老年髖部骨折患者術(shù)后譫妄風險預測模型的系統(tǒng)評價

葉磊，張愛琴，榮蕓，夏廣惠

（1.南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院a.重癥醫(yī)學科；b.護理部，江蘇 南京 210029；2.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 燒傷整形科，江蘇 南京 210002）

髖部骨折已成為老年人日益嚴峻的健康問題，其主要通過全髖關(guān)節(jié)置換、 內(nèi)固定等髖關(guān)節(jié)手術(shù)治療[1]。 老年患者因機體功能下降及代償能力減弱，應對骨折、手術(shù)所產(chǎn)生的強烈應激反應能力下降，易引起嚴重的術(shù)后并發(fā)癥[2]，術(shù)后譫妄（postoperative delirium,POD）就是其中之一[2-3]，其不僅會引起創(chuàng)傷后應激障礙、延長住院時間和延遲康復，還與術(shù)后死亡率呈正相關(guān)[4-5]。對于譫妄的管理重在預防，30%～40%的譫妄是可預防的[3-4]，因此，早期識別譫妄發(fā)生的高危人群，積極糾正可逆因素尤為重要。 目前，已有研究者開展了與老年髖部骨折術(shù)后譫妄危險因素相關(guān)研究，且基于危險因素開發(fā)了風險預測模型[2，6]，但尚未發(fā)現(xiàn)有研究對其進行系統(tǒng)評價， 各模型的質(zhì)量仍不清楚。 因此，本研究系統(tǒng)性地分析、評價老年髖部骨折術(shù)后譫妄風險預測模型的研究， 為臨床醫(yī)護人員選擇合適的風險預測模型預防提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、 維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）， 時限為建庫2022 年5 月。 英文檢索詞為：hip fracture、Trochanteric Fractures、Intertrochanteric Fractures、Subtrochanteric Fractures、Fractures, Sub trochanteric、Postoperative delirium、prediction model、prognostic model、risk score、risk assessment、risk factor；中文檢索詞以：髖骨骨折、髖部骨折、術(shù)后譫妄、預測模型、風險評分、危險因素、影響因素、預測因子。 用主題詞+自由詞檢索，檢索時間限定為建庫至2022 年5 月，語言限制為中文或英文。PubMed 數(shù)據(jù)庫檢索策略見圖1。

圖1 PubMed 數(shù)據(jù)庫檢索策略

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 文獻納入標準 （1）研究對象:年齡≥60 歲的髖部骨折患者，包括股骨頸、股骨頭、股骨轉(zhuǎn)子間/下、股骨粗隆等骨折，需行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、內(nèi)固定術(shù)等術(shù)式在內(nèi)的髖關(guān)節(jié)手術(shù)；（2）研究內(nèi)容：老年髖部骨折患者術(shù)后譫妄風險預測模型的開發(fā)和 （或）驗證；（3）研究設(shè)計類型：病例對照研究、隊列研究；（4）模型預測變量≥2 個。

1.2.2 文獻排除標準 （1）只分析了危險因素，但未建立預測模型的研究；（2） 研究對象除髖部骨折外，還包括其他骨折的研究；（3）重復發(fā)表文獻（主要與碩、博士畢業(yè)論文重復）；（4）關(guān)于預后模型的研究。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 由2 名研究人員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，若有分歧，則由第三方進行判斷。首先閱讀文題和摘要進行文獻篩選，排除明顯不相關(guān)的文獻后，進一步全文閱讀，確定最終納入文獻。提取資料主要包括：作者、發(fā)表年份、國家、研究設(shè)計類型、研究對象、建模方法及樣本量、術(shù)后譫妄發(fā)生率、ROC 值、驗模方法及樣本量、預測因子名稱。

1.4 納入文獻的偏倚風險評估 由2 名研究員按預測模型風險評估工具 （Prediction Model Risk of Bias Assessment Tool，PROBAST）對納入文獻的偏倚風險和適用性進行評價。 從研究對象、 預測因子、結(jié)果、統(tǒng)計分析4 個方面進行評價文章偏倚風險，適用性從研究對象、預測因子、結(jié)果3 個方面進行評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程和結(jié)果 通過檢索得到相關(guān)文獻667 篇，經(jīng)過查重、多次復篩后，最終納入文獻11[4，8-17]篇。 文獻篩選流程見圖2。

圖2 文獻篩選的流程圖

2.2 納入文獻的基本特征和偏倚風險評估 納入研究的基本特征、偏倚風險與適用性評價結(jié)果見表1。

表1 納入研究的基本特征、偏倚風險與適用性評價

續(xù)表1

2.3 納入模型的一般情況 納入的11 個模型[4,8-17]均為近3 年開發(fā)，其中3 個[8-10]為國外開展，8 個[4,11-17]為國內(nèi)開展。 研究設(shè)計類型方面，1 個研究為隊列研究[9]，10 個研究為病例對照研究[4，8，10-17]，其中回顧性研究9 個[4,8-12，15-17]，前瞻性研究2 個[13-15]。 在譫妄評估（診斷）方面，6 個模型[4,8-10，12-13，15-17]采用ICU 意識模糊評估量表 （confusion assessment method for the ICU，CAM-ICU），3 個模型[11，14，17]采用《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊 （第5 版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fifth edition，DSM-5），1個模型[10]采用4 項譫妄快速診斷方案（the 4 “A”Test，4AT）評估。 各模型建模樣本總量為186～8 871例，術(shù)后譫妄的總發(fā)生率范圍為12.2%～39%，均采用了Logistic 回歸法建立模型。

2.4 納入模型的預測效能 11 個模型均報告ROC值，范圍為0.67～0.94。 在模型驗證方面，3 個模型[4,9，14]進行了外部驗證，3 個模型[13,14，17]未進行模型驗證，其余為內(nèi)部驗證[8，10,11-12,15-16]，內(nèi)部驗證的方法主要為隨機分配法[8-9]，bootstrap 抽樣法[11,14,16]和K 折檢驗法[16]。 7 個經(jīng)過內(nèi)部驗證的模型ROC 范圍為0.67-0.78[9-10,11-12,15-17]，3 個 經(jīng) 過 外 部 驗 證[4,9，14]的 模 型ROC值分別為0.836、0.77、0.915。 6 個模型[4,8,11,12-13,17]報告了Hosmer- Leme show 擬合優(yōu)度檢驗的P 值。

2.5 納入模型中的預測因子 11 個模型中包含了2～9 個預測因子， 進一步將其分為易感因素和促發(fā)因素兩類。 最常見的易感因素為年齡，其次為ASA分級和認知功能儲備減少（包括癡呆史、 認知障礙史）。 最常見的促發(fā)因素是術(shù)前等待（準備）時間、低蛋白血癥（營養(yǎng)不良），其次為輸血。

3 討論

3.1 年齡、ASA 分級、認知功能儲備減少是老年髖部骨折術(shù)后譫妄常見的易感因素 年齡是老年髖部骨折術(shù)后譫妄最常見的易感因素[8-9,12-17]，危險分界點為＞80 歲[8,10,12]，這可能和隨著年齡的增長，神經(jīng)功能退行性改變而引起的神經(jīng)遞質(zhì)， 如乙酰膽堿合成功能障礙有關(guān)。研究表明，術(shù)后譫妄患者血漿和腦脊液中乙酰膽堿的濃度降低， 且老年患者膽堿遞質(zhì)的傳遞功能也相對較弱[18]。 ASA 分級III-V 級是老年髖部骨折術(shù)后譫妄發(fā)生的預測因子，ASA 分級是根據(jù)患者體質(zhì)狀況和對手術(shù)危險性進行分類的，ASA 分級越高，共存疾病越多，如腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、睡眠障礙等，而這些因素均為術(shù)后譫妄發(fā)生的高危因素[3]。 認知功能儲備減少在6 個模型中[4,8-9,11-12]為預測因子，當認知功能儲備下降時，機體代償應激的能力下降，應對強烈而持續(xù)的應激源時，更容易發(fā)生神經(jīng)遞質(zhì)、腦細胞能量代謝障礙、炎性細胞因子釋放增加的現(xiàn)象，從而引起大腦功能紊亂[19]。 因此，在臨床工作中，應加強患者術(shù)前認知功能評估，成立包括老年科、精神科、康復科等在內(nèi)的多學科團隊，針對患者存在的具體危險因素， 提供個性化的多學科團隊干預方案。

3.2 術(shù)前等待時間、輸血、營養(yǎng)不良是老年髖部骨折術(shù)后譫妄常見的促發(fā)因素 術(shù)前等待時間是老年髖部骨折術(shù)后譫妄常見的促發(fā)因素[8,12,16]，這可能與髖部骨折患者術(shù)前等待時間越長， 患者發(fā)生與等待手術(shù)相關(guān)的急性并發(fā)癥如血栓塞、壓瘡、肺炎、心肌梗死等風險較高有關(guān)。 Hongisto 等[20]研究表明，將中高危髖部骨折患者手術(shù)等待時間縮短至12 h 內(nèi)，可降低急性并發(fā)癥發(fā)生風險并改善患者短期和長期生存質(zhì)量。 輸血在2 個模型[11-12]作為預測因子，其作為炎癥反應的觸發(fā)器和放大器， 也是氧化損傷加重的原因，而炎癥反應在譫妄發(fā)生中起到重要作用，可能與全身炎癥反應有關(guān)的彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。 術(shù)前低蛋白血癥（營養(yǎng)不良）在3 個模型[4,15-16]中為預測因子， 這可能是腦組織氧供給減少的結(jié)果，譫妄也正是因腦組織氧需求量增加或供給受損所引起的急性腦損傷的一種，而對于老年患者術(shù)前低蛋白血癥更容易導致腦組織缺氧[22-23]。 針對于以上促發(fā)因素，醫(yī)護人員在患者入院后，應積極做好各項術(shù)前準備工作，縮短術(shù)前等待時間，同時加強患者術(shù)前營養(yǎng)風險評估，早期進行營養(yǎng)干預，積極尋找術(shù)前低蛋白血癥的原因并糾正其低水平狀態(tài)。

3.3 術(shù)后譫妄評估工具、時間的差異性，降低了模型的穩(wěn)定性和可靠性 術(shù)后譫妄評估工具存在差異，3 項[8-10]數(shù)據(jù)來自多中心的國家髖部骨折登記中心的大樣本研究，除使用CAM-ICU 評估工具外，還包括3 分鐘譫妄診斷量表[9]（3-minute Diagnostic Interview for CAM，3D-CAM）和4AT 評估工具[8]。 然而，不同評估工具的敏感性和特異性不同，這會使模型的敏感性和特異性降低。 譫妄是一種以注意力和認知狀態(tài)波動為特征的急性精神紊亂，CAM-ICU 評估手冊建議對患者進行動態(tài)評估，至少每8-12 h 進行一次[24]。本系統(tǒng)評價納入使用CAM-ICU 評估工具的研究中，每日常規(guī)評估≥2 次，但部分研究并沒有嚴格、規(guī)律地限定評估的時間間隔，如胡玲等[13]將評估時間設(shè)定為每日18:00-20:00，這在一定程度上降低了CAM-ICU 量表的敏感性和特異性， 也影響了研究結(jié)果的真實性和可靠性。

3.4 現(xiàn)有的老年髖部骨折術(shù)后譫妄預測模型存在偏倚風險，模型驗證有待探討 11 個模型在建模人群中ROC 值，除Zhang 等[11]的模型外，其余模型AUC>0.7， 表明均能有效地預測老年髖部骨折術(shù)后譫妄。但納入的模型亦存在不足之處，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：在納入人群方面，大部分模型都是基于研究中心、 醫(yī)學院附屬醫(yī)院的老年髖部骨折人群建立，缺少基層醫(yī)療中心的患者，限制了模型的外推。在數(shù)據(jù)缺失方面，9 個研究[4,8-12,15-17]為回顧性研究研究，存在數(shù)據(jù)缺失的風險，僅有3 個[8-11]研究報告了數(shù)據(jù)缺失（主要為BMI、麻醉方式、ASA 分級、認知功能），其中2 個[8-9]來自多中心的國家髖部骨折數(shù)據(jù)中心的研究， 對缺失數(shù)據(jù)采取直接排除在外或完全案例分析法處理，增加了研究間異質(zhì)性的來源。在預測因子選擇方面，除了蘇保童等[16]研究外，其余研究均簡單根據(jù)單因素分析結(jié)果P 值為選擇依據(jù)， 并未結(jié)合臨床專業(yè)知識、與其他自變量結(jié)合進行分析，造成偏倚風險。在模型驗證方面，完整的模型構(gòu)建應包括模型的內(nèi)部驗證和外部驗證， 來檢驗模型的內(nèi)外部有效性，且兩者驗證的數(shù)據(jù)集應該是完全異質(zhì)的[25]。本研究11 個模型，3 個模型未進行內(nèi)部驗證，8 個模型未進行外部驗證，模型效果評價不完整，影響模型進一步臨床轉(zhuǎn)化，其外部效能還有待探討。

4 結(jié)論

本研究共納入11 個老年髖部骨折術(shù)后譫妄風險預測模型，其中年齡、ASA 分級、術(shù)前認知障礙是最常用的預測因子。模型整體預測性能較好，適用性風險較低，但偏倚風險較高，主要為變量篩選、缺失數(shù)據(jù)處理、 模型效能評價存在不足以及缺乏外部驗證。本研究不足之處，首先，納入研究在手術(shù)方式、骨折部位、結(jié)局評價指標等存在差異，因此未進行量性整合；其次，大多模型缺乏外部驗證，需進一步探討模型的穩(wěn)定性和適用性。 研究啟示：首先，開展多中心、大樣本前瞻性研究，充分考慮到模型的外推，納入基層醫(yī)療中心的患者， 并遵循預測模型TRIOPD報告規(guī)范[26]。 其次，研究發(fā)現(xiàn)[27]，術(shù)后血清S100A12，是預測老年髖部骨折術(shù)后譫妄的潛在生物標志物，因此， 在今后研究中可適當增加生物標志物相關(guān)變量，以改善模型效能。 最后，應將人工智能技術(shù)應用到模型構(gòu)建中來，以便更準確、快捷的完成術(shù)后譫妄的預測。