謝英花 何慶慶 孟晗川 馬項(xiàng)項(xiàng) 馬燕山

摘 要：為進(jìn)一步提高標(biāo)志物在消化道的顯影清晰度，對(duì)高載藥量硫酸鋇微丸處方及制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化研究。首先，以硫酸鋇為模型藥物，采用擠出滾圓法制備硫酸鋇微丸丸芯；其次，通過(guò)粉末層積法在丸芯外包裹硫酸鋇藥物層，得到硫酸鋇微丸；最后，以丸芯或微丸的圓整度、脆碎度、收率等為質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)，通過(guò)單因素試驗(yàn)和正交試驗(yàn)，考察處方及工藝因素對(duì)丸芯和微丸性能的影響，優(yōu)化處方和工藝參數(shù)。結(jié)果表明，所得硫酸鋇微丸丸芯圓整度好，制備工藝可靠，載藥量為80%，550～700 μm（24～30目）收率可達(dá)85.33%；粉末層積法供粉中硫酸鋇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%，830～1 180 μm（14～20目）收率可達(dá)90.33%；硫酸鋇微丸呈白色球形，粒徑分布均勻，脆碎度低，密度高，表面光滑，具有一定的強(qiáng)度，可作為中間產(chǎn)品用于下一步包衣過(guò)程。所研制的硫酸鋇微丸達(dá)到預(yù)期設(shè)計(jì)目的，載藥量高，可為硫酸鋇微丸的深入研究和開(kāi)發(fā)提供依據(jù)，為不透X線標(biāo)志物的設(shè)計(jì)提供新思路。

關(guān)鍵詞：藥劑學(xué)；擠出滾圓法；粉末層積法；硫酸鋇；微丸；載藥量；正交試驗(yàn)

中圖分類號(hào)：R944

Study on the preparation of high drug loading pellets of barium sulfate

XIE Yinghua1，HE Qingqing1，MENG Hanchuan1，MA Xiangxiang1，MA Yanshan2

（1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering， Hebei University of Science and Technology， Shijiazhuang，Hebei 050018， China；2.Department of Radiology， Shijiazhuang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shijiazhuang， Hebei 050051，China）

Abstract：In order to improve the clarity of the development of the markers in the digestive tract，the formulation and preparation process of high drug loading pellets of barium sulfate were explored and optimized. Firstly， extrusion-spheronization process was used to prepare the barium sulfate-loaded pellet cores with barium sulfate as a model drug. Secondly， the powder layering technique was applied to prepare the barium sulfate pellets by coating the core with barium slfate drug layer. Finally， the influencing factors of formulation and process on the properties of the pellet cores or pellets were investigated， and the process and formulation parameters were optimized by single factor test and orthogonal test based on the index of roundness， friability， and yield. The results show that the obtained barium sulfate-loaded pellet cores have possessed high roundness， the preparation method of the pellet cores is stable， the drug-loading rate is up to 80%， and the yield of 550～700 μm （mesh of 24～30） is 85.33%.The content of barium sulfate in the powder of powder layering method is about 90%， and the yield of 830～1 180 μm （mesh of 14～20） is 90.33%. The prepared barium sulfate pellets are white spheres with uniform particle size distribution， low friability， high density， smooth surface， and better tensile strength， which can act as intermediate products to be coated in the following step. The barium sulfate pellets prepared by this method have the characteristic of high drug-loaded and achieve the desired experimental purpose， which can provide useful information for further study and utilization of barium sulfate pellets and a new choice for the design of radioopaque markers.

Keywords：pharmaceutics; extrusion spheronization; powder layering; barium sulfate; pellets; drug loading content; orthogonal test

便秘的臨床表現(xiàn)主要包括排便困難、糞便干硬、排便次數(shù)減少等，一般可分為功能性便秘、器質(zhì)性便秘、特發(fā)性便秘、繼發(fā)性便秘和頑固性便秘等。功能性便秘又有慢傳輸型便秘（slow transit constipation，STC）、出口梗阻型便秘和混合型便秘之分，其中以STC最為常見(jiàn)^［1］。結(jié)腸傳輸能力減弱、傳輸速度減緩是STC特有的診斷特征^［2］。結(jié)腸傳輸試驗(yàn)是目前診斷結(jié)腸傳輸功能最常用的檢查手段，患者口服不透X線標(biāo)記物后，拍攝腹部平片，計(jì)算標(biāo)記物的殘留率及結(jié)腸傳輸時(shí)間^［3-7］。但是，國(guó)內(nèi)目前沒(méi)有廠商積極經(jīng)營(yíng)利潤(rùn)很小的不透X線標(biāo)志物，進(jìn)口商品的價(jià)格又很昂貴

^［8］，嚴(yán)重影響了醫(yī)院或研究機(jī)構(gòu)對(duì)該項(xiàng)檢查的廣泛開(kāi)展。因此，對(duì)不透X線標(biāo)志物進(jìn)行研究具有非常重要的意義。目前使用的不透X線標(biāo)志物多為自制產(chǎn)品，如顆粒劑^［9］，海藻酸鈣微丸^［10-11］，硫酸鋇混懸液^［12］，以及細(xì)桿狀、粗桿狀及圓環(huán)狀鋇標(biāo)志物^［13］等，存在穩(wěn)定性不理想、顯影邊界模糊、亮度不夠等問(wèn)題，導(dǎo)致假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果的產(chǎn)生，影響了臨床診斷的準(zhǔn)確性。

造影劑硫酸鋇為臨床常用的胃腸道X線檢查用藥，具有穩(wěn)定性好、抗酸耐堿、顯影清晰等特性，是診斷早期胃腸病變的理想藥物^［14-15］。目前，多單元制劑為口服制劑的研究熱點(diǎn)之一，相對(duì)于傳統(tǒng)的單一單元制劑，多單元制劑具有在胃腸道中分布均勻、胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間可重現(xiàn)、藥物刺激性低等優(yōu)勢(shì)，而微丸又是應(yīng)用最為廣泛的多單元制劑的劑型之一^［16-18］。不透X線標(biāo)志物中硫酸鋇的含量與顯影效果直接相關(guān)，硫酸鋇含量越高，越易形成高密度，顯影清晰度會(huì)越高。為實(shí)現(xiàn)消化道的清晰顯影，本文以硫酸鋇為造影劑，采用擠出滾圓法制備高載藥量硫酸鋇微丸丸芯，通過(guò)粉末層積法在丸芯外包裹高載藥量硫酸鋇藥物層，制備高載藥量硫酸鋇微丸。

1 試驗(yàn)材料

1.1 主要儀器

多功能微丸包衣造粒機(jī)，JBZ-300型，中國(guó)遼寧醫(yī)聯(lián)新藥技術(shù)研究所提供；分析天平，梅特勒-托利多儀器上海有限公司提供；標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)篩，浙江省上虞縣紗篩廠提供；脆碎度測(cè)定儀，CJY-300型，上海黃海藥檢儀器廠提供；蠕動(dòng)泵，HL-1B型，上海瀘西分析儀器廠有限公司提供；數(shù)顯恒溫磁力攪拌器，85-2型，上海精密科學(xué)儀器有限公司提供。

1.2 主要試藥

硫酸鋇（Ⅱ型）干混懸劑，青島東風(fēng)化工有限公司提供；微晶纖維素（MCC），山東聊城阿華制藥有限公司提供；淀粉、乳糖，天津市大茂化學(xué)試劑廠提供；羥丙甲纖維素（HPMC），安徽山河藥用輔料股份有限公司提供。

2 方法與結(jié)果

2.1 微丸丸芯的制備

采用擠出滾圓法制備硫酸鋇微丸丸芯^［19-21］。精密稱定處方量硫酸鋇及各種輔料，過(guò)150 μm（100目）篩，混勻后過(guò)篩，加適量黏合劑制成軟材，再將制備好的軟材置于多功能微丸包衣造粒機(jī)中，擠出滾圓制得丸芯。將所得丸芯于60 ℃干燥2 h后篩分，收集目標(biāo)粒徑830～1 180 μm（24～30目）丸芯待用。

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)的設(shè)立

1）脆碎度 考察丸芯及微丸抗震動(dòng)磨損情況。參考脆碎度檢查法（2020版《中華人民共和國(guó)藥典》四部通則0923）^［22］，稱取10 g微丸進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，減失重量不超過(guò)1%為合格。

2）圓整度 通過(guò)測(cè)定平面臨界角來(lái)評(píng)價(jià)圓整度^［23-24］。取適量微丸鋪于平板上，抬起平板一側(cè)，測(cè)定微丸開(kāi)始滾動(dòng)時(shí)水平面與傾斜平面的夾角。平面臨界角越小，表明圓整度越好。

3）收率 將適量微丸依次通過(guò)一套篩孔漸小的標(biāo)準(zhǔn)篩，按微丸粒徑大小不同進(jìn)行機(jī)械分離，分別取出并稱重。采用篩分法收集目標(biāo)粒徑的微丸，計(jì)算收率

^［24］。

4）堆密度 參考堆密度測(cè)定法（2020版《中華人民共和國(guó)藥典》四部通則0993）^［22］，精密稱定100 g微丸，緩慢傾入玻璃刻度量筒，小心刮平頂部，避免壓緊粉末，以最接近的刻度線記錄表觀體積，計(jì)算質(zhì)量與表觀體積的比值，即得堆密度。

2.3 處方單因素的考察

2.3.1 硫酸鋇含量

不透X線標(biāo)志物中造影劑硫酸鋇的含量越高，顯影效果越好，故制備高載藥量丸芯具有非常重要的意義。分別制備硫酸鋇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%，75%，80%，85%和90%的微丸丸芯，按照“2.2”項(xiàng)所述方法，考察不同含量硫酸鋇對(duì)丸芯脆碎度、圓整度、收率的影響。結(jié)果見(jiàn)表1。

由表1可知，隨著硫酸鋇含量的增加，制備的丸芯收率和圓整度降低，脆碎度增加。在含量超過(guò)80%后，丸芯質(zhì)量不適宜進(jìn)行后續(xù)操作。綜合考慮，選擇硫酸鋇含量為80%。

2.3.2 乳糖與MCC比值

硫酸鋇含量保持不變，按照“2.2”項(xiàng)所述方法，對(duì)乳糖與MCC質(zhì)量比（0，0.5，0.64，0.8）進(jìn)行考察。結(jié)果見(jiàn)表2。

由表2可知，當(dāng)乳糖與MCC質(zhì)量比為0.64時(shí)，丸芯圓整度較好，收率較高；當(dāng)比值為0.8時(shí)，脆碎度、圓整度變差，影響后續(xù)操作，且收率較低。故選擇乳糖與MCC質(zhì)量比為0.64。

2.3.3 潤(rùn)濕劑/黏合劑種類及濃度

硫酸鋇含量、乳糖與MCC質(zhì)量比保持不變，分別選取蒸餾水，體積分?jǐn)?shù)為10%，50%和95%的乙醇溶液，體積分?jǐn)?shù)為0.5%，1.0%和1.5%的PVP水溶液，體積分?jǐn)?shù)為0.6%，1.0%和1.5%的HPMC（E5）水溶液作為潤(rùn)濕劑/黏合劑，按照“2.2”項(xiàng)所述方法，考察潤(rùn)濕劑/黏合劑種類及濃度對(duì)丸芯質(zhì)量的影響。結(jié)果見(jiàn)表3。

乙醇為潤(rùn)濕劑時(shí)，擠出物表面粗糙，呈“鯊魚(yú)皮”狀，滾圓時(shí)有大量細(xì)粉存在；將轉(zhuǎn)速降低，縮短滾圓時(shí)間，上述現(xiàn)象沒(méi)有得到改善，這可能與乙醇黏性較小、不足以使物料克服滾圓轉(zhuǎn)盤(pán)的剪切力有關(guān)。比較而言，以體積分?jǐn)?shù)為1.0%的HPMC（E5）水溶液為黏合劑時(shí)，制得的丸芯質(zhì)量較好，有利于后續(xù)操作。故選擇

1.0% HPMC（E5） 水溶液為黏合劑。

2.3.4 滾圓時(shí)投料量

分別以100，130，160，190，210 g共5種投料量，按照“2.2”項(xiàng)所述方法，對(duì)所用多功能微丸包衣造粒機(jī)滾圓時(shí)的投料量進(jìn)行考察。結(jié)果見(jiàn)表4。

由表4可知，多功能微丸包衣造粒機(jī)滾圓時(shí)的投料量會(huì)影響丸芯質(zhì)量。當(dāng)投料量低時(shí)，所制丸芯收率較低，小粒子較多；投料量適當(dāng)增加可改善圓整度和收率，但脆碎度有升高趨勢(shì)。綜合考慮，選擇滾圓時(shí)的投料量為160 g。

2.3.5 黏合劑用量

確定1.0% HPMC（E5）水溶液為黏合劑，按照“2.2”項(xiàng)所述方法，分別考察其用量為44，47，50 g時(shí)對(duì)丸芯質(zhì)量的影響。結(jié)果表明，用量為44，47，50 g時(shí)收率分別為68%，77%和62%，脆碎度分別為0.77%，0.73%和0.59%，圓整度分別為17.1°，15.6°和13.2°。由此可知，1.0% HPMC（E5）水溶液用量適量增加，可提高丸芯收率，降低脆碎度，改善圓整度；但用量過(guò)多，又會(huì)引起收率降低。

2.4 丸芯工藝單因素的考察

2.4.1 擠出速度

根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，按照“2.2”項(xiàng)所述方法，選取15，19，23 Hz共3種擠出速度進(jìn)行單因素考察。3種的脆碎度分別為0.79%，0.71%和0.82%，圓整度分別為16.2°，15.1°和17.3°，收率分別為43%，55%和48%。結(jié)果表明，快速擠出可提高微丸生產(chǎn)效率，丸芯圓整度較好，收率較高；但當(dāng)速度過(guò)快時(shí)，得到的擠出物表面粗糙，光潔度不好，呈“鯊皮狀”，且滾圓時(shí)細(xì)粉較多，出現(xiàn)丸芯碎裂。

2.4.2 滾圓速度

根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，按照“2.2”項(xiàng)所述方法，選取3種滾圓速度（8，11，14 Hz）進(jìn)行單因素考察。脆碎度分別為0.66%，0.71%和0.81%，圓整度分別為18.5°，15.1°和14.2°，收率分別為30%，55%和40%。結(jié)果表明，滾圓速度可影響制得丸芯的脆碎度、圓整度、收率及表面光潔度等。適當(dāng)提高滾圓速度，可改善丸芯的圓整度及收率；但滾圓速度過(guò)快時(shí)，會(huì)出現(xiàn)微丸破碎，收率反而降低。

2.4.3 滾圓時(shí)間

根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，按照“2.2”項(xiàng)所述方法，選取3種滾圓時(shí)間（3，5，8 min）進(jìn)行單因素考察。脆碎度分別為0.88%，0.71%和0.79%，圓整度分別為21.5°，15.1°和14.3°，收率分別為55%，59%和48%。結(jié)果表明，適當(dāng)延長(zhǎng)滾圓時(shí)間，有利于改善丸芯脆碎度、圓整度及收率；但當(dāng)滾圓時(shí)間過(guò)長(zhǎng)時(shí)，丸芯出現(xiàn)碎渣增多，圓整度變差，收率降低。滾圓5 min，得到的丸芯性能較好。

2.5 丸芯處方工藝的優(yōu)化

在上述單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上，以擠出速度（A）、滾圓速度（B）、黏合劑用量（C）為考察因素，因素水平設(shè)計(jì)見(jiàn)表5。以圓整度（X2）和收率（X1）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行L9（34）正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)^［25-26］，綜合評(píng)分=X2-2X1。正交試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6。方差分析結(jié)果見(jiàn)表7。

由表6可知，各因素的影響順序?yàn)锽>C>A，最佳組合為A1B2C2， 即擠出速度為17 Hz，滾圓速度為11 Hz，黏合劑用量為47 g。由表7可知，3種因素對(duì)圓整度和收率均無(wú)顯著性影響。按最優(yōu)處方工藝平行制備3批硫酸鋇微丸丸芯，驗(yàn)證3批脆碎度結(jié)果分別為0.61%，0.56%和0.53%，RSD為0.04%；堆密度分別為1.63%，1.56%和1.49%，RSD為0.07%；圓整度分別為9.1°，9.3°和8.8°，RSD為0.25%；收率分別為87%，85%和84%，RSD為1.53%。表明不同批次樣品之間的差異較小，重現(xiàn)性良好。

2.6 硫酸鋇微丸制備及處方參數(shù)考察

為進(jìn)一步提高標(biāo)志物的顯影清晰度，采用粉末層積法使上述制備的硫酸鋇微丸丸芯長(zhǎng)大，制得硫酸鋇微丸^［27-29］。制備過(guò)程如下：首先，投入適量硫酸鋇微丸丸芯，緩慢噴入黏合劑對(duì)丸芯進(jìn)行潤(rùn)濕；其次，邊供粉邊噴黏合劑，待微丸粒徑達(dá)到目標(biāo)大小時(shí)，停止供粉；最后，以低流速噴黏合劑一定時(shí)間，過(guò)篩，收集目標(biāo)粒徑830～1 180 μm（14～20目）丸芯，待用。

2.6.1 供粉中硫酸鋇質(zhì)量占比

供粉為硫酸鋇、MCC和乳糖的混合物，乳糖與MCC質(zhì)量比為35。按照“2.2”項(xiàng)所述方法，分別考察當(dāng)供粉中硫酸鋇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%，80%，85%，90%，95%時(shí)，制得硫酸鋇微丸的脆碎度、圓整度及收率，結(jié)果如表8所示。

當(dāng)供粉中硫酸鋇質(zhì)量分?jǐn)?shù)較高時(shí)，所得微丸顯影效果更清晰，但微丸圓整度變差，收率降低，脆碎度升高。綜合考慮，選用供粉中硫酸鋇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%。

2.6.2 潤(rùn)濕劑/黏合劑種類及濃度

按照“2.2”項(xiàng)所述方法，分別考察蒸餾水、體積分?jǐn)?shù)為1.0%的HPMC（E5）和10%的PVP水溶液作為潤(rùn)濕劑/黏合劑的情況，發(fā)現(xiàn)在使用HPMC水溶液時(shí)，粉末層積過(guò)程易控制，微丸間黏連現(xiàn)象較少，故選用HPMC水溶液作為黏合劑。進(jìn)一步對(duì)體積分?jǐn)?shù)為2.0%，3.0%，4.0%，5.0%的HPMC水溶液進(jìn)行考察，結(jié)果表明，體積分?jǐn)?shù)為2.0%和3.0%時(shí)微丸不黏連，4.0%時(shí)出現(xiàn)輕度黏連，5.0%時(shí)黏連情況明顯；其收率分別為75%，76%，80%和65%，脆碎度分別為0.71%，0.68%，0.58%和0.5%，圓整度分別為10.2°，9.9°，10.8°和15.6°。

當(dāng)HPMC溶液體積分?jǐn)?shù)為4.0%時(shí)，制得微丸的圓脆碎度較低，收率高，且圓整度好；提高到5.0%時(shí)，微丸易發(fā)生黏連，層積過(guò)程無(wú)法順利進(jìn)行，故選擇HPMC溶液體積分?jǐn)?shù)為4.0%。

2.6.3 丸芯投料量

按照“2.2”項(xiàng)所述方法，分別考察丸芯投料量為100，200，300，400 g時(shí)的情況。4種投料量所得微丸的脆碎度分別為0.88%，0.89%，0.85%和0.90%，圓整度分別為14.6°，10.5°，10.1°和9.5°，收率分別為60%，80%，85%和84%。100 g投料量時(shí)，丸芯較少，無(wú)法在擋板后形成扇形，與擋板的撞擊力大，易被破壞，微丸圓整度較低。結(jié)果表明，投料量適當(dāng)增多，擋板后扇形情況良好，丸芯碰撞機(jī)會(huì)增多，利于改善圓整度，減少破壞。綜合考慮，選擇丸芯投料量為300 g。

2.7 硫酸鋇微丸工藝參數(shù)考察

2.7.1 滾圓轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速

按照“2.2”項(xiàng)所述方法，分別考察滾圓轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速為3～5，5～7，7～9 Hz時(shí)的情況。轉(zhuǎn)速為3～5 Hz和5～7 Hz時(shí)微丸碎粒少，7～9 Hz時(shí)微丸碎粒增多；圓整度分別為9.6°，9.0°和11.5°，收率分別為76%，80%和73%。結(jié)果表明，轉(zhuǎn)速較小時(shí)，微丸的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)不理想，不能很好地形成扇形，導(dǎo)致黏合劑不能均勻噴灑到微丸表面，微丸圓整度不好，易黏連；轉(zhuǎn)速較大時(shí)，撞擊力較大，易引起微丸磨損、碎裂，甚至被甩出容器外。故選擇轉(zhuǎn)速為5～7 Hz。

2.7.2 黏合劑的供液速度

按照“2.2”項(xiàng)所述方法，分別考察黏合劑供液速度（蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速）為1～3，3～5，5～7 Hz時(shí)的情況。供液速度為1～3 Hz和3～5 Hz時(shí)微丸無(wú)黏連現(xiàn)象，5～7 Hz時(shí)出現(xiàn)黏連；圓整度分別為11.6°，10.1°和13.5°，收率分別為76%，87%和60%。結(jié)果表明，黏合劑供液速度較小時(shí)，供粉不易黏附在微丸上，利用率較低；供液速度過(guò)大時(shí)，微丸出現(xiàn)黏連，收率降低。故選擇黏合劑的供液速度為3～5 Hz。

2.7.3 噴槍霧化壓力

按照“2.2”項(xiàng)所述方法，考察噴槍霧化壓力分別為0.50，0.60，0.70 MPa 時(shí)的情況。壓力為0.50 MPa和0.60 MPa時(shí)微丸容器內(nèi)狀態(tài)好，0.70 MPa時(shí)出現(xiàn)微丸黏鍋；圓整度分別為11.6°，10.5°和12.8°，收率分別為85%，90%和80%。結(jié)果表明，粉末層積過(guò)程中，噴槍和擋板的高度固定，當(dāng)霧化壓力較低時(shí)，黏合劑的噴射范圍較小，不能完全均勻潤(rùn)濕容器內(nèi)所有微丸，從而使藥粉不能被均勻吸附，微丸圓整度不好；霧化壓力較高時(shí)，黏合劑易被噴灑到轉(zhuǎn)盤(pán)及容器器壁上，微丸出現(xiàn)黏壁、聚集現(xiàn)象。故選擇噴槍霧化壓力為0.6 MPa。

2.8 硫酸鋇微丸處方工藝驗(yàn)證

按照上述處方工藝篩選結(jié)果，制備3批硫酸鋇微丸，驗(yàn)證結(jié)果如下：3批硫酸鋇微丸的堆密度分別為1.31%，1.42%和1.39%，RSD為0.06%；脆碎度分別為0.56%，0.48%和0.52%，RSD為0.04%；圓整度分別為9.9°，9.4°和9.6°，RSD為0.25%；收率分別為93%，88%和90%，RSD為2.51%。這表明不同批次的硫酸鋇微丸質(zhì)量無(wú)顯著性差異，說(shuō)明其處方、工藝穩(wěn)定可行，重現(xiàn)性良好。

3 討 論

3.1 顯影劑

硫酸鋇（Ⅱ型）干混懸劑（硫酸鋇含量在95%以上）在臨床上廣泛用于食道、胃、十二指腸、小腸、結(jié)腸的單、雙對(duì)比造影檢查。由于其顆粒較細(xì)且均勻，充盈性和流動(dòng)性好，且安全性有保證，因而常作為顯影劑用于各種不透X線標(biāo)志物的制備^{［10，30-31］}。故本實(shí)驗(yàn)以硫酸鋇（Ⅱ型）干混懸劑為顯影劑，研制高載藥量的硫酸鋇微丸。

3.2 不透X線標(biāo)志物

常用的腸道動(dòng)力檢查方法有結(jié)腸傳輸試驗(yàn)、氫呼氣試驗(yàn)、核素掃描等。以不透X線標(biāo)記物為基礎(chǔ)的結(jié)腸傳輸試驗(yàn)，因具有簡(jiǎn)便、快捷、安全、費(fèi)用低廉等特點(diǎn)，被廣泛用于臨床^［32］?；颊呖诜?0粒不透X線標(biāo)記物后，分別于24，48，72 h拍攝腹部平片，若72 h時(shí)結(jié)腸內(nèi)存留標(biāo)志物大于20%，則提示結(jié)腸傳輸異常。故制備流動(dòng)性好、體內(nèi)能夠清晰顯影的不透X線標(biāo)記物對(duì)于保證檢查結(jié)果準(zhǔn)確可靠非常重要。本試驗(yàn)研制的硫酸鋇微丸用于制備不透X線標(biāo)志物，在胃腸道中顯影。胃腸道中的內(nèi)容物成分復(fù)雜，食物、糞便等的存在會(huì)干擾檢查。微丸中硫酸鋇的含量越高，顯影越清晰。

3.3 微丸丸芯

由于高載藥量的微丸制備工藝難度較大，導(dǎo)致生產(chǎn)重現(xiàn)性差。如何通過(guò)處方工藝篩選及優(yōu)化制得高載藥量硫酸鋇微丸丸芯是研究的重點(diǎn)。載藥量的高低直接影響軟材的黏性、塑性和壓縮成型性，從而明顯影響微丸的成型及質(zhì)量。載藥量低，微丸圓整度好，收率高；載藥量高，微丸成球性能差，收率低。應(yīng)用擠出滾圓制丸技術(shù)，載藥量20%～50%時(shí)，微丸較易成型。故應(yīng)綜合考慮藥物的臨床使用量和微丸的成球性能，確定微丸的載藥量^{［24，28-29］}。

擠出滾圓法是目前國(guó)際制藥工業(yè)應(yīng)用較為廣泛的一種微丸制備技術(shù)，所得微丸圓整度和流動(dòng)性好，粒度分布集中，有較高收率，且微丸硬度大、脆碎度小，具有較均一的形狀及大小，工藝穩(wěn)定，便于進(jìn)一步包衣等操作。此外，擠出滾圓法制得的微丸載藥量相對(duì)較大，密度高，有效成分分布均勻，生產(chǎn)效率高，工藝過(guò)程可參數(shù)化，易于控制，適于工業(yè)化大生產(chǎn)^［35］，能很好地滿足制備高載藥量硫酸鋇微丸丸芯的需求。

MCC流體學(xué)性質(zhì)適宜、黏合性質(zhì)良好，此外其比表面積較大，內(nèi)部孔隙高，具有輔助潤(rùn)濕、水不溶性、相容性好等特性，還可通過(guò)塑化控制水遷移、防止相分離^［36］，有助于擠出和滾圓過(guò)程的順利完成。但單獨(dú)使用MCC時(shí)，微丸脆碎度較高。為改善微丸的成型性，選擇高載藥量的硫酸鋇微丸丸芯賦形劑——乳糖/MCC，二者質(zhì)量比為0.64。

潤(rùn)濕劑或黏合劑的種類、用量與特定的物料組成有關(guān)，顯著影響擠出滾圓法制備微丸的質(zhì)量。潤(rùn)濕劑用量過(guò)少，如果物料黏性小，塑性不足，則擠出物干燥、粗糙、易碎，滾圓時(shí)易出現(xiàn)大量細(xì)粉或不能成球形；如果物料黏性大，則擠出物過(guò)硬甚至不能將其剪切斷。潤(rùn)濕劑用量過(guò)多、物料過(guò)濕時(shí)，擠出滾圓過(guò)程中易聚結(jié)，制得的微丸粒徑較大，形狀大小不規(guī)則，甚至黏貼于滾圓筒壁^［37］。硫酸鋇本身的黏性很低，本試驗(yàn)選擇高載藥量硫酸鋇微丸丸芯的黏合劑為1.0% （體積分?jǐn)?shù)）HPMC（E5） 水溶液，用量為47 g。

脆碎度、圓整度、收率及堆密度等項(xiàng)目均為微丸的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)^{［18，38］}。由于在研究過(guò)程中，微丸的堆密度無(wú)顯著性差異，而脆碎度都在合格范圍內(nèi)，故選取的主要考察指標(biāo)為收率和圓整度。

3.4 高載藥量硫酸鋇微丸

為進(jìn)一步提高微丸在體內(nèi)的顯影效果，采用粉末層積法對(duì)丸芯進(jìn)行長(zhǎng)大處理得到硫酸鋇微丸。粉末層積法制備微丸時(shí)，處方因素（丸芯的投料量、供粉組成、黏合劑種類及濃度）和工藝因素（滾圓轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速、黏合劑的供液速度、噴槍霧化壓力、噴槍及擋板的位置）等均會(huì)對(duì)微丸的成型性產(chǎn)生影響^［28］，其中丸芯表面的潤(rùn)濕是促進(jìn)藥粉黏附的主要?jiǎng)恿?。黏合劑種類及用量直接影響層積過(guò)程的均勻性、微丸收率及機(jī)械強(qiáng)度^［39］。研究發(fā)現(xiàn)，以HPMC水溶液為黏合劑時(shí)，操作順利，故選擇黏合劑為HPMC水溶液，其濃度為4.0%。經(jīng)過(guò)篩選和優(yōu)化，最終供粉中硫酸鋇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%時(shí)，硫酸鋇微丸由內(nèi)而外顯影密度增強(qiáng)，顯影效果更加清晰，且粉末層積法得到的硫酸鋇微丸收率高、圓整光滑，具有一定的強(qiáng)度，適合進(jìn)行包衣^［28］。

4 結(jié) 語(yǔ)

1）以硫酸鋇為造影劑，采用擠出滾圓法制備了高載藥量硫酸鋇丸芯，通過(guò)粉末層積法在丸芯外包裹高載藥量硫酸鋇藥物層，成功制備了高載藥量硫酸鋇微丸，可實(shí)現(xiàn)消化道的清晰顯影，解決了慢傳輸型便秘臨床診斷用不透X線標(biāo)志物短缺的問(wèn)題，也為其他藥物高載藥量微丸的制備提供了新思路。

2）所制得的硫酸鋇丸芯圓整度好，制備工藝可靠，載藥量為80%，550～700 μm（24～30目）收率可達(dá)85.33%；粉末層積法供粉中硫酸鋇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%， 830～1 180 μm（14～20目）收率可達(dá)90.33%。

3）后續(xù)將進(jìn)一步優(yōu)化該處方工藝，為工業(yè)放大生產(chǎn)提供技術(shù)支持。此外，該制劑體外穩(wěn)定性評(píng)價(jià)、體內(nèi)穩(wěn)定性評(píng)價(jià)及顯影情況，以及提高其在體內(nèi)消化道酸堿環(huán)境中穩(wěn)定性的方法，將是今后繼續(xù)深入考察的重點(diǎn)。

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