李純莎,黃嬌嬌,羅南都,何志旭,黃 佩,陳 艷

(1.遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院,貴州省兒童醫(yī)院 小兒內科,貴州 遵義 563099;2.遵義醫(yī)科大學 組織損傷修復與再生醫(yī)學省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心,貴州 遵義 563099)

噬血細胞綜合征(hemophagocyticsyndrome,HLH)是由于CD8+T 細胞和NK 細胞的細胞毒性功能缺陷,巨噬細胞受刺激過度活化增殖,產生大量炎性細胞因子,誘發(fā)細胞風暴因子形成,最終導致多器官功能衰竭的一組臨床綜合征［1-2]。該病好發(fā)于兒童,具有起病急、進展快,預后差,病死率高等特點［3]。中樞神經系統(tǒng)(central nervous system,CNS)是HLH 較易受累的部位,在不同的研究中,HLH涉及中樞神經系統(tǒng)的比例從18%到73%不等,是疾病預后不佳的獨立風險因素［2,4-5]。中樞神經系統(tǒng)受累也是HLH患兒早期死亡的獨立預測因子［6]。但中樞神經受累與各種臨床表現(xiàn)及實驗室相關指標的相關性目前少有報道。明確中樞神經受累在兒童HLH預后中的作用對臨床評估有重要指導作用。因此,本研究回顧性分析了2015年1月—2022年4月于我院診治的共119例HLH患兒臨床資料,旨在研究中樞神經受累與HLH患兒臨床資料的相關性,為明晰臨床特征及實驗室相關指標在中樞神經受累組的臨床意義提供數(shù)據(jù)資料,為臨床提供指導意義。

1 對象與方法

1.1 病例資料選取 2015年1月—2022年4月于我院就診的共119例明確為HLH的患兒作為研究對象,對其臨床資料進行相關性分析。以患兒入院后是否發(fā)生CNS受累為參考,將患兒分為CNS受累組(30例),非CNS受累組(89例)。納入標準:符合2004年國際組織細胞協(xié)會修訂方案公布的HLH診斷標準［7];發(fā)病年齡≤14歲;受檢者監(jiān)護人充分知情同意,并簽署知情同意書;中樞神經系統(tǒng)受累的標準遵照中華醫(yī)學會頒布的最新指南［8]。排除標準:年齡大于14歲;合并其他腫瘤疾病。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會同意并備案(KLL-2022-761)。

1.2 資料收集和隨訪 收集患兒臨床資料,包括年齡、性別、癥狀、體征、實驗室檢查(WBC、Hb、PLT等)、器官和系統(tǒng)受累情況等。主要采用門診和電話方式隨訪,隨訪開始時間定為患兒出院時間,終止時間定為2022年4月或失訪時間。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)(率)［(%)]表示,組間比較采用卡方檢驗:采用Shapiro-Wilk 檢驗各組的計量資料是否符合正態(tài)分布,不符合正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))［M(Q1,Q3)]表示,非正態(tài)分布資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。由于本組數(shù)據(jù)均不符合正態(tài)分布,相關性分析中,采用Spearman相關性分析,采用r表示,生存分析采用K-M法,危險因素分析采用二元Logistics回歸分析,P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料 本研究共納入119例HLH患兒。其中CNS受累組及非CNS受累組分別為30例(25,21%)、89例(74.79%)。CNS受累組男性16例、女性14例,非CNS受累組男性46例、女性43例,2組患兒性別無統(tǒng)計學差異。CNS組中位年齡為18(2～204)個月,非CNS受累組中位年齡為45(3～168)個月, CNS受累組的年齡較非CNS受累組的更小(P= 0.015,表1)。

表1 中樞受累組和非中樞受累組HLH患兒的一般臨床資料比較

2.2 生存分析 與非CNS受累組比較CNS受累組死亡率更高(P< 0.001),兩組間生存率比較有統(tǒng)計學差異(P< 0.001),CNS受累組中位生存時間(20 d)明顯低于非CNS受累組(852 d,圖1)。

圖1 中樞神經受累組與非中樞神經受累組間生存分析

2.3 危險因素分析 經Logistics危險因素回歸分析,結果顯示呼吸系統(tǒng)受累、心血管系統(tǒng)受累、合并消化道出血、肌酸激酶是HLH患兒發(fā)生CNS受累的危險因素(P< 0.05),將單因素回歸分析中P<0.1的指標納入Logistics多因素回歸分析結果顯示,肌酸激酶是影響患兒預后危險因素(P< 0.05)

2.4 臨床特征分析 2組患兒發(fā)熱率均為100%,與非CNS受累組比較,CNS受累組更易發(fā)生腎臟受累(P=0.012)、呼吸系統(tǒng)受累(P=0.002)、DIC(P=0.002)、脾大(P= 0.001)合并肺出血(P=0.001)、合并消化道出血(P=0.001),而淋巴結腫大(P=0.002)發(fā)生率更低。2組患兒血液系統(tǒng)受累、肝臟受累、肝大、胃腸道及泌尿道感染發(fā)生率無統(tǒng)計學意義(表2)。

表2 中樞受累組和非中樞受累組HLH患兒的臨床特征比較

2.5 中樞神經受累與臨床特征的相關性 將上述具有差異性的指標進行Spearman 相關系數(shù)分析,結果顯示:腎臟受累(r=0.231)、呼吸系統(tǒng)受累(r=0.282)、DIC(r=0.287)、脾大(r=0.218)、合并肺出血(r=0.382)、合并消化道出血(r= 0.395)與具有中樞神經受累呈正相關(P<0.05);淋巴結腫大(r=-0.288)與具有中樞神經受累呈負相關(P< 0.05,表3)。

表3 中樞神經受累與臨床特征相關性分析

2.6 實驗室指標比較 2組患兒比較,CNS受累組患兒中性粒細胞計數(shù)(P= 0.001)、AST(P= 0.01)、尿素(P=0.004)、尿酸(P= 0.005)、肌酸激酶(P= 0.01)、CK-MB(P= 0.01)、凝血酶原時間(P= 0.001)、活化部分凝血活酶時間(P= 0.025)明顯高于對照(無CNS受累)組。而紅細胞計數(shù)(P= 0.017)、白蛋白(P= 0.02)、凝血酶原時間活動度(P= 0.001)明顯低于非CNS受累組。2組患兒白細胞、淋巴細胞、血紅蛋白、血小板、ALT、肌酐、甘油三酯、LDH、纖維蛋白原、凝血酶時間、鐵蛋白無統(tǒng)計學意義(表4)。

表4 中樞受累組和非中樞受累組HLH患兒的實驗室指標的比較

2.7 與實驗室指標相關性 將上述具有差異性的指標進行Spearman相關系數(shù)分析,結果顯示:中性粒細胞(r=0.301)、AST(r=0.237)、尿素(r=0.264)、尿酸(r=0.273)、肌酸激酶(r=0.241)、CK-MB(r=0.241)、凝血酶原時間(r=0.304)、活化部分凝血酶時間(r=0.206)與具有中樞神經受累呈正相關(P<0.05);紅細胞(r=-0.221)、白蛋白(r=-0.215)與具有中樞神經受累呈負相關(P<0.05,圖2)。

A:與中樞神經受累呈正相關性實驗室指標;B:與中樞神經受累呈負相關性實驗室指標。

3 討論

噬血細胞綜合征(HPS)又稱為噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(HLH),是一組遺傳性或獲得性免疫調節(jié)功能異常導致的嚴重炎癥反應綜合征［9]。HLH中的炎性細胞浸潤導致相關組織或器官如中樞神經系統(tǒng)(CNS)受累,其中CNS癥狀是HLH患者常見的臨床表現(xiàn)之一,且有可能是部分HLH患兒首發(fā)癥狀［10-11]。此前韓國學者報道HLH兒童中樞神經系統(tǒng)受累與預后不良有關［9]。我國也有文獻報道HLH并發(fā)中樞系統(tǒng)病變的患兒預后差,死亡率高［12-13]。HLH臨床上主要表現(xiàn)為持續(xù)高熱、肝脾腫大、血細胞減少、肝功能異常、凝血功能障礙及血清鐵蛋白(SF)升高等［13]。目前研究臨床表現(xiàn)及實驗室指標是否與中樞神經系統(tǒng)受累的相關性鮮有報道［14]。因此,本研究旨在發(fā)現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)受累與患兒生存關系和其與臨床特征及實驗室指標的相關性。

本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)HLH患兒伴多器官功能障礙(MODS),且中樞神經功能障礙組死亡率高于非中樞神經功能障礙組［3]。本研究結果顯示,具有中樞神經功能障礙組死亡率更高,生存率更低,中位生存時間更短,與本課題組前期研究結果相同。由于中樞神經系統(tǒng)受累HLH患兒預后差,所以我們應當警惕HLH患兒出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)的受累,早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。

研究發(fā)現(xiàn)成人HLH患者中CNS-HLH的發(fā)生率為20.7%,低于大多數(shù)報道中兒童患者的發(fā)生率［15]。本研究結果顯示,年齡小的兒童更易發(fā)生中樞神經系統(tǒng)受累;可能與年齡越小,血腦屏障的發(fā)育越弱,病毒更易透過血腦屏障［16],導致中樞神經系統(tǒng)受累。已有研究報告103名HLH患者中17%出現(xiàn)出血并發(fā)癥,3例為顱內出血,出現(xiàn)出血并發(fā)癥的患者中有一半以上死亡［17]。本研究發(fā)現(xiàn)CNS受累組發(fā)生肺出血、消化道出血率更高,且成正相關。因此,HLH CNS受累患兒易出現(xiàn)出血并發(fā)癥,累及全身各個系統(tǒng),導致其預后不良。

中性粒細胞高是成人HLH死亡的獨立風險因素［18]。本研究結果顯示中性粒細胞在CNS受累組更高,且具有正相關性。有研究認為,HLH是由炎性細胞分泌的細胞因子風暴誘導的,這些細胞還可以通過跨越血腦屏障引起中樞神經系統(tǒng)受累［19],因此,中性粒細胞增高可能提示中樞受累風險增加,且影響HLH患兒的預后。一項117名HLH患者研究表明,其中79例(68%)患者出現(xiàn)凝血功能障礙(51例PT延長)［20]。且也有報道稱確診時APTT延長(>44.35 s)是HLH兒童死亡率高的強烈預測因素［21]。本研究中,PT、APTT在CNS受累組更高,且PT升高與中樞神經系統(tǒng)受累具有正相關性。PT、APTT升高均可反映HLH患兒出現(xiàn)凝血功能障礙,凝血功能損害與HLH患者的預后密切相關,凝血功能障礙帶來了較高的出血風險［20]。當HLH患者合并出凝血功能障礙時更易發(fā)生休克及器官功能衰竭［22]。提示HLH中樞受累者更易發(fā)生凝血功能異常,并導致易發(fā)生出血癥狀,這可能是該組患兒死亡率高的因素之一。此前已有報道中樞神經系統(tǒng)疾病患者的谷草轉氨酶比沒有中樞神經系統(tǒng)疾病的患者高［5],與文獻報道一致,本研究中谷草轉氨酶在CNS受累組更高,但其相關性較弱。兒童HLH患者可出現(xiàn)肝炎、凝血功能障礙、肝衰竭、中樞神經系統(tǒng)受累、多器官衰竭等表現(xiàn)［13],是其預后不良的表現(xiàn),本研究同時也發(fā)現(xiàn)腎臟受累、呼吸系統(tǒng)受累、DIC、脾大、AST、尿素、尿酸、肌酸激酶、CK-MB等在CNS受累組更高,淋巴結腫大、紅細胞、白蛋白在CNS受累組更低,所以中樞神經系統(tǒng)受累與HLH患兒預后密切相關。呼吸系統(tǒng)受累、心血管系統(tǒng)受累、合并消化道出血、肌酸激酶是影響患兒中樞神經受累的危險因素(P<0.05)。

綜上所述,在兒童HLH中,中樞神經系統(tǒng)受累患兒死亡率高,預后差。當患兒出現(xiàn)中性粒細胞增高等癥狀時中樞神經系統(tǒng)易受累,且HLH中樞受累者更易發(fā)生凝血功能異常,并導致易發(fā)生出血癥狀。因此,在臨床工作中,對于出現(xiàn)上述癥狀和實驗室檢查項目變化的HLH患兒,需更加警惕其易出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)受累,為HLH患兒臨床提早預防及治療提供重要證據(jù)。