合成生物學(xué)裝備：顛覆生命科技的利器

司同，邢新會(huì)

（1 中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院，深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院，中國(guó)科學(xué)院定量工程生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 深圳 518055； 2 清華大學(xué)化學(xué)工程系，北京 100084； 3 清華大學(xué)合成與系統(tǒng)生物學(xué)中心，北京 100084； 4 清華大學(xué)深圳國(guó)際研究生院生物醫(yī)藥與健康工程研究院，深圳 518055）

工欲善其事，必先利其器。人類(lèi)探索生命奧秘和應(yīng)用生物技術(shù)的實(shí)踐表明，生物學(xué)發(fā)展史上的顛覆性技術(shù)往往是由新的科研裝備創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)的，同時(shí)前沿儀器裝備引領(lǐng)生物產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展。例如，顯微鏡的發(fā)明為細(xì)胞學(xué)說(shuō)奠定基礎(chǔ)，X射線衍射儀的應(yīng)用對(duì)于DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)解析至關(guān)重要。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，74.6%的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)和90%的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)成果，是借助各種先進(jìn)的科學(xué)裝備完成，或直接與新裝備方法或功能的發(fā)展相關(guān)。與此同時(shí)，新科研裝備的研發(fā)可以大幅提升生命科學(xué)領(lǐng)域的科研效率，為重復(fù)獲得高質(zhì)量數(shù)據(jù)提供標(biāo)準(zhǔn)化操作。例如，毛細(xì)管電泳測(cè)序儀的發(fā)展使得人類(lèi)基因組計(jì)劃提前2～3年完成［1］，聚合酶鏈反應(yīng)核酸擴(kuò)增儀的出現(xiàn)推動(dòng)了PCR這一革命性技術(shù)在基因克隆、分子診斷等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用［2］。

合成生物學(xué)裝備是指合成生物領(lǐng)域基礎(chǔ)研究和應(yīng)用開(kāi)發(fā)過(guò)程中需要使用的儀器和設(shè)備的總稱(chēng)。合成生物學(xué)以工程化設(shè)計(jì)理念，對(duì)生物體進(jìn)行有目標(biāo)的設(shè)計(jì)、改造乃至重新合成。根據(jù)生物分子、細(xì)胞、組織到個(gè)體的生物學(xué)研究需求，合成生物學(xué)與生物技術(shù)在科研裝備的范圍上有較高重疊度。依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《實(shí)驗(yàn)室儀器及設(shè)備分類(lèi)方法》，生物技術(shù)儀器與設(shè)備是預(yù)期應(yīng)用為分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、微生物、植物生理和生態(tài)、動(dòng)物學(xué)、醫(yī)學(xué)等生物技術(shù)領(lǐng)域的一類(lèi)實(shí)驗(yàn)儀器及設(shè)備，如基因合成儀、基因測(cè)序儀、蛋白合成儀，蛋白降解儀、核酸提取和純化系統(tǒng)、免疫印跡系統(tǒng)、分子定量檢測(cè)系統(tǒng)、分子相互作用與分析設(shè)備、細(xì)胞工程設(shè)備、微生物鑒定系統(tǒng)、微生物培養(yǎng)設(shè)備、植物生理儀器、植物生態(tài)儀、動(dòng)物生理學(xué)儀器、動(dòng)物行為檢測(cè)儀器、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)裝置、診斷分析儀器及其專(zhuān)屬零部件等。

然而，長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)在生物儀器創(chuàng)新方面存在眾多短板，導(dǎo)致目前大部分生命科學(xué)儀器市場(chǎng)份額由進(jìn)口產(chǎn)品占據(jù)，迫切需要推動(dòng)儀器裝備的國(guó)產(chǎn)替代和原始創(chuàng)新。因此，近年來(lái)，我國(guó)對(duì)生命科學(xué)和生物技術(shù)領(lǐng)域科研裝備創(chuàng)新和研發(fā)高度重視。國(guó)家規(guī)劃層面，“十三五”生物技術(shù)創(chuàng)新對(duì)生命科學(xué)儀器、生物化工核心技術(shù)裝備的創(chuàng)新研究和制造進(jìn)行了頂層設(shè)計(jì)；“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃指出，在高端科研儀器等前沿領(lǐng)域，支持有影響力的用戶(hù)單位牽頭建立產(chǎn)用聯(lián)合體，與生產(chǎn)企業(yè)合作開(kāi)展生產(chǎn)產(chǎn)品技術(shù)創(chuàng)新和示范驗(yàn)證，構(gòu)建“應(yīng)用示范-反饋改進(jìn)-水平提升-輻射推廣”的良性循環(huán)發(fā)展機(jī)制。科研計(jì)劃方面，國(guó)家自然科學(xué)基金委設(shè)立了“科學(xué)儀器基礎(chǔ)研究專(zhuān)項(xiàng)”和“國(guó)家重大科研儀器設(shè)備研制專(zhuān)項(xiàng)”，科技部管理實(shí)施“國(guó)家重大科學(xué)儀器設(shè)備開(kāi)發(fā)專(zhuān)項(xiàng)”，都資助了多項(xiàng)生命科學(xué)儀器研制項(xiàng)目，提升了相關(guān)自主創(chuàng)新能力和裝備研發(fā)水平。

如上所述，作為生命科學(xué)研究和生物技術(shù)發(fā)展不可或缺的工具和手段，科研裝備一定程度上代表著科學(xué)前沿的方向，也是推動(dòng)科技創(chuàng)新和生物經(jīng)濟(jì)高質(zhì)量發(fā)展的重要支撐。為了集中介紹我國(guó)在合成生物領(lǐng)域科研裝備和應(yīng)用的最新進(jìn)展，特組織出版本期專(zhuān)輯，主要包括以下內(nèi)容：

（1）微量移液是合成生物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)操作，相應(yīng)裝備的性能指標(biāo)、可靠度和穩(wěn)定度決定了科研發(fā)現(xiàn)和數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院鄭海榮團(tuán)隊(duì)［3］系統(tǒng)地總結(jié)了微量移液技術(shù)的發(fā)展及代表性應(yīng)用，重點(diǎn)介紹了非接觸式超聲移液技術(shù)的發(fā)展及現(xiàn)狀，對(duì)微量移液技術(shù)未來(lái)發(fā)展及趨勢(shì)進(jìn)行了展望。上海交通大學(xué)的楊廣宇團(tuán)隊(duì)［4］對(duì)微液滴體系在合成生物的最新應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行了全面綜述，重點(diǎn)關(guān)注了基于質(zhì)譜、拉曼光譜、核磁共振等各種檢測(cè)方法的液滴分選技術(shù)，并總結(jié)了這些技術(shù)在酶定向進(jìn)化、微生物育種中的應(yīng)用。

（2）合成生物研究“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)”閉環(huán)的高效運(yùn)行需要開(kāi)發(fā)高通量、標(biāo)準(zhǔn)化、可靠穩(wěn)定的實(shí)驗(yàn)裝備。針對(duì)“構(gòu)建”過(guò)程，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院司同團(tuán)隊(duì)［5］系統(tǒng)總結(jié)和評(píng)述了DNA組裝和底盤(pán)細(xì)胞操作的高通量實(shí)驗(yàn)工藝和自動(dòng)化設(shè)施平臺(tái)，介紹了相應(yīng)裝備在生物合成基因簇挖掘、代謝通路優(yōu)化和底盤(pán)細(xì)胞優(yōu)化的最新應(yīng)用進(jìn)展。針對(duì)“測(cè)試”過(guò)程，中國(guó)科學(xué)院青島生物能源與過(guò)程研究所的馬波團(tuán)隊(duì)［6］圍繞單細(xì)胞拉曼光譜（SCRS）方法，概述其技術(shù)原理、裝備迭代及應(yīng)用案例，實(shí)現(xiàn)了在活體單細(xì)胞水平、非標(biāo)記狀態(tài)下實(shí)現(xiàn)復(fù)雜細(xì)胞表型的測(cè)試和分選。中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所張玉奎團(tuán)隊(duì)［7］回顧了近年來(lái)高通量液相色譜質(zhì)譜技術(shù)在微生物菌株篩選及關(guān)鍵分子定量分析方面的研究進(jìn)展，從樣品制備、色譜分離、質(zhì)譜分析及數(shù)據(jù)處理等層面展開(kāi)闡述，展望了與自動(dòng)化平臺(tái)結(jié)合的前景和挑戰(zhàn)。中國(guó)科學(xué)院青島生物能源與過(guò)程研究所崔球團(tuán)隊(duì)［8］重點(diǎn)介紹了原位電離質(zhì)譜技術(shù)的工作機(jī)制，綜述了這些質(zhì)譜技術(shù)可以在無(wú)需樣品預(yù)處理的情況下直接檢測(cè)完整的微生物細(xì)胞，以及在微生物突變文庫(kù)的高通量篩選和活微生物菌落的質(zhì)譜成像方面的研究進(jìn)展。北京化工大學(xué)袁其朋團(tuán)隊(duì)［9］重點(diǎn)介紹了近幾年熒光激活細(xì)胞分選技術(shù)（FACS）和FADS在微生物細(xì)胞工廠和酶定向進(jìn)化方面的應(yīng)用實(shí)例，綜述了目前國(guó)內(nèi)外基于液滴微流控技術(shù)高通量篩選裝備的研發(fā)情況。在規(guī)?；l(fā)酵方面，江南大學(xué)白仲虎團(tuán)隊(duì)［10］針對(duì)微生物和哺乳動(dòng)物細(xì)胞的生物過(guò)程工程實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE），評(píng)述了高通量平行發(fā)酵與細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展近況及應(yīng)用場(chǎng)景，同時(shí)討論了平行發(fā)酵如何支持菌種篩選工作相似性原則的實(shí)施、結(jié)合DoE實(shí)驗(yàn)策略進(jìn)行生物過(guò)程開(kāi)發(fā)、模型建立及過(guò)程縮小等。

（3）由于缺乏理性設(shè)計(jì)能力，合成生物研究者在設(shè)計(jì)構(gòu)建具有特定功能生命系統(tǒng)的過(guò)程中，往往需要開(kāi)展海量工程試錯(cuò)。通過(guò)引入自動(dòng)化、信息化、智能化技術(shù)，合成生物自動(dòng)化研究設(shè)施平臺(tái)可以大幅提升研究的通量和效率，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)和智能模型的高效迭代，快速實(shí)現(xiàn)特定功能，揭示理性設(shè)計(jì)原理。浙江大學(xué)黃磊團(tuán)隊(duì)［11］介紹了基于合成生物學(xué)自動(dòng)化裝置iBioFoundry的建設(shè)背景和設(shè)計(jì)理念，討論了大腸桿菌工程菌批量構(gòu)建和酶的定向進(jìn)化及篩選的應(yīng)用案例，分享了耗材存儲(chǔ)空間分配、多實(shí)驗(yàn)任務(wù)并行和實(shí)驗(yàn)流程標(biāo)準(zhǔn)化方面的經(jīng)驗(yàn)。中糧營(yíng)養(yǎng)健康研究院王小艷團(tuán)隊(duì)［12］從產(chǎn)業(yè)界的視角介紹了自動(dòng)化設(shè)施平臺(tái)在生物燃料菌株開(kāi)發(fā)、傳統(tǒng)釀造菌株篩選、酶的定向進(jìn)化和篩選等領(lǐng)域的應(yīng)用。中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院卞光凱團(tuán)隊(duì)［13］綜述了自動(dòng)化高通量技術(shù)在天然產(chǎn)物生物合成領(lǐng)域的應(yīng)用，闡述了其在天然產(chǎn)物挖掘、高效生物合成和快速檢測(cè)等方面的優(yōu)勢(shì)。

（4）科學(xué)儀器設(shè)備是科學(xué)研究和技術(shù)創(chuàng)新的基石，也是經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展和國(guó)防安全的重要保障。面對(duì)日益復(fù)雜激烈的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境，必須實(shí)現(xiàn)合成生物科研裝備的原始創(chuàng)新和自主可控。習(xí)近平總書(shū)記多次批示：“要打好科技儀器設(shè)備、操作系統(tǒng)和基礎(chǔ)軟件國(guó)產(chǎn)化攻堅(jiān)戰(zhàn)，鼓勵(lì)科研機(jī)構(gòu)、高校同企業(yè)開(kāi)展聯(lián)合攻關(guān)，提升國(guó)產(chǎn)化替代水平和應(yīng)用規(guī)模，爭(zhēng)取早日實(shí)現(xiàn)用我國(guó)自主的研究平臺(tái)、儀器設(shè)備來(lái)解決重大基礎(chǔ)研究問(wèn)題。”特別值得指出的是，本專(zhuān)輯中的多篇文章介紹了合成生物裝備國(guó)產(chǎn)化的優(yōu)秀案例。馬波團(tuán)隊(duì)［6］自主研發(fā)了單細(xì)胞拉曼光鑷分選儀（RACS-Seq）、單細(xì)胞液滴分選系統(tǒng)（EasySort）和高通量流式拉曼分選儀（FlowRACS）用于合成表型分選；鄭海榮團(tuán)隊(duì)［3］自研了中心頻率40 MHz，帶寬70%的單陣元高頻弧面聚焦超聲換能器，集合激勵(lì)電壓幅度和脈沖長(zhǎng)度實(shí)現(xiàn)了精度可控的皮升移液裝置；中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院何凱團(tuán)隊(duì)［14］自主開(kāi)發(fā)了一款結(jié)構(gòu)緊湊、模塊獨(dú)立、波段可擴(kuò)展，且具有吸光度和熒光檢測(cè)功能的微孔板檢測(cè)儀，結(jié)合自主開(kāi)發(fā)的控制系統(tǒng)和數(shù)據(jù)采集分析軟件可實(shí)現(xiàn)與自動(dòng)化平臺(tái)的無(wú)縫對(duì)接；此外，清華大學(xué)邢新會(huì)和張翀團(tuán)隊(duì)與天木生物公司合作開(kāi)發(fā)了微升級(jí)單細(xì)胞液滴高通量篩選系統(tǒng)（DREM Cell，MISS Cell），可實(shí)施自動(dòng)化、高通量的微生物單細(xì)胞培養(yǎng)和分選［15-16］。

合成生物學(xué)被譽(yù)為是繼“分子生物學(xué)”和“基因組學(xué)”之后的第三次生命科學(xué)革命，是實(shí)現(xiàn)生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要技術(shù)。X射線衍射儀、測(cè)序儀等科研裝備創(chuàng)新是前兩次科學(xué)革命的重要推動(dòng)力，合成生物學(xué)潛力的充分釋放也必將啟發(fā)和受益于科研裝備的變革。合成生物學(xué)是交叉和匯聚學(xué)科，其科研裝備的研發(fā)既需要理論上的創(chuàng)新，也有賴(lài)于產(chǎn)學(xué)研的協(xié)同合作，還要有良好的體制和人才保障。從儀器裝備的原理驗(yàn)證、關(guān)鍵部件開(kāi)發(fā)、搭建樣機(jī)到最終批量生產(chǎn)，高端科研裝備研制周期長(zhǎng)、學(xué)科交叉度高、難度大、投入人力物力多、投資風(fēng)險(xiǎn)高，研究者往往更愿意購(gòu)買(mǎi)進(jìn)口成熟儀器，自主研發(fā)積極性差。然而，科技發(fā)展實(shí)踐反復(fù)證明，重大科學(xué)研究的突破，往往是以科學(xué)裝備和技術(shù)手段上的突破為先導(dǎo)；原創(chuàng)性的科學(xué)裝備更有可能開(kāi)辟新的學(xué)科領(lǐng)域，帶來(lái)嶄新的研究成果。期待在新的歷史時(shí)期，我國(guó)有更多的合成生物研究者積極投身于科研裝備的原始創(chuàng)新，全方位推動(dòng)國(guó)產(chǎn)裝備的推廣應(yīng)用和完善提升，引領(lǐng)下一代生命科學(xué)革命。