度增加。糖耐量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)菊苣對(duì)早期糖尿病大鼠具有更明顯的效果，糖尿病早期胰島β細(xì)胞仍然會(huì)分泌胰島素，推測(cè)菊苣發(fā)揮了胰島素增敏的作用。

Marion等[22]研究發(fā)現(xiàn)烤菊苣以濃度依賴性的方式促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1 （GLP-1）的分泌，進(jìn)而促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素。Helen等[29]使用菊苣中的菊粉型果聚糖替代食物中的蔗糖，對(duì)18～60歲之間的健康男性和女性成年人進(jìn)行隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與攝入全糖酸奶相比，攝入菊苣型低聚果糖酸奶后，餐后血糖濃度、峰值血糖濃度降低，餐后胰島素濃度和峰值胰島素濃度也降低；攝入菊粉代替蔗糖的果凍后餐后血糖濃度、峰值血糖濃度、餐后分泌的胰島素和峰值胰島素濃度也有明顯降低。Mahdieh等[30]發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行菊苣干預(yù)后，女性II型糖尿病患者血清空腹血糖（FSG）、糖化血紅蛋白（Hb A1c）、AST和ALP濃度顯著降低。

2.4 排鉛作用

研究發(fā)現(xiàn)，菊苣中的菊苣多糖具有良好的排鉛功效。Rehab等[31]對(duì)氧化鉛納米顆粒誘導(dǎo)鉛中毒大鼠模型給予菊苣果實(shí)水醇提取物（CFE）進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CFE治療可顯著調(diào)節(jié)由氧化鉛納米顆粒引起的心臟生物標(biāo)志物乳酸脫氫酶 （LDH）、肌酸激酶 （CK） 和肌酸激酶MB （CK-MB）的升高；同時(shí)，CFE治療可調(diào)節(jié)氧化鉛納米顆粒誘導(dǎo)的硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)（TBARS）升高和氧化鉛納米顆粒誘導(dǎo)的還原型谷胱甘肽 （GSH）、超氧化物歧化酶 （SOD） 和過氧化氫酶 （CAT） 水平降低。對(duì)大鼠心肌細(xì)胞進(jìn)行HE染色，發(fā)現(xiàn)CFE治療可顯著改善氧化鉛納米顆粒導(dǎo)致的中度組織損傷、輕度心肌肥大、肌原纖維結(jié)構(gòu)疏水性改變和白細(xì)胞浸潤。有研究發(fā)現(xiàn)，Pb2+通過產(chǎn)生 ROS 誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激是Pb2+毒性的重要機(jī)制[32]。Mu等[33]將BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞分別單獨(dú)暴露在Pb2+和共同暴露在Pb2+、菊苣酸中48 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與菊苣酸共培養(yǎng)，細(xì)胞活力從約 70 %（僅暴露于 Pb2+）提高至約85 %，細(xì)胞的存活數(shù)量也有提高，作用呈濃度依賴性；菊苣酸可抑制Pb2+導(dǎo)致的ROS含量和TNF-α濃度增加。此外，該研究驗(yàn)證了菊苣酸對(duì)Pb2+毒性作用下斑馬魚胚胎的保護(hù)作用：菊苣酸可顯著降低Pb2+導(dǎo)致的死亡率和畸形率，菊苣酸劑量10 μl時(shí)死亡率和畸形率分別為約11 %左右和28 %，劑量為20 μl時(shí)死亡率和畸形率分別為2 %和20 %，作用呈劑量依賴性。

3 菊苣食品專利申請(qǐng)情況

登錄國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索與分析平臺(tái)進(jìn)行專利檢索，設(shè)置公告日期為20120101：20220418，菊苣保健食品的專利項(xiàng)目共117項(xiàng)，加入資料庫共105項(xiàng)，導(dǎo)出到Excel進(jìn)行分析。

3.1 菊苣食品專利申請(qǐng)趨勢(shì)分析

從2012年1月1日至2022年4月18日菊苣食品相關(guān)專利與菊苣保健食品相關(guān)專利申請(qǐng)數(shù)量趨勢(shì)見圖1，整體上菊苣食品與菊苣保健食品專利申請(qǐng)趨勢(shì)相似。2017年菊苣食品申請(qǐng)數(shù)量最多，達(dá)到36項(xiàng)，之后的兩年稍有下降，但2020年又稍有上升；2014，2017，2018年菊苣保健食品專利申請(qǐng)的項(xiàng)目最多，均為18項(xiàng)，但未出現(xiàn)較明顯的峰值，說明對(duì)菊苣保健食品方面的研究還有待深入開發(fā)。

圖1 菊苣專利各年度申請(qǐng)情況

3.2 菊苣食品專利類別分析

檢索菊苣食品保健品專利并對(duì)其生物活性進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)菊苣調(diào)節(jié)胃腸功能的作用開發(fā)數(shù)目最多，共27項(xiàng)，占比31.40 %，其次是降血糖、降血脂的作用，共16項(xiàng)，占比18.60 %，見圖2。

圖2 菊苣保健品功能類別分布

4 菊苣食品組方及劑型

4.1 菊苣組方

大部分的菊苣類保健食品都是由兩種及以上的復(fù)方組成，從而達(dá)到提高安全性和增強(qiáng)生物活性的作用。菊苣主要與梔子、菊花、葛根、金銀花、番紅花、枸杞等藥食兩用物質(zhì)配伍。對(duì)以菊苣為主要原料的保健食品專利中菊苣的組方及功能進(jìn)一步分析，見表1。

表1 菊苣保健品組方分析

梔子苦涼，可抑制邪火緩解內(nèi)熱，藥理研究表明梔子具有降血糖、降血脂、保肝利膽等作用；菊花為辛涼解表藥，藥理研究表明菊花具有降血壓、降膽固醇等功效；葛根味甘辛，性涼，藥理研究表明葛根具有降血糖、抗氧化等作用；金銀花性涼，藥理研究表明金銀花具有抗病毒、抗氧化、降血糖、降血脂等功效；茯苓性味甘、平、淡，藥理研究表明茯苓具有利尿、保肝、降血脂、提高免疫力等藥理作用；枸杞性平，藥理學(xué)研究表明枸杞具有抗氧化、降血糖、降血脂、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等功效；沙棘性溫，藥理學(xué)研究表明沙棘具有抗氧化、保肝、抗心血管疾病、抗衰老、增強(qiáng)免疫等功能；山楂性溫，藥理研究表明山楂具有消食健胃、降血糖、降血壓等功效；雞內(nèi)金性平，藥理研究表明雞內(nèi)金具有降血糖、降血脂、提高免疫等作用；山藥性平，藥理研究表明，山藥具有改善急性肝損傷、抗氧化、降血糖、保護(hù)胃黏膜等作用。除上述性涼、性平等中藥外，菊苣與其他藥食兩用物質(zhì)的組方配伍有待進(jìn)一步研究拓展。

4.2 菊苣保健食品劑型

菊苣食品主要有顆粒劑、粉劑、膠囊、片劑、丸劑、液體制劑等，見圖3。其中最多的是液體制劑如茶、飲料等，此類液體制劑攜帶與食用都較為方便，其次是顆粒劑、片劑，粉劑和膠囊專利數(shù)量也較多。菊苣保健品劑型種類較多，但液體制劑仍是最受歡迎的劑型。

圖3 菊苣保健食品劑型

5 展望

菊苣作為藥食兩用植物，含多糖類、萜類、黃酮類、酚酸類、香豆素素類等多種化學(xué)成分，具有增強(qiáng)免疫力，促進(jìn)腸道菌群調(diào)節(jié)、維持血糖健康水平和排鉛等多種保健功效。截至目前，菊苣有助于調(diào)節(jié)腸道菌群的保健品數(shù)目最多，其次是有助于維持血糖健康水平和有助于維持血脂（膽固醇/甘油三酯）健康水平保健食品。菊苣作為食藥兩用植物，雖有較多保健食品和新型食品開發(fā)案例，但《保健食品功能檢驗(yàn)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2022年版）發(fā)布后，其保健功能開發(fā)的方向和重點(diǎn)可能會(huì)有一些變化。隨著亞健康癥狀人群不斷增多，對(duì)于保健品的需求也越來越大，因此調(diào)節(jié)胃腸功能的保健作用仍有很大前景。此外，新冠疫情的持續(xù)存在也將菊苣增強(qiáng)免疫力的保健功能再次納入研發(fā)者的視線。

盡管對(duì)菊苣的生物活性研究較多，但數(shù)據(jù)基于不同的動(dòng)物種屬、體外試驗(yàn)和模型，也由于各實(shí)驗(yàn)室間所采用菊苣的基源、提取方法、部位、濃度不同，大部分生物活性的作用機(jī)制還有待形成共識(shí)。此外，對(duì)于菊苣不同有機(jī)溶劑提取物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也應(yīng)作為后期功能食品開發(fā)需要考慮的方面。因此，菊苣的開發(fā)仍需更多前瞻性的研究，應(yīng)結(jié)合新資源食品開發(fā)的思路和模式，加速多元化產(chǎn)品上市。