新生兒窒息早期腦損傷患者血清IL-6、NSE、乳酸水平變化及臨床意義

習(xí)穎，賈陽，安婷婷，蘇芬玲，張磊

1.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院兒科，陜西 西安 710000；2.西安大興醫(yī)院新生兒科，陜西 西安 710000

新生兒窒息屬于圍生期因為血液循環(huán)及呼吸障礙，導(dǎo)致新生兒在出生后1 min 出現(xiàn)只有心跳而沒有規(guī)律性或自主呼吸的缺氧癥狀，新生兒窒息能導(dǎo)致諸多系統(tǒng)發(fā)生缺氧、缺血性損害，其中，腦損傷是最為常見的一種損害[1]。腦損傷包括多種類型，如缺氧缺血性腦病、腦水腫、顱內(nèi)出血等，病情嚴(yán)重時還會危及新生兒的生命，為造成新生兒智力障礙、腦癱及死亡的一個關(guān)鍵因素。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，國內(nèi)由于新生兒嚴(yán)重腦損傷殘疾的患兒為27%左右，所以及時確診并實施科學(xué)有效的干預(yù)，意義重大[2]。白細(xì)胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)為具有多細(xì)胞源性、多功能的一種細(xì)胞因子，在正常生理狀況下，腦內(nèi)神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等諸多細(xì)胞都可以分泌IL-6，然而其水平較低[3]。于腦組織遭遇損傷之后，腦內(nèi)合成IL-6 明顯增加，同時于血液、腦脊液中釋放，導(dǎo)致局部IL-6表達(dá)提升，能夠間接地對腦組織損傷度進(jìn)行反映[4]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)在糖酵解期間發(fā)揮調(diào)節(jié)功能，主要在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)元中表達(dá)，具有神經(jīng)組織高度特異性，為可靠性較高的一種成活體體內(nèi)外成熟神經(jīng)元標(biāo)志物，在診斷神經(jīng)元損傷方面敏感性較高[5]。窒息后由于缺血缺氧，糖酵解提升，但是人體乳酸清除的能力卻降低，導(dǎo)致乳酸水平顯著提升[6]。相關(guān)研究顯示，乳酸水平能夠反映腦組織缺血、缺氧狀況及顱腦灌注壓情況[7]。本研究旨在探討新生兒窒息早期腦損傷患者血清IL-6、NSE、乳酸水平的變化及其臨床意義，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020 年6 月至2022年6月在空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院診治的108 例窒息新生兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)同新生兒窒息相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]相符；(2)單胎妊娠；(3)出生時體質(zhì)量超過2 500 g；(4)胎齡超過35 周；(5)患兒出生后5 min 內(nèi)Apgar 評分＜7 分，同時臍動脈血?dú)鈖H 不足7.15；(6)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)染色體不正常；(2)先天性出生缺陷；(3)先天遺傳代謝或先天畸形導(dǎo)致的腦損傷；(4)伴有感染性疾??；(5)合并神經(jīng)肌肉疾??；(6)由于新生兒水腫使Apgar 評分較低。按照頭顱超聲結(jié)果分為腦損傷組42 例和無腦損傷組66 例。腦損傷組中男性25 例，女性17 例；孕周37～40 周，平均(39.13±0.58)周；體質(zhì)量2.58～4.17 kg，平均(3.42±0.36) kg。無腦損傷組中男性39 例，女性27 例；孕周36～40 周，平均(38.97±0.61)周；體質(zhì)量2.62～4.15 kg，平均(3.36±0.40)kg。兩組患兒的基本資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 (1)頭顱超聲檢查：所有新生兒在出生后6 h 之內(nèi)進(jìn)行頭顱超聲檢查，若其出現(xiàn)下述任意一項就診斷為腦損傷：①腦室發(fā)生改變，側(cè)腦室變窄，表現(xiàn)為裂隙狀，甚至消失；②發(fā)生腦水腫；③腦實質(zhì)回聲增強(qiáng)。(2)血清IL-6、NSE、乳酸水平檢測：所有新生兒在出生后6 h 內(nèi)收集5 mL 靜脈血，其中少量進(jìn)行乳酸檢測，其余部分置入分離凝膠促凝管，并放于4℃環(huán)境中靜置45 min，之后保持3 000 r/min 的速率8 min，分離血清，存放在-20℃環(huán)境中等待檢測。選擇酶聯(lián)免疫吸附法對IL-6、NSE 水平進(jìn)行測定，選擇全自動血?dú)夥治鰞xAΒL90FLEX對乳酸水平進(jìn)行測定。(3)新生兒行為神經(jīng)測定(neonatal behavioral neurological assessment，NΒNA)評分[9]：于采血當(dāng)日，使用NΒNA評分對患兒的腦功能進(jìn)行評估，滿分40 分，NΒNA 評分越低提示腦損傷程度越重。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，采用Pearson 相關(guān)系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析，同時采用多元Logistic 回歸性分析顯著性因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的血清IL-6、NSE、乳酸水平及NΒNA評分比較 腦損傷組患兒的IL-6、NSE、乳酸水平明顯高于無腦損傷組，NΒNA評分明顯低于無腦損傷組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患兒血清IL-6、NSE、乳酸水平及NBNA評分比較(±s)Table 1 Comparison of serum IL-6,NSE,lactate levels,and NBNA score between the two groups(±s)

表1 兩組患兒血清IL-6、NSE、乳酸水平及NBNA評分比較(±s)Table 1 Comparison of serum IL-6,NSE,lactate levels,and NBNA score between the two groups(±s)

組別腦損傷組無腦損傷組t值P值例數(shù)42 66 IL-6(pg/mL)30.91±3.47 18.85±2.08 20.320 0.001 NSE(μg/L)4.60±1.05 0.38±0.10 25.972 0.001乳酸(mmol/L)9.01±1.24 4.83±0.65 20.155 0.001 NΒNA評分(分)30.46±1.15 36.21±1.33 23.816 0.001

2.2 新生兒窒息早期腦損傷患兒血清IL-6、NSE、乳酸水平與NΒNA 評分的相關(guān)性 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，新生兒窒息早期腦損傷患兒血清IL-6、NSE、乳酸水平與NΒNA 評分均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.573、-0.736、-0.552，P=0.001、0.001、0.001)。

2.3 新生兒窒息早期腦損傷的危險因素 經(jīng)多元Logistic回歸性分析結(jié)果顯示，IL-6、NSE、乳酸水平及NΒNA 評分為新生兒窒息早期腦損傷的獨(dú)立危險因素(P＜0.05)，見表2。

表2 新生兒窒息早期腦損傷危險因素的多元Logistic回歸性分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for early brain injury in neonatal asphyxia

3 討論

新生兒窒息引發(fā)的腦損傷的嚴(yán)重類型包括腦水腫、缺氧缺血性腦病及顱內(nèi)出血等，極易引發(fā)神經(jīng)元壞死，且具有不可逆性，嚴(yán)重威脅患兒的生命安全。相關(guān)研究顯示，新生兒窒息的發(fā)生率為1.79%左右，是新生兒死亡的一個關(guān)鍵因素[10]。目前，新生兒窒息對多個器官功能產(chǎn)生損傷已被廣大醫(yī)學(xué)工作者廣泛關(guān)注，特別是腦損傷領(lǐng)域的研究逐漸被重視。分析評估新生兒窒息后腦損傷嚴(yán)重度的指標(biāo)，在改善其預(yù)后方面極其重要。

IL-6 屬于功能廣泛的一種多效細(xì)胞因子，主要產(chǎn)生于腦室邊緣處的星形膠質(zhì)細(xì)胞，但是在大腦皮層、海馬、下丘腦或腦干結(jié)構(gòu)等腦區(qū)中主要由神經(jīng)元產(chǎn)生[11]。IL-6是新生兒窒息出現(xiàn)后引發(fā)缺氧、缺血性腦病發(fā)病時，較為明確的一種細(xì)胞因子，一旦腦組織處于缺血、缺氧狀況下，就會經(jīng)MEK/ERK途徑加快腦動脈壁位置的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量腫瘤壞死因子-α、核因子-κΒ等，此類因子能夠?qū)χT多細(xì)胞發(fā)揮直接作用，加快IL-6 的表達(dá)，同時伴隨窒息與腦損傷的加重而逐漸增加[12-13]。本研究顯示，新生兒窒息早期腦損傷患兒的IL-6 水平明顯高于無腦損傷患兒，提示IL-6 參與腦損傷的發(fā)生過程，且經(jīng)多元Logistic 回歸性分析顯示，IL-6為新生兒窒息早期腦損傷獨(dú)立危險因素。

正常生理情況下，體液中的NSE 表達(dá)水平極低，若神經(jīng)組織遭遇創(chuàng)傷之后，受損的腦神經(jīng)細(xì)胞會釋放大量NSE，同時進(jìn)入血液與腦脊液內(nèi)，所以NSE 表達(dá)能夠成為評估神經(jīng)損傷的有效分子標(biāo)志物之一[14]。除此之外，新生兒窒息患者的NSE 表達(dá)會顯著提升，同時窒息程度也同腦損傷有一定關(guān)系。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)在缺血、缺氧、應(yīng)激及創(chuàng)傷狀況中，NSE水平會顯著提升，同時伴隨腦損傷程度的加重而逐步增加[15]。本研究顯示，新生兒窒息早期腦損傷患兒的NSE 水平明顯高于無腦損傷患兒，且經(jīng)多元Logistic回歸性分析顯示，NSE為新生兒窒息早期腦損傷獨(dú)立危險因素，提示NSE能夠有效評估新生兒窒息早期腦損傷。

乳酸為無氧酵解的最終產(chǎn)物，在窒息狀態(tài)下，人體組織缺氧會增強(qiáng)糖酵解，進(jìn)而提升乳酸表達(dá)。新生兒窒息會導(dǎo)致缺氧，這也是引發(fā)腦損傷的關(guān)鍵原因，腦組織在缺氧、缺血狀態(tài)下，無氧分解活動會活躍，使乳酸堆積，進(jìn)而增加H+，降低神經(jīng)細(xì)胞外與內(nèi)的pH，而pH 的降低又會導(dǎo)致生化指標(biāo)、自身功能特點(diǎn)及神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常，且體感誘發(fā)電位及大腦放電的缺乏會進(jìn)一步侵害神經(jīng)細(xì)胞，最終引發(fā)腦細(xì)胞死亡的瀑布樣反應(yīng)[16]。諸多研究表明，乳酸的神經(jīng)毒性具有直接性，加之，腦組織細(xì)胞非常敏感于低氧血癥，早期乳酸水平能夠?qū)ι窠?jīng)損傷狀況進(jìn)行評估，若乳酸水平超過9 mmol/L，其診斷中、重度腦損傷的特異性及靈敏性分別為67%、84%[17-18]。本研究顯示，新生兒窒息早期腦損傷患兒的乳酸水平明顯高于無腦損傷患兒，且經(jīng)多元Logistic 回歸性分析顯示，乳酸為新生兒窒息早期腦損傷獨(dú)立危險因素，提示乳酸水平能在一定程度上對窒息新生兒是否出現(xiàn)腦損傷進(jìn)行判斷。

綜上所述，新生兒窒息早期腦損傷患者血清IL-6、NSE、乳酸水平明顯較高，且血清IL-6、NSE、乳酸水平是新生兒窒息早期腦損傷的獨(dú)立危險因素。