核苷(酸)類似物對(duì)ALT正常或輕度升高的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的療效分析

曹晶晶 李榮 李晶 潘峰

慢性HBV感染的自然史是可變的,根據(jù)HBeAg狀態(tài)、血清HBV DNA水平、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平和肝病嚴(yán)重程度可分為不同病情階段[1]。HBeAg陰性慢性乙型肝炎(CHB)發(fā)生在HBeAg陽性的慢性HBV感染過程中,或在HBeAg丟失并血清轉(zhuǎn)化為抗-HBe階段后,是CHB的主要存在形式。研究顯示,HBeAg陰性CHB患者的前核心突變?cè)黾恿烁蓴_素治療后的復(fù)發(fā)率。與HBeAg陽性CHB患者相比,具有前核心突變體和/或基本核心啟動(dòng)子突變體的HBeAg陰性CHB患者患有嚴(yán)重肝病甚或是肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)更高[2]。理想情況下,患有慢性HBV感染的患者應(yīng)早期治療,通過防止疾病進(jìn)展來提高生存機(jī)會(huì)。2019年版指南建議ALT低于正常值上限(ULN)的HBeAg陰性且無乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史,以及未經(jīng)證實(shí)存在明顯肝臟炎癥或纖維化的CHB患者進(jìn)行定期隨訪監(jiān)測[3-4]。然而,越來越多的研究表明,無顯著ALT升高的患者經(jīng)常出現(xiàn)肝臟組織學(xué)的異常[5-6]。核苷/核苷酸類似物(NAs)是治療CHB患者的一線治療藥物[7]。有證據(jù)表明,NAs可以通過減少病毒載量和產(chǎn)生非傳染性的HBV病毒體變異來防止HBV傳播以及移植肝臟的感染[8]。本研究分析ALT正?；蜉p度升高的HBeAg陰性CHB患者采用NAs抗病毒治療的療效,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

一、納入對(duì)象

納入2018年6月—2021年7月期間淮安市第四人民醫(yī)院肝病科收治的HBeAg陰性CHB患者102例,其中男性68例,女性34例,年齡(41.7±9.2)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①HBV DNA≥2 000 IU/mL;②血清HBsAg陽性>6個(gè)月,HBeAg陰性;③連續(xù)半年ALT低于2倍ULN(ALT臨界值為40 U/L);④使用NAs進(jìn)行治療并且未中斷。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他嗜肝性病毒或HIV感染;②失代償期肝硬化;③其他慢性肝病或惡性腫瘤;④存在嚴(yán)重器質(zhì)性疾病。根據(jù)血清ALT基線水平將納入病例分為ALT正常組(n=59)和ALT輕度升高組(n=43)。

二、病毒學(xué)和血清學(xué)檢查

使用熒光定量PCR法測定HBV DNA載量,化學(xué)發(fā)光法定量測定血清HBsAg水平,BC-5390CRP型血細(xì)胞分析儀(邁瑞公司,中國)測定血細(xì)胞,AU5800型生化分析儀(Beckman Coulter公司,USA)測定血生化指標(biāo)。

三、肝臟硬度值檢測

通過FibroScan(Echosens,法國)檢測肝臟硬度值(LSM)用于評(píng)估患者肝纖維化狀態(tài),根據(jù)設(shè)備說明書進(jìn)行操作。

四、治療方法

NAs藥物包括恩替卡韋0.5 mg/d口服、拉米夫定 100 mg/d口服、阿德福韋酯10 mg/d口服、富馬酸替諾福韋二吡呋酯 300 mg/d口服及富馬酸丙酚替諾福韋 25 mg/d口服。計(jì)算病毒應(yīng)答(VR)率、HBV DNA、ALT以及LSM值變化。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。將HBV DNA水平轉(zhuǎn)化為log10IU/mL用于分析。根據(jù)資料類型,分別進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)或?qū)?shù)秩檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

結(jié) 果

一、基線資料

ALT正常組男性比例、ALT、AST及HBV DNA分別顯著低于ALT輕度升高組(P<0.05),見表1。

表1 ALT正常、輕度升高HBeAg陰性CHB患者基線資料[%,(±s)]比較

二、病毒學(xué)反應(yīng)

研究接著分析抗病毒治療結(jié)果。正常ALT組VR率在第12、24、36、48、72和96周分別為49.2%(29/59)、66.1%(39/59)、81.4%(48/59)、84.7%(50/59)、93.2%(55/59)及93.2%(55/59),對(duì)應(yīng)的ALT輕度升高組VR率分別為41.9%(18/43)、58.1%(25/43)、69.8%(30/43)、76.7%(33/43)、86.0%(37/43)及95.3%(41/43)。對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)得出兩組VR率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。NAs抗病毒治療期間,HBV DNA載量顯著降低。ALT正常組在治療48周和96周后HBV DNA水平平均下降(2.8±1.2)log10IU/mL、(3.7±1.1)log10IU/mL;對(duì)應(yīng)的ALT輕度升高組HBV DNA水平平均下降(3.6±1.5)log10IU/mL、(4.3±1.5)log10IU/mL。兩組患者HBV DNA平均下降程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

三、生化學(xué)應(yīng)答

正常ALT組在第12、24、36、48、72和96周時(shí)ALT復(fù)常率分別為71.2%(42/59)、86.4%(51/59)、91.5%(54/59)、94.9%(56/59)、96.6%(57/59)及96.6%(57/59),對(duì)應(yīng)的ALT輕度升高組ALT復(fù)常率分別為53.5%(23/43)、76.7%(33/43)、83.7%(36/43)、88.4%(38/43)、95.3%(41/43)及100%(43/43)。兩組ALT復(fù)常率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

四、肝臟硬度值變化

有37例ALT正常、輕度升高HBeAg陰性CHB患者在NAs治療48周時(shí)接受FibroScan檢查,發(fā)現(xiàn)LSM值顯著改善[(7.9±3.2)kPa比(6.6±2.9)kPa,P<0.05];NAs治療96周后對(duì)25例患者進(jìn)行FibroScan檢查,結(jié)果顯示治療后LSM值顯著改善[(8.1±3.3)kPa比(6.2±2.7)kPa,P<0.05]。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn),ALT輕度升高組HBV DNA高于ALT正常組,與HBeAg陰性慢性HBV感染患者的自然史相一致。當(dāng)評(píng)估NAs對(duì)患者的抗病毒療效時(shí),VR率變化值得重視。持續(xù)抑制HBV復(fù)制已被證實(shí)具有抗肝纖維化進(jìn)展和相關(guān)臨床結(jié)果的保護(hù)作用[9]。低VR率是導(dǎo)致ALT輕度升高HBeAg陰性CHB患者延遲接受抗病毒治療的原因之一。我們發(fā)現(xiàn)ALT正常組第96周的VR率與ALT輕度升高組相似,這與先前的研究結(jié)果一致[6]。既往研究發(fā)現(xiàn),基線血清HBV DNA水平與HBeAg陰性CHB患者肝臟壞死性炎癥和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[10]。本次研究中的患者經(jīng)過NAs治療后HBV病毒載量顯著降低,表明HBeAg陰性且ALT無明顯升高的CHB患者可以從NAs抗病毒治療中獲益。

FibroScan可用于評(píng)估抗病毒治療的有效性以及預(yù)測肝硬化或肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。有研究表明,慢性肝病患者的LSM值易受到多種因素的影響,如壞死性炎癥活動(dòng)、ALT升高和脂肪變性[13]。這些因素可能通過與肝細(xì)胞壞死和門靜脈壓力增加和/或肝組織水腫來影響檢測結(jié)果。因此,FibroScan是評(píng)估CHB等慢性肝病患者肝纖維化的重要方法,但它并不能替代肝活檢。我們應(yīng)用FibroScan評(píng)估HBeAg陰性CHB患者肝纖維化程度,發(fā)現(xiàn)ALT正常組與ALT輕度升高組顯著肝纖維化是相當(dāng)?shù)?數(shù)據(jù)未列出)。與抗病毒治療前的基線LSM值相比,HBeAg陰性CHB患者NAs治療后48周、96周時(shí)的LSM值明顯降低,表明肝臟組織學(xué)得到改善。Du等[14]和Yan 等[15]研究表明,對(duì)ALT正?；蛏叩腍BeAg陰性CHB患者進(jìn)行長期NAs抗病毒治療后,其肝纖維化評(píng)分顯著下降。

總之,NAs有效抑制了ALT正常或輕度升高的HBeAg陰性CHB患者HBV DNA水平,并改善其肝臟組織學(xué)表現(xiàn)。因此,即便是ALT正常的HBeAg陰性CHB病例也建議進(jìn)行抗病毒治療。此外,ALT正?；蜉p度升高的HBeAg陰性CHB患者中顯著肝纖維化病例并不少見,應(yīng)該對(duì)他們常規(guī)進(jìn)行肝纖維化評(píng)估。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。