周喆聿 王凱 劉勁松 尹胤

患者,男性,67歲,主因“體檢發(fā)現(xiàn)肝占位4d”于2021年10月19入本院。既往有高血壓病史20年,體格檢查未及明顯陽性體征。實驗室檢查:糞便隱血試驗陽性,紅細胞3.88×1012/L↓,血紅蛋白111 g/L↓。其余包括甲胎蛋白和肝癌異常凝血酶原在內(nèi)的各項指標(biāo)均在參考范圍之內(nèi)。上腹部平掃+增強CT示(圖1):肝右葉占位(大小約為15.6 cm×8.8 cm,增強掃描輕度強化),肝癌可能,伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移性病灶(增強后動脈期邊緣環(huán)形強化)。于10月22日行彩超引導(dǎo)肝臟穿刺?？紤]到患者CT所見、年齡及糞便隱血試驗陽性結(jié)果,完善無痛電子胃腸鏡檢查(圖2):直腸距肛門8 cm見不規(guī)則隆起樣病灶,約占管腔1/2,組織活檢質(zhì)硬易出血。肝臟穿刺病理:免疫組化:Ki-67(約10%+)、CD56(+++)、突觸素(synaptophysin, Syn)(+++)、嗜鉻粒蛋白(chromogranin A, CgA)(個別+)、CK19(+++);符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,G2,請結(jié)合臨床排除腫瘤起源部位。直腸活檢病理:免疫組化:Ki-67(約15%+)、CD56(+++)、Syn(+++)、CgA(-)、CK(+++)、p53(部分++)、SSTR2a(+++);符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,G2。分子診斷病理:未檢測到基因KRAS、NRAS、BRAF V600E位點突變;微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)。最終診斷:直腸NEN伴肝轉(zhuǎn)移。患者于10月30日就診于腫瘤內(nèi)科,于11月2日行第一次FOIFIRI(伊利替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)化療。后于11月15日行第二次化療,于12月1日、12月13日和2022年1月5日行FOLFIRI化療聯(lián)合西妥昔單抗的方案。2021年12月28日復(fù)查全腹部平掃+增強CT示(圖3):肝右葉占位(大小約16.5 cm×11.3 cm)伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移,較前部分稍增大;直腸中段管壁占位較前大致相仿。后患者因個人原因未在本院進一步治療。

圖1 腹部增強CT表現(xiàn)

圖2 腸鏡下表現(xiàn)

圖3 第一次化療8周后復(fù)查腹部增強CT表現(xiàn)

討論起源于全身神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)為少見腫瘤,胃腸胰NEN約占所有NEN的2/3。結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官是肝臟,肝轉(zhuǎn)移是NEN患者生存的一個負面預(yù)測因素[2]。

根據(jù)美國監(jiān)測、流行病學(xué)與最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù),直腸NEN發(fā)病率為1.04/10萬[1]。NEN分為有功能性和無功能性腫瘤,大多數(shù)為無功能性的[3],本例患者也是在健康體檢時被偶然發(fā)現(xiàn)。有功能性NEN可分泌不同的激素,出現(xiàn)心悸、出汗、皮膚潮紅、腹痛、腹瀉等臨床癥狀。分化良好的NEN根據(jù)Ki-67指數(shù)和核分裂象計數(shù)分為G1、G2(Ki-67:3%～20%;核分裂象2～20個/mm2)和G3級[3]。病理診斷NEN必做的免疫組化項目包括Syn、CgA以及上皮標(biāo)記;選做的項目包括SSTR2、CD56以及p53等[3]。

Mayo等[4]報道無功能激素狀態(tài)是導(dǎo)致較差生存率的獨立危險因素之一。Morgan等[5]通過多因素回歸分析評估NEN進展的預(yù)測因素,僅發(fā)現(xiàn)≥5 cm的肝轉(zhuǎn)移腫瘤具有顯著性差異(P=0.003)。NEN的臨床表現(xiàn)多樣,取決于原發(fā)腫瘤的分泌活性和肝轉(zhuǎn)移腫瘤的負荷程度[2]。肝轉(zhuǎn)移是僅次于NEN分級的預(yù)后不良因素[6],因此,NEN肝轉(zhuǎn)移的管理是NEN患者治療的關(guān)鍵組成部分。

結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因是肝轉(zhuǎn)移,肝轉(zhuǎn)移腫瘤可以達到無疾病證據(jù)(no evidence of disease, NED)狀態(tài)或完全切除可以提高患者的中位生存期和5年生存率[7]。根據(jù)我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南,積極的綜合治療意義重大,具有較高轉(zhuǎn)化切除率的FOLFIRI化療方案應(yīng)作為首選的化療方案,同時聯(lián)合分子靶向治療可以進一步提高轉(zhuǎn)化率[8]。檢測KRAS、NRAS、BRAF V600E突變具有評估預(yù)后以及預(yù)測分子靶向藥物有效性的意義[7]。對于RAS野生型患者可以采用西妥昔單抗聯(lián)合化療治療[9-10],早期肝轉(zhuǎn)移腫瘤縮小(第8周影像學(xué)上腫瘤大小縮小)與患者的生存和無進展生存期相關(guān)[10]。對于BRAF V600E突變的患者,預(yù)后大多較差[8]。本例患者行第一次化療8周后肝轉(zhuǎn)移腫瘤快速進展,表明患者對此治療方案敏感性低以及NEN的高度異質(zhì)性。

根據(jù)我國胃腸胰NEN診治專家共識[3],依維莫司被推薦用于明確進展的無功能性直腸NEN;抗血管生成的索凡替尼也可用于進展期G2級(Ki-67≥10%)直腸NEN;對于G2或G3級直腸NEN,CAPTEM(替莫唑胺+卡培他濱)和FOLFOX(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)是可采用的化療方案。專家共識并無明確推薦NEN肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療方案,主要原因在于目前無論化療、靶向治療或生長抑素類似物的總體客觀緩解率均不高[11]。此外,減瘤術(shù)、經(jīng)肝動脈介入治療和射頻消融等是對于肝轉(zhuǎn)移腫瘤可選的治療手段。研究顯示,對于功能性NEN,減瘤比例>70%與R0切除術(shù)有相當(dāng)?shù)纳娼Y(jié)局[2]。介入治療的客觀反應(yīng)率為80%以上[8],以小粒徑固體栓塞劑為佳[12]。本例患者肝轉(zhuǎn)移腫瘤為III型(轉(zhuǎn)移瘤雙葉分布,彌散),功能性殘肝體積<30%,不推薦外科手術(shù)[11]。Ⅱ型(通常累及雙葉,孤立轉(zhuǎn)移灶伴較小轉(zhuǎn)移灶)和I型(單發(fā)病灶,任何大小)肝轉(zhuǎn)移腫瘤通過手術(shù)或聯(lián)合消融治療(最大徑≤5 cm,5個病灶以內(nèi)是消融指征)可切除[3, 11]。患者最終選擇FOLFIRI化療聯(lián)合西妥昔單抗的方案,短期內(nèi)進展。

通過本例以及文獻復(fù)習(xí),筆者認為,增強CT呈“牛眼征”表現(xiàn)(腫瘤邊緣環(huán)狀強化,而中央壞死區(qū)無強化)需警惕肝轉(zhuǎn)移腫瘤,病理診斷是金標(biāo)準(zhǔn)。NEN肝轉(zhuǎn)移的治療仍然存在爭議,尚未達成共識。目前尚無大型隨機對照研究比較內(nèi)科和外科治療的生存獲益。多學(xué)科團隊治療模式對NEN肝轉(zhuǎn)移患者進行全面病情評估,制定個性化治療方案有重大意義。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。