鄭美華 楊明艷 孟祥婷 齊棟 范華英

[摘要] 外周代謝器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)間的多向性相互作用在維持全身代謝平衡、感知營養(yǎng)物質(zhì)水平以及應(yīng)對(duì)自然環(huán)境挑戰(zhàn)具有重要作用。為了響應(yīng)不同的代謝需求，人類在長期進(jìn)化過程中形成一套器官間“相互交流”的生物通信系統(tǒng)。通過該系統(tǒng)，一些組織可以影響遠(yuǎn)處組織的代謝功能。然而，當(dāng)器官間“相互交流”的信號(hào)通路失調(diào)，可能導(dǎo)致代謝性疾病的發(fā)生，如肥胖、糖尿病、肝臟疾病等。肝臟、脂肪組織和胃腸道-內(nèi)分泌腺是該系統(tǒng)中主要的內(nèi)分泌器官，除了經(jīng)典的營養(yǎng)和能量存儲(chǔ)/利用作用外，這些器官還分泌大量生物活性分子，參與機(jī)體代謝調(diào)節(jié)。本文就機(jī)體各器官間信號(hào)通路“串話”作用進(jìn)行綜述，重點(diǎn)討論肝臟、脂肪組織以及胃腸道-內(nèi)分泌腺分泌因子協(xié)調(diào)全身代謝平衡以及器官間信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，改善代謝綜合征的作用。

[關(guān)鍵詞] 代謝綜合征；肝因子；脂肪因子；胃腸道-內(nèi)分泌腺因子；串話機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R589? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.033

人類的新陳代謝涉及一系列復(fù)雜的過程，機(jī)體各器官間的交流可以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。為維持全身動(dòng)態(tài)平衡，響應(yīng)不同的代謝需求，機(jī)體的不同器官/組織之間可通過多種信號(hào)分子相互“串話”協(xié)調(diào)代謝穩(wěn)態(tài)，若協(xié)調(diào)失敗可導(dǎo)致肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生。

1? 概述

代謝綜合征（metabolic syndrome， MetS）是一種廣泛存在的慢性疾病，嚴(yán)重影響機(jī)體健康和生命安全。肥胖是代謝綜合征的核心[1]。MetS由一組復(fù)雜的代謝紊亂疾病群組成，包括肥胖、高血壓、血脂異常、胰島素抵抗等，表現(xiàn)為代謝組織能量攝取和利用失衡。據(jù)估計(jì)，全球約有超過10億人患有MetS[2]。在我國，60歲以上人群MetS患病率達(dá)到50%以上。我國人口老齡化程度的持續(xù)加深，使得MetS人群基數(shù)越來越大[3]。目前MetS發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚，尚無相關(guān)治療藥物獲批，現(xiàn)有的藥物干預(yù)手段僅針對(duì)MetS單個(gè)疾病組成部分，雖能緩解MetS相關(guān)癥狀，但治療方案復(fù)雜且效果有限，長期聯(lián)合應(yīng)用不良反應(yīng)較大，且這些藥物均沒有針對(duì)MetS的病因進(jìn)行治療[4]。因此，臨床仍急需開發(fā)新的治療性藥物，可以同時(shí)針對(duì)MetS的所有關(guān)鍵特征。

2? 器官信號(hào)通路“串話”

機(jī)體各器官/組織，如肝臟、脂肪、腸道等，在調(diào)節(jié)糖脂代謝方面具有重要的作用。這些器官通過分泌組織因子，如肝臟分泌血管生成素樣蛋白4（angiopoietin-like protein 4，Angptl4）、成纖維細(xì)胞生長因子21（fibroblast growth factor 21， FGF21）、膽汁酸（bile acids， BA）等，脂肪組織分泌瘦素、脂聯(lián)素、外泌體等，胃腸道-胰腺分泌胰島素、胃饑餓素、5-羥色胺等，與遠(yuǎn)處器官進(jìn)行交流，影響其生理功能，從而協(xié)調(diào)全身代謝[5]，見圖1。

2.1? 肝臟分泌因子

肝臟是一個(gè)中樞代謝器官，在維持全身能量穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。肝臟分泌因子進(jìn)入血液循環(huán)，可對(duì)肝臟和外周組織甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)等靶器官產(chǎn)生強(qiáng)大的影響。肝臟即通過這些分泌因子與其他器官系統(tǒng)進(jìn)行“串話”。

2.1.1? Angptl4? 主要由肝臟和脂肪組織分泌，與胰島素抵抗、血脂異常、肥胖等代謝性疾病相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，Angptl4作用于脂肪組織，過表達(dá)會(huì)抑制脂肪組織中脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）的催化活性，減少循環(huán)脂蛋白中的三酰甘油（triglycerides，TG）水解為游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA），血漿TG水平升高，導(dǎo)致患心血管代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高[6]。據(jù)報(bào)道，Angptl4過表達(dá)可導(dǎo)致葡萄糖耐量受損[7]，這與激活胰島素相關(guān)信號(hào)通路細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular signal-regulated protein kinase1/2，ERK1/2）及磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶（protein kinase B，AKT）信號(hào)通路有關(guān)；相反，肝臟Angptl4缺乏可以改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)并增強(qiáng)代謝組織中的胰島素敏感性[8]。因此，Angptl4可能是用于改善人類代謝性疾病有希望的靶標(biāo)。

2.1.2? FGF21? 由肝臟分泌，通過成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFRs）發(fā)揮作用，但是FGF21與FGFRs的結(jié)合需輔助受體β-klotho（KLB）的介導(dǎo)，在調(diào)節(jié)糖脂代謝穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用[9]。在肝臟中，F(xiàn)GF21通過抑制編碼甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element-binding transcription factor 1c，SREBP1c）和脂肪酸合酶的脂肪生成基因，抑制肝臟中脂肪的從頭生成[10]，可通過結(jié)合肝臟中的FGFR2/KLB復(fù)合物，調(diào)節(jié)肝臟膽固醇代謝。除了影響脂代謝外，F(xiàn)GF21也可抑制肝葡萄糖輸出并增加肝糖原的儲(chǔ)存[11]，調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。脂肪組織是FGF21的主要靶標(biāo)，白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）內(nèi)具有高表達(dá)的FGFR1c和KLB，F(xiàn)GF21與其結(jié)合，促進(jìn)脂肪分解；此外，在WAT中，F(xiàn)GF21調(diào)節(jié)PPARγ的活性并刺激產(chǎn)熱反應(yīng)，從而促進(jìn)能量的消耗[12]。Ge等[13]研究顯示葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（glucose transporter type 1，GLUT1）基因通過ERK1/2、血清反應(yīng)因子和Ets樣蛋白1的轉(zhuǎn)錄激活，致使FGF21刺激脂肪細(xì)胞中的葡萄糖攝，F(xiàn)GF21還可以促進(jìn)WAT褐變而增加葡萄糖攝取。在大腦中，F(xiàn)GF21通過調(diào)節(jié)下丘腦中視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）和后腦背迷走神經(jīng)復(fù)合體（dorsal vagal complex，DVC）中的KLB表達(dá)，增加代謝率以及改善胰島素敏感性[14]。

2.1.3? BA? 通過法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）發(fā)揮作用，控制BA、糖脂代謝、能量消耗等，主要作用于肝腸道組織。在肝臟中，F(xiàn)XR可通過FXR-小異二聚體伴侶（orphan nuclear receptor small heterodimer partner，SHP）通路抑制肝臟SREBP1c的表達(dá)來減少脂肪生成，還可通過增加LPL激活劑載脂蛋白C-Ⅱ（apolipoprotein C-Ⅱ，ApoCⅡ）的表達(dá)而降低LPL抑制劑ApoCⅢ的表達(dá)來增強(qiáng)LPL的活性[15]，刺激富含TG的脂蛋白的血管內(nèi)脂解作用。此外，F(xiàn)XR還可下調(diào)葡萄糖合成途徑中的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxylase，PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose- 6-phosphatase，G6Pase），減少糖異生，影響葡萄糖代謝[16]。在胃腸道組織中，腸道FXR的激活可以促進(jìn)全身脂肪細(xì)胞的褐變，增強(qiáng)脂肪分解，防止因飲食引起的肥胖，但是FXR在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的作用具有爭議，激活和抑制FXR都可能提高葡萄糖耐量和胰島素敏感性，降低肝糖異生[17]。目前，F(xiàn)XR特異性激動(dòng)劑奧貝膽酸正在研究中。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，患者接受奧貝膽酸治療72周，其肝臟功能顯著改善，體質(zhì)量減輕約2kg，提高了胰島素敏感性[18]。

2.1.4? 其他分泌因子? ?肝臟的其他分泌因子，如胎球蛋白A/B，其表達(dá)增加可導(dǎo)致胰島素抵抗；硒蛋白可以激活A(yù)MP激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），其水平過高時(shí)亦可導(dǎo)致胰島素抵抗[19]。

總之，肝臟在控制機(jī)體代謝動(dòng)態(tài)平衡方面起核心作用。肝臟通過分泌肝臟因子，以各種方式影響遠(yuǎn)處器官的新陳代謝。了解肝臟代謝失調(diào)如何影響其他器官系統(tǒng)，可能會(huì)為MetS帶來新的治療策略。

2.2? 脂肪分泌因子

脂肪組織作為能量儲(chǔ)存和釋放的主要場所，在控制全身新陳代謝方面具有重要的調(diào)節(jié)作用。脂肪分泌因子對(duì)全身新陳代謝有重要影響，瘦素和脂聯(lián)素是經(jīng)典的脂肪因子，在肥胖和代謝并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中具有重要關(guān)系。

2.2.1? 瘦素? 主要作用于大腦，由皮下WAT分泌，通過與其受體結(jié)合發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)食物攝入量、糖脂代謝穩(wěn)態(tài)以及增加能量消耗的作用[20]。在大腦中，瘦素通過激活阿黑皮質(zhì)素原（pro-opiomelanocortin，POMC）表達(dá)神經(jīng)元、抑制下丘腦刺鼠相關(guān)蛋白（agouti-related neuropeptide，AgRP）和食欲神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）的表達(dá)，降低機(jī)體食欲；瘦素與其受體結(jié)合后，可激活多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號(hào)通路[21]，還可激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和PI3K信號(hào)通路，協(xié)調(diào)食物的攝入和能量的調(diào)節(jié)來維持機(jī)體平衡。

2.2.2? 脂聯(lián)素? ?主要作用于肝臟和大腦，由成熟脂肪細(xì)胞分泌，具有增強(qiáng)胰島素敏感性、改善肥胖等作用，在肝臟中，通過激活A(yù)MPK和PPARα信號(hào)通路改善胰島素抵抗[22-23]；可通過減少糖異生底物的水平，抑制葡萄糖的產(chǎn)生，從而影響葡萄糖代謝。脂聯(lián)素還可影響脂質(zhì)代謝，通過促進(jìn)ApoAI和ATP結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1（ATP binding cassette transporter A1，ABCA1）的產(chǎn)生，使高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平相較與對(duì)照組增加30%左右，脂聯(lián)素可能與HDL-C水平呈獨(dú)立且正相關(guān)，通過激活LPL、改善胰島素抵抗，誘導(dǎo)HDL-C上調(diào)，TG水平可顯著降低[24]，脂聯(lián)素還可通過誘導(dǎo)血清ApoC Ⅲ降低，使血清TG水平降低[23]。在大腦中，脂聯(lián)素在能量穩(wěn)態(tài)中起重要作用。下丘腦中的脂聯(lián)素信號(hào)會(huì)影響飽腹感及能量穩(wěn)態(tài)[25]，還可增強(qiáng)瘦素的影響，增加下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）的表達(dá)，增加產(chǎn)熱，減輕體重，降低血糖血脂水平；脂聯(lián)素在腦室內(nèi)遞送，可激活下丘腦胰島素信號(hào)通路，通過減弱胰島素抵抗改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)[26]。

2.2.3? 其他分泌因子? 近年來研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織可分泌外泌體，調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝，促進(jìn)炎癥因子分泌，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[27]。外泌體可作用于下丘腦，調(diào)節(jié)機(jī)體的食欲[28]。抵抗素是肥胖相關(guān)胰島素抵抗的介質(zhì)[29]，在葡萄糖代謝中，抵抗素與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑的激活有關(guān)。

總之，脂肪組織在調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝方面發(fā)揮核心作用，而脂肪組織的失調(diào)會(huì)引起其他器官系統(tǒng)的新陳代謝失調(diào)。因此，研究脂肪組織在代謝性疾病中的作用，將為MetS的治療提供進(jìn)一步的見解。

2.3? 胃腸道-內(nèi)分泌腺分泌因子

胃腸道-內(nèi)分泌腺分泌的激素包括胃饑餓素、胰島素、5-羥色胺等，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可改變食物的攝入量，對(duì)肝臟、脂肪組織等靶器官也有影響。

2.3.1? 胰島素? 由胰島β細(xì)胞釋放，可作用于肝臟、脂肪組織和大腦，抑制肝臟葡萄糖生成，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。在肝臟中，胰島素直接作用于肝細(xì)胞，通過改變肝臟糖異生基因的表達(dá)以及抑制PEPCK和G6Pase的活性，減少糖異生；同時(shí)還可與其肝臟受體結(jié)合，抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，導(dǎo)致糖原分解迅速減少；通過對(duì)PI3K/Akt信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，控制肝臟中的脂質(zhì)代謝與葡萄糖代謝[30]。在脂肪組織中，胰島素通過脂解作用抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生[31]，作用機(jī)制主要包括：①FFA氧化減少使乙酰輔酶A的含量降低，從而減少了丙酮酸羧化酶的變構(gòu)活化，導(dǎo)致糖異生減少[32]；②FFA損害胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素介導(dǎo)的糖原合成減少，G6Pase的活性受到抑制，使糖異生減少；③FFA減少增強(qiáng)葡萄糖介導(dǎo)的對(duì)糖原分解的抑制[31]。此外，胰島素還可以通過觸發(fā)GLUT4葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體移位到細(xì)胞膜，促進(jìn)葡萄糖的吸收并迅速降低血糖[33]。

2.3.2? 胃饑餓素? ?由胃黏膜釋放，主要作用于大腦和脂肪組織，具有促食欲特性，在調(diào)節(jié)體重方面具有重要作用，可影響食物攝入及減少能量消耗。在大腦中，胃饑餓素通過激活下丘腦AMPK信號(hào)通路發(fā)揮其促食欲作用[34]，胃饑餓素還可以降低BAT交感神經(jīng)活動(dòng)[35]，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞代謝，通過促進(jìn)葡萄糖和TG攝取、增加脂肪生成和抑制白色脂肪細(xì)胞中的脂質(zhì)氧化，促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存。在脂肪組織中，胃饑餓素可增加WAT的儲(chǔ)存，降低BAT中與產(chǎn)熱相關(guān)的解偶聯(lián)蛋白的表達(dá)[36]。

2.3.3? 其他分泌因子? 5-羥色胺由腸道分泌，對(duì)胰腺、肝臟和脂肪組織中的葡萄糖代謝具有重要影響[37]；胰高血糖素由胰島α細(xì)胞分泌，可促進(jìn)糖原分解和糖異生，提示胰高血糖素是治療MetS的一種途徑[38]。胃腸道-內(nèi)分泌腺分泌因子在治療MetS方面具有潛在的作用。胃饑餓素和胰島素的調(diào)節(jié)作用目前正在研究中，作為一種治療方法，已顯示出在治療MetS方面的希望。

2.4? “串話”和代謝影響

除了單獨(dú)了解每種肝因子、脂肪因子和胃腸道-內(nèi)分泌腺因子的作用之外，重要的是這些組織因子在機(jī)體各器官間“串話”的共同作用，在不同的組織中形成復(fù)雜的作用網(wǎng)絡(luò)，改善機(jī)體葡萄糖及脂質(zhì)代謝紊亂，從而對(duì)肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征等疾病產(chǎn)生影響。了解這種“串話”機(jī)制對(duì)于制定預(yù)防和治療措施以更好地管理其所涉及的并發(fā)癥是有效的。

3? 總結(jié)與展望

肝臟、脂肪組織及胃腸道-內(nèi)分泌腺分泌因子，通過器官間“串話”進(jìn)行交流，可作為體內(nèi)平衡紊亂的生物標(biāo)志物，在控制全身新陳代謝的過程中具有重要作用。從多肽激素到小分子再到脂質(zhì)，這些分泌因子協(xié)調(diào)靶器官的生理過程，作為潛在的治療靶點(diǎn)發(fā)揮作用。本文討論了與經(jīng)典代謝相關(guān)器官的分泌因子，這些器官系統(tǒng)間可相互作用，影響機(jī)體新陳代謝。因此，了解肝臟分泌因子、脂肪組織分泌因子和胃腸道-內(nèi)分泌腺分泌因子的釋放和相互作用，或可成為改善MetS新的治療選擇。

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（收稿日期：2022–07–22）

（修回日期：2022–12–07）