趙澤玉 毛振興 周雨 周維 張宇 鄭玉瓊 王慧

[摘要] 本文報(bào)道無(wú)哮喘病史的變應(yīng)性支氣管肺曲菌?。╝llergic bronchopulmonary aspergillosis， ABPA）患者3例，患者胸部CT均顯示有支氣管擴(kuò)張及團(tuán)塊影，血清嗜酸性粒細(xì)胞水平及血清總免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）均異常升高，且煙曲霉皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性。3例患者均接受口服糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合抗真菌治療，療效較佳。ABPA臨床表現(xiàn)不典型，早期診斷較困難，對(duì)其臨床特點(diǎn)及影像學(xué)特征進(jìn)行分析，可提高對(duì)ABPA的認(rèn)識(shí)，以期降低誤診率，從而達(dá)到早期診斷和正確治療。

[關(guān)鍵詞] 變應(yīng)性支氣管肺曲菌??；煙曲霉；免疫球蛋白E；糖皮質(zhì)激素；伏立康唑

[中圖分類號(hào)] R563.9? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.034

變應(yīng)性支氣管肺曲菌?。╝llergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是一種復(fù)雜的肺部過(guò)敏性疾病，由機(jī)體對(duì)氣道定植的煙曲霉發(fā)生超敏免疫反應(yīng)所致，多見(jiàn)于患有支氣管哮喘或肺囊性纖維化的患者[1]。由于ABPA缺乏臨床特異性，在我國(guó)，臨床醫(yī)生對(duì)該類疾病認(rèn)識(shí)并不充分，往往容易被誤診和治療不當(dāng)，使得肺部結(jié)構(gòu)破壞，甚至發(fā)展為肺纖維化，極大地影響患者生存質(zhì)量，嚴(yán)重者將導(dǎo)致進(jìn)展性的呼吸衰竭和死亡。在臨床工作中缺乏支氣管哮喘病史的ABPA患者尤其容易被誤診和漏診?，F(xiàn)回顧性分析2021年6月至2022年4月成都市第一人民醫(yī)院收治的3例無(wú)哮喘病史的ABPA的臨床資料，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)。

1? 病例資料

病例1，男性，40歲，因“反復(fù)咳嗽咳痰2年，復(fù)發(fā)2個(gè)月”入院。入院后血常規(guī)：白細(xì)胞（white blood cell，WBC）7.23×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）% 8.4 %，EOS 0.61×109/L。腫瘤相關(guān)抗原測(cè)定：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）59.04 ng/ml。胸部CT平掃+增強(qiáng)（圖1A～B）：右肺上葉片團(tuán)影，致因？纖支鏡檢查提示：右肺上葉尖后段黏液腫脹，開口狹窄。纖維支氣管鏡檢查：查見(jiàn)少量核異質(zhì)細(xì)胞。右肺上葉后段黏液活檢：考慮為炎性壞死物伴黏液慢性炎癥，間質(zhì)纖維母細(xì)胞增生，可見(jiàn)較多壞死及擠壓變形組織，部分壞死區(qū)域CD56陽(yáng)性表達(dá)，腫瘤不能除外，期間予以派拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染等治療。1周后再次行纖維支氣管鏡檢查提示：右肺上葉尖后段管腔狹窄，吸出黏液栓后，抽吸出大量黃色膿稠分泌物。復(fù)查胸部CT提示右肺上葉片團(tuán)影明顯消散，呈現(xiàn)多發(fā)支氣管擴(kuò)張影像（圖1C～D）。完善血清總免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）>2447KIU/L，煙曲霉皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性（++）。遂診斷ABPA，予以醋酸潑尼松片口服治療，現(xiàn)門診隨訪中。

病例2，女性，36歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰5余年，復(fù)發(fā)加重2d”入院。近5年患者曾多次住院診斷為“肺炎”，予抗感染治療后可好轉(zhuǎn)。入院后完善相關(guān)輔助檢查，血常規(guī)：EOS% 21.7%，EOS 1.58×109/L。半乳甘露聚糖抗原試驗(yàn)（galactomannan antigen test，GM試驗(yàn)）：陰性。IgE 1010KIU/L。肺泡灌洗液：結(jié)核分枝桿菌基因（tubercle bacillus-DNA，TB-DNA）陰性（-）。胸部CT：左肺感染，雙肺部分支氣管擴(kuò)張，部分?jǐn)U張的管腔內(nèi)見(jiàn)分泌物潴留（圖2A～B）。煙曲霉皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性（+）。結(jié)合患者病史及輔助檢查考慮診斷ABPA，給予醋酸潑尼松龍片口服治療，初始劑量0.5mg/kg，逐漸減量。治療后患者咳嗽、咳痰癥狀明顯緩解，出院后定期門診隨訪，2個(gè)月后復(fù)查胸部CT肺部浸潤(rùn)病灶較前明顯吸收（圖2C～D）。目前患者咳嗽咳痰癥狀明顯緩解，未再發(fā)生急性加重，生活質(zhì)量明顯較前提高。

病例3，男性，29歲，因“反復(fù)咳嗽咯痰5余年，加重半年，胸痛2d”入院。5年間多次于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“支氣管擴(kuò)張伴感染”，予抗感染祛痰等治療可好轉(zhuǎn)，但病情反復(fù)發(fā)作。胸部CT（圖3A～B）提示“雙肺支氣管擴(kuò)張伴多發(fā)支氣管內(nèi)黏液栓嵌塞”。血常規(guī)提示：EOS% 10.9%，EOS 1.11×109/L。熒光免疫法測(cè)煙曲霉特異性IgE 8.93 KIU/L，3級(jí)；血清總IgE 1093KIU/L，煙曲霉皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性（++）。肺泡灌洗液：TB-DNA陰性（-）。肺泡灌洗液宏基因二代測(cè)序：煙曲霉序列數(shù)10901，黑曲霉597。予醋酸潑尼松龍片初始劑量0.5mg/kg口服治療，伏立康唑0.2mg Bid口服。治療1月后患者咳嗽胸痛好轉(zhuǎn)，咯痰減少，復(fù)查胸部CT（圖3C～D）提示支氣管擴(kuò)張及分泌物潴留病灶較前有所減輕，目前密切隨訪中。

2? 討論

2.1? 病因及臨床特點(diǎn)

ABPA作為一種復(fù)雜的肺部過(guò)敏性疾病，由機(jī)體對(duì)氣道定植的煙曲霉發(fā)生超敏免疫反應(yīng)所致，多見(jiàn)于患有支氣管哮喘或肺囊性纖維化的患者，臨床表現(xiàn)多為咳嗽、咳痰、喘息、胸悶，少數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)熱、胸痛、咯血、體質(zhì)量減輕等癥狀。因?yàn)槠渑R床特點(diǎn)缺乏典型性，常常使得此病被誤診、誤治。近期一篇單中心的回顧性隊(duì)列研究收集了232例ABPA患者，其中132例患者有誤診史，誤診率高達(dá)56.9%[2]。

2.2? 診斷與治療

2017年我國(guó)的ABPA專家共識(shí)[3]建立，本文3例患者雖然缺乏支氣管哮喘病史，但均符合ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)。管理ABPA的核心原則包括使用糖皮質(zhì)激素減少肺部炎癥以及使用抗真菌藥物減少氣道中的真菌負(fù)荷。治療目的包括減輕肺部炎癥、控制哮喘、治療ABPA急性期癥狀、預(yù)防ABPA急性加重的發(fā)生、阻斷支氣管擴(kuò)張的進(jìn)展[4]?？诜瞧べ|(zhì)激素是治療ABPA的基礎(chǔ)，即可抑制機(jī)體對(duì)曲霉菌抗原的變態(tài)反應(yīng)，又能減輕氣道損傷，在一定程度上可消除肺部浸潤(rùn)影，防止肺組織破壞和病情惡化?？拐婢幬锟赏ㄟ^(guò)減少細(xì)菌負(fù)荷而減輕炎癥反應(yīng)，對(duì)激素依賴和激素治療后仍反復(fù)復(fù)發(fā)的患者適用。近期有研究表明，潑尼松龍和伊曲康唑聯(lián)合治療ABPA 1年，較單用糖皮質(zhì)激素治療組急性加重率有所下降[5]。奧馬珠單抗是一種針對(duì)IgE的人源化單克隆抗體，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)其可改善ABPA患者癥狀，減少口服激素的用量，但缺乏大規(guī)模的臨床對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證，目前暫不做常規(guī)治療推薦[6]。

在我國(guó)，多數(shù)臨床醫(yī)生對(duì)ABPA認(rèn)識(shí)不足。本文中的3例患者長(zhǎng)達(dá)數(shù)年被誤診，正是由于ABPA臨床表現(xiàn)不具有典型性，臨床醫(yī)生對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)匱乏，且均無(wú)支氣管哮喘病史，故容易將其誤診為其他肺部疾病。病例1病變最初表現(xiàn)為肺部包塊，腫瘤標(biāo)志物升高，首次纖維支氣管鏡也查見(jiàn)少量核異質(zhì)細(xì)胞，誤認(rèn)為腫瘤，故做了兩次纖維支氣管鏡。經(jīng)積極治療，黏液栓引流后包塊消失，表現(xiàn)為多個(gè)“放射狀”排列的中心型支氣管擴(kuò)張，后期隨訪復(fù)查腫瘤標(biāo)志物明顯下降，且患者血EOS及總IgE明顯升高，煙曲霉皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性（+），予醋酸潑尼松片口服治療有效，故除外腫瘤診斷ABPA。有報(bào)道稱ABPA患者血清CEA可以升高，其水平與疾病嚴(yán)重程度相平行，治療后可恢復(fù)正常水平[7]。病例2近5年內(nèi)反復(fù)多次于多家醫(yī)院住院治療，醫(yī)生對(duì)其血EOS升高及肺部病灶游走性警惕性不高，多次診斷“肺炎”予以抗感染治療，造成誤診數(shù)年，待近期出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張伴黏液栓嵌塞的典型征象才得以確診?；颊卟〕滩婚L(zhǎng)，出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張時(shí)間短，分析支氣管擴(kuò)張主要是由黏液栓堵塞所致，故予口服激素治療后效果良好，短期內(nèi)肺部病灶幾乎完全吸收。病例3反復(fù)咳嗽、咯黃痰5年余，偶有少量咯血，反復(fù)多次于市級(jí)三級(jí)醫(yī)院呼吸科住院治療，誤診為“支氣管擴(kuò)張伴感染”，且缺乏支氣管哮喘病史，故多次均沿用既往診斷未進(jìn)一步深入檢查。應(yīng)用近年新技術(shù)宏基因二代測(cè)序檢測(cè)出曲霉菌后才警覺(jué)，完善血清IgE及煙曲霉皮膚試驗(yàn)等檢查后得以確診。因患者真菌負(fù)荷較重，治療上除口服激素外加用伏立康唑減少真菌定植。

綜上，成都市第一人民醫(yī)院近10個(gè)月中確診3例無(wú)哮喘病史的ABPA，可見(jiàn)我國(guó)無(wú)哮喘病史的ABPA可能并不少見(jiàn)，這類無(wú)哮喘基礎(chǔ)病史的ABPA更容易被誤診和漏診[8]。有研究者認(rèn)為無(wú)哮喘基礎(chǔ)病史的ABPA具有支氣管擴(kuò)張更常見(jiàn)、肺功能相對(duì)較好和惡化出現(xiàn)較少等特點(diǎn)，可看做ABPA的一個(gè)亞型[9]。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)重視既往病史和臨床資料的詢問(wèn)和搜集，沿用既往診斷時(shí)需謹(jǐn)慎，尤其血EOS持續(xù)升高需警惕，仔細(xì)閱讀患者影像學(xué)高分辨率CT （high resolution CT，HRCT）表現(xiàn)，若出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張伴黏液栓形成或者肺部一過(guò)性或游走性病變等時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步完善血清總IgE、抗曲菌霉菌特異性IgE抗體，曲霉菌皮膚變應(yīng)原檢測(cè)、痰或者BALF涂片培養(yǎng)甚至高通量測(cè)序等檢查進(jìn)一步明確診斷。同時(shí)應(yīng)注意與血管炎、侵襲性肺真菌病、伴發(fā)哮喘的嗜酸粒細(xì)胞性浸潤(rùn)癥等疾病相鑒別。尤其對(duì)于無(wú)哮喘病史的ABPA疑似患者更應(yīng)該保持高度警覺(jué)，盡量做到早期診斷和治療，以避免肺部結(jié)構(gòu)的不可逆損害。

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（收稿日期：20220721）

（修回日期：20220827）