李雪萌 趙倩男 張建峰 孫麗娜 周國明 安建雄2,,△

（1 承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院疼痛科，承德 067000；2 中國醫(yī)科大學航空總醫(yī)院麻醉、疼痛與睡眠醫(yī)學中心，北京 102400；3 中國科學院大學存濟醫(yī)學院，北京 102400；4 濰坊醫(yī)學院麻醉學院暨濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院麻醉、疼痛與睡眠醫(yī)學中心，濰坊 261000）

當水痘-帶狀皰疹病毒 (varicella zoster virus, VZV)激活、復制并沿著神經(jīng)傳播到其支配的皮膚區(qū)域時，會導致帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ) 的出現(xiàn)。同時，由于受影響的神經(jīng)發(fā)生炎癥和壞死，在其支配的區(qū)域會產(chǎn)生強烈疼痛[1]，最終發(fā)展成為帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN)。PHN 是HZ 最常見的并發(fā)癥之一，也是一種周圍性神經(jīng)病理性疼痛。從1994 年至2018 年，PHN 的總發(fā)病率為平均每10 萬人有57.5 例病人，且逐年增加[2]。據(jù)報道中國人HZ 和PHN 患病率分別為7.7%和2.3%，而有29.8%的HZ 病人發(fā)展為PHN[3]。由于長期缺乏對PHN 理想的治療手段，使病人及其家庭長期承受巨大的痛苦和經(jīng)濟負擔。目前，PHN 的治療方式包括藥物治療和微創(chuàng)介入治療，其中一線治療藥物為鈣離子通道調節(jié)劑、三環(huán)類抗抑郁藥、利多卡因貼劑等，但單一的藥物往往難以有效緩解疼痛；微創(chuàng)介入治療包括神經(jīng)介入技術和神經(jīng)調控技術等[4]，可以減少藥物用量和不良反應，有效控制疼痛。

三氧作為一種強氧化劑，對炎性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、心因性疼痛等均有顯著的療效[5]。前期研究發(fā)現(xiàn)三氧治療可以有效緩解帶狀皰疹相關性疼痛病人的疼痛，促進損傷神經(jīng)的修復[6]。脈沖射頻(pulsed radiofrequency, PRF) 是由傳統(tǒng)射頻變化而來的新型微創(chuàng)介入技術，可將射頻信號施加到神經(jīng)組織，通過熱效應和場效應調控損傷神經(jīng)，但整個過程電極附近組織溫度低于傳統(tǒng)射頻[7]，降低發(fā)生組織損傷或變性的風險，現(xiàn)已廣泛應用于治療PHN[8,9]，而PRF 聯(lián)合三氧注射治療PHN 的治療效果仍不清楚。

本研究通過回顧性對比PHN 病人治療前后及隨訪時的各項臨床指標及變化，評價超聲引導下背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)高電壓脈沖射頻聯(lián)合三氧注射與單純?nèi)踝⑸渲委烶HN 的臨床療效及預后不良的危險因素，為臨床中PHN 的治療提供依據(jù)。

方 法

1.一般資料

本研究為單中心回顧性研究，已通過中國醫(yī)科大學航空總醫(yī)院倫理委員會審核（倫理批號HK2019-06-12）。選 取2019 年6 月 至2021 年12月在航空總醫(yī)院診治的PHN病人，收集其基線信息。從現(xiàn)有病歷中回顧性收集和分析病人的數(shù)據(jù)，所有病人術前均已簽署知情同意書。

根據(jù)治療方式的不同將病人分為兩組：聯(lián)合治療組：采用DRG 高電壓脈沖射頻聯(lián)合三氧注射（A組，n= 78），三氧治療組：采用單純DRG 三氧注射（B 組，n= 59）。在治療期間口服普瑞巴林、加巴噴丁解救鎮(zhèn)痛。

納入標準：①明確診斷為PHN；②年齡≥18歲；③術前疼痛視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS) 評分≥4。

排除標準：①穿刺區(qū)局部感染；②患有凝血功能障礙或出血性疾??；③存在精神疾病和不能合作；④患有嚴重的心、腦、肺或肝臟疾病。

2.治療方法

聯(lián)合治療組（A 組）：病人取側臥位，患側朝上，監(jiān)護心電、血氧、血壓。常規(guī)消毒鋪巾，暴露注射部位。使用超聲設備 (vivid-i; GE Healthcare Bio-Sciences Corp, Piscataway, NJ, USA) 定位受累DRG。穿刺靶點為病灶對應節(jié)段及相鄰上下兩個DRG（如病灶節(jié)段在T6，穿刺靶點為T5至T7的DRG）。11-L 傳感器探頭用無菌鞘覆蓋，置于相應脊柱水平，與脊柱長軸平行。穿刺目標確定后，注射2 ml 的0.5%利多卡因進行局部皮下浸潤麻醉。在超聲引導下，采用3 個100 mm 的18G 射頻穿刺套管針，緩慢進針至針尖進入病灶對應節(jié)段及上下方椎間孔開口處后，將上兩個節(jié)段射頻針連接射頻電極 (Cosman Medical Inc., Burlington, VT, USA)，設置參數(shù)：50 Hz、0.4～0.6 V，進行感覺刺激和運動刺激測試，并調整針尖位置。當疼痛部位誘發(fā)出現(xiàn)異感時，調整參數(shù)設置：42℃、2 Hz、20 ms、900 s，初始射頻電壓為40 V，逐漸提高至病人最大耐受電壓（最高至99 V），再將下兩個節(jié)段射頻針連接射頻電極，使用相同方式進行治療。共治療2 個周期，病灶相鄰上下兩個DRG 治療15 min，病灶節(jié)段累積治療30 min。對于頭面部PHN，采用單個100 mm 的21G 射頻穿刺套管針，穿刺靶點為病灶節(jié)段的半月神經(jīng)節(jié)，通過Hartel 前入路進行穿刺，當針尖進入卵圓孔時，連接射頻電極，其余步驟與上文描述相同，住院期間PRF 僅治療1 次。在PRF 后取出針芯，以11.5 μg/ml 的濃度通過內(nèi)導管注射10 ml 三氧水(SYZ-80A Therapy System,China)，頭面部位注射的三氧為7 ml。每日進行1次三氧注射，連續(xù)5 日（周一至周五）。

三氧治療組（B 組）：單獨三氧注射的穿刺過程與PRF 類似，在超聲引導下定位穿刺靶點，局部皮下浸潤麻醉后，采用3 個22G 套管針緩慢插入病灶節(jié)段及相鄰椎間孔開口處，以3 ml/min的速度注射三氧(11.5 μg/ml)，使其在穿刺靶點周圍擴散，但是注意避免進入蛛網(wǎng)膜下腔。術畢后拔針，局部止血，結束后均觀察30 min，無不良反應后返回病房。治療次數(shù)與聯(lián)合治療組相同。整個治療過程均由一位有疼痛管理經(jīng)驗的醫(yī)師（安建雄）完成。

3.觀察指標

收集資料：包括性別、年齡、病程時長、發(fā)病部位、基礎疾病史（高血壓、糖尿病）、治療前和治療后1 周的VAS 評分及vonFrey 變化。隨訪期間為治療后的1 個月、3 個月、6 個月，選擇VAS評分評估治療效果。采用非手術人員在隨訪中評估病人。

（1）VAS 評分：是一種廣泛用于測量疼痛強度的評分表，其范圍從無痛到劇烈疼痛（0：無痛；1～3：輕度疼痛，可忍受；4～6：中度疼痛，可影響睡眠；7～10：嚴重，難以忍受的疼痛）。采用VAS 評分 < 3 作為PHN 治療有效的衡量指標。

（2）觸覺評估：通過一系列校準的vonFrey 細絲 (Stoelting Co., Wood Dale, IL, USA) 進行觸覺評估。將0.008 g/mm2的vonFrey 纖維多次垂直于受累皮膚區(qū)域。從 0.008 g/mm2開始測量，如果病人對機械刺激做出反應時，記錄vonFrey 的數(shù)值。如果沒有反應，則選擇較大克數(shù)細絲重復測量。

（3）總有效率：根據(jù)VAS 評分將治療效果分為有效與無效。有效：VAS 評分 < 3[10]；無效：VAS 評分≥3?？傆行?%) = 有效/n× 100%。

4.統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)性分布采用Shapiro-Wilk 檢驗。計量資料用均數(shù)±標準差(±SD)表示，偏態(tài)資料用中位數(shù)和四分位間距表示。治療前后不同時間點比較采用Friedman檢驗，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)采用X2檢驗。采用二分類Logistic 回歸分析對PHN 病人治療方式的影響因素進行單因素及多因素Logistic 回歸分析，檢驗水準 α = 0.1（雙側）。P< 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.一般資料

本研究初步篩選出符合條件的PHN 病人161例進行評估。24 例病人由于隨訪數(shù)據(jù)不完整（無法通過電話聯(lián)系到病人及家屬）未納入分析。最終，共有137 例病人被納入分析，其中聯(lián)合治療組（A組）為78 例，三氧治療組（B 組）為59 例（見圖1）。收集資料包括年齡、性別、病程、發(fā)病部位、治療前VAS 評分和vonFrey 測量值、基礎疾病史，其中比較兩組高血壓病史和糖尿病病史差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05，見表1）。

圖1 流程圖Fig.1 Study flowchart

表1 病人一般資料Table 1 Demographic characteristics

2.兩組病人各時間點VAS 評分比較

與治療前相比，兩組治療后1 周及治療后1 個月、3 個月、6 個月各時間點的VAS 評分均有所下降(P< 0.05)。與B 組相比，A 組的VAS 評分下降更顯著，并在各個時間點均低于B 組（P< 0.05，見圖2）。

圖2 兩組各時間點病人VAS 評分變化情況*P < 0.05，兩組組內(nèi)相比；#P < 0.05，兩組組間相比Fig.2 The changes of VAS at the evaluative time points in group A and B*P < 0.05, compared with pre-treatmment; #P < 0.05,compared between groups.

3.兩組病人各時間點機械痛閾值比較

與B 組治療前(OR: 4.355, 95%CI0.807-7.90)相比，治療后vonFrey 測量機械痛閾值(OR: 1.508,95%CI0.575-3.591,P= 0.000) 顯著降低。A 組與治療前(OR: 2.32, 95%CI1.130-3.51)相比，治療后vonFrey 測量機械痛閾值(OR: 0.928, 95%CI0.023-1.833,P= 0.000)顯著降低，但治療前后兩組組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（治療前P= 0.127；治療后P= 0.107，見圖3）。

圖3 治療前后病人機械痛閾值變化情況***P < 0.001，與治療前相比Fig.3 Changes in von Frey at pre-treatment and posttreatment***P < 0.001, compared with pre-treatment.

4.兩組病人各時間點治療有效率比較

與既往的研究類似，本研究選擇使用VAS 評分 < 3 作為有效治療的標準[11]。B 組和A 組治療后的有效率分別為20%和52%，1 個月時分別為32%和83%，3 個月時分別為47%和66%，6 個月時分別為51%和49%。A 組在治療后1 周、1 個月和3 個月時的有效率均顯著高于B 組，在6 個月時的有效率稍低于B 組，但差異無統(tǒng)計學意義（P= 0.806，見圖4）。

圖4 兩組病人各時間點有效率變化情況*P < 0.05，與B 組相比Fig.4 The total efficacy rate of the two groups at the prescribed evaluative time points*P < 0.05, compared with group B.

5.影響預后的Logistic 回歸分析

137 例病人完成隨訪，在隨訪的第1 個月有84例VAS 評分< 3，其中A 組為65 例；第3 個月有80 例VAS 評分 < 3，其中A 組為52 例；在隨訪的第6 個月有68 例VAS 評分< 3，其中A 組為30 例。將兩組各分為預后良好組（VAS 評分 < 3）和預后不良組（VAS 評分≥3），與年齡、性別、病程、發(fā)病位置、高血壓病史、糖尿病病史進行Logistic回歸分析。單因素Logistic 回歸分析的結果表明，病程 (P= 0.029,OR: 1.043, 95%CI1.004-1.082) 和糖尿病 (P= 0.001,OR: 11.1, 95%CI2.523-48.842) 為三氧注射治療預后的危險因素；多因素Logistic 回歸分析的結果表明病程 (P= 0.076,OR: 1.059, 95%CI0.994-1.128)和糖尿病 (P= 0.004,OR: 16.392, 95%CI2.477-108.493)為三氧注射治療預后的危險因素。在聯(lián)合治療組中，單因素Logistic 回歸分析的結果表明病程 (P= 0.013,OR: 0.966, 95%CI0.94-0.993)和發(fā)病部位位于下肢(P= 0.059,OR: 6.875, 95%CI0.931-50.782)為6 個月預后不良的危險因素，而多因素Logistic 回歸分析也顯示病程(P= 0.008,OR:0.958, 95%CI0.928-0.989)、發(fā)病部位位于下肢(P=0.034,OR: 12.687, 95%CI1.214-132.615)為6 個月預后不良的危險因素（見表2、3）。

表2 三氧注射治療預后預測因素的Logistic 回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of possible outcome predictors for ozone treatment effects

表3 PRF 治療預后預測因素的Logistic 回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of possible outcome predictors for PRF treatment effects

討 論

目前，在臨床診療過程中，PHN 病人治療目的主要為緩解疼痛，改善病人生活質量。一線治療方式為藥物治療，但是藥物治療多伴有便秘、頭暈等不良反應[12]，且治療效果有限，導致病人依從性差以及病程的進一步延長，最終增加治愈難度。所以單一的藥物治療可能無法達到治愈的結果。微創(chuàng)治療方式安全性高，侵入性小，并且可以靶向作用于病灶。PRF 治療參數(shù)的選擇存在爭議，但近幾年研究表明高電壓長時程PRF 在治療帶狀皰疹相關性疼痛的顯著療效[13,14]，而前期研究發(fā)現(xiàn)三氧用于神經(jīng)病理性疼痛治療效果的優(yōu)越性[11,15]。因此，本研究對比聯(lián)合治療和單獨三氧注射治療效果，進一步分析可能影響治療預后的危險因素。

PHN 的發(fā)病機制尚未十分明確，但研究表明PHN 病人患側的Aβ、Aδ、C 傳入神經(jīng)發(fā)生損傷，并且對側的傳入神經(jīng)也發(fā)生改變[16]。另一項研究表明PHN 病人患側C 纖維功能受損，由于中樞敏化導致對側的C 纖維功能也發(fā)生改變[17]。另外，前期研究推測，PHN 的發(fā)病機制可能涉及了大腦皮質、脊髓、神經(jīng)節(jié)、周圍神經(jīng)等全神經(jīng)的損傷，而研究表明三氧治療促進損傷神經(jīng)的修復[6,18]。本研究結果表明，三氧注射后各時間點均可有效緩解病人疼痛，顯著降低機械痛閾，有效率在6個月內(nèi)緩慢增長，于第6 個月達到峰值。體外研究發(fā)現(xiàn)，三氧可以滅活1 型單純皰疹病毒，而1 型單純皰疹病毒和VZV同屬于人類皰疹病毒[19]。本研究中選用液態(tài)三氧注射，與氣態(tài)三氧相比，液態(tài)三氧注射容易控制彌散范圍，可降低氣態(tài)三氧可能引起的氣體栓塞和氣顱等風險[20]。同時，為了降低注射高濃度三氧注射對病人的刺激，注射方案選用低濃度大容量注射，注射濃度與既往研究一致[21]，治療過程均在超聲實時下進行，安全性較高。聯(lián)合治療組結果顯示，治療后各個時間點均可顯著改善病人疼痛程度和機械痛閾，有效率在治療后1 個月快速達到峰值，后緩慢下降至治療后6 個月，雖有效率較前下降，但仍高于治療前。治療后持續(xù)至6 個月有效率均顯著高于單獨三氧注射治療，在第6 個月，兩者有效率近似，但差值無統(tǒng)計學意義。本研究中PRF 采用的是高電壓長時程的治療模式，治療過程中溫度保持在42℃以下，不會引起病人的神經(jīng)損傷或組織蛋白質凝固等風險，對病人的刺激較低。相較于單純?nèi)踝⑸渲委熃M，聯(lián)合治療組在緩解疼痛方面效果顯著，能快速達到治療效果，且療效在6 個月內(nèi)依舊有效。研究表明，PRF 可選擇性和持續(xù)性的調節(jié)C 纖維介導的超敏反應，并緩解神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型的機械異位痛[22]。同時，PRF 還有助于損傷神經(jīng)的重塑和再生[23]，加上三氧治療的神經(jīng)修復、抗病毒功能，可能是聯(lián)合治療效果優(yōu)越的原因。

本研究Logistic 回歸分析結果表明，病程長和下肢PHN 是聯(lián)合治療組預后不良的獨立危險因素，這一結果與Kim 等[24]在治療慢性腰骶神經(jīng)根性疼痛的結果類似。病程延長造成的持續(xù)疼痛可能會導致中樞敏化，甚至腦部結構的改變。一項對PHN病人的磁共振成像結果表明，PHN 的大腦結構的改變并不局限于“疼痛矩陣”腦區(qū)，而是延伸到其他腦區(qū)[25]，中樞結構的改變加重了PHN 病人治愈的困難。同樣的，病程長和糖尿病病史是三氧注射治療組預后不良的獨立危險因素，這與本團隊既往的研究結果類似[15]。另外，研究表明糖尿病與神經(jīng)損傷導致機械性異位痛的發(fā)生相關，同時糖尿病病史也是PHN 的危險因素[26,27]。

本研究有一定的局限性：本研究為回顧性分析，無法避免信息偏倚；樣本量偏少，隨訪時間較短，未來需要多中心、大樣本研究來進行驗證；缺少單獨的PRF 組；三氧注射治療頻次較高；未包含藥物使用情況、睡眠質量的評估。

綜上所述，本研究表明在6 個月內(nèi)高電壓脈沖射頻聯(lián)合三氧注射治療與單純?nèi)踝⑸渲委熅删徑釶HN 病人的疼痛，但聯(lián)合治療在緩解PHN 病人疼痛程度方面更具有優(yōu)越性。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。