陳逸倫,惠 宇,武克風(fēng),過(guò)沄杰,魏雪棟,黃玉華,侯建全,2

(1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科,江蘇蘇州 215006;2.蘇州大學(xué)附屬獨(dú)墅湖醫(yī)院泌尿外科,江蘇蘇州 215100)

近年來(lái),慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)已成為我國(guó)公共衛(wèi)生事業(yè)的一項(xiàng)巨大挑戰(zhàn)。據(jù)調(diào)查顯示,國(guó)內(nèi)約有CKD患者1.195億人,總患病率為10.8%[1],其中2%的患者隨著病情進(jìn)展會(huì)進(jìn)入終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)階段。異體腎移植術(shù)是目前公認(rèn)治療ESRD最有效的方案,其長(zhǎng)期生存率及生活質(zhì)量明顯優(yōu)于接受腎臟替代治療的患者。移植后貧血(posttransplantation anemia,PTA)是腎移植術(shù)后的一種常見(jiàn)并發(fā)癥,如果不及時(shí)糾正,可能影響移植腎功能、發(fā)生移植排斥反應(yīng)及感染[2]。因而,重視腎移植術(shù)后患者的管理,早期糾正貧血,有助于在保證移植物生存的同時(shí),改善患者預(yù)后[3]。

促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)是一種腎臟分泌的糖蛋白激素,作為一種重要的細(xì)胞因子,其通過(guò)結(jié)合其受體發(fā)揮生理功能,進(jìn)而促進(jìn)骨髓造血。EPO經(jīng)常被用于CKD貧血患者的長(zhǎng)期輔助治療,而PTA的發(fā)生與慢性腎臟貧血的機(jī)制不盡相同。因此,為了進(jìn)一步明確EPO在PTA患者中應(yīng)用的價(jià)值,本文對(duì)接受同種異體腎移植手術(shù)患者EPO的應(yīng)用情況進(jìn)行回顧性分析和探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2019年1月-2021年5月于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受器官捐獻(xiàn)(donation after citizen’s death,DCD)供腎同種異體腎移植術(shù)的患者138例,入選標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲,性別不限;②診斷為慢性腎功能不全,規(guī)律行腎臟替代治療≥3個(gè)月(血液透析2～3次/周;腹膜透析3～4次/d);③術(shù)前檢查結(jié)果完善;④首次接受異體腎移植;⑤排除合并有非腎性貧血的患者,如骨髓異常增生綜合征、再生障礙性貧血等;⑥排除合并有慢性失血的患者,如消化道出血、支氣管擴(kuò)張、痔瘡破裂出血等。

術(shù)前免疫誘導(dǎo)方案采用兔抗人胸腺細(xì)胞球蛋白(rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin,ATG)/巴利昔單抗(basiliximab,BAS),維持免疫抑制方案為嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)/麥考酚鈉(enteric-coated mycophenolate sodium,EC-MPS)+他克莫司(tacrolimus,TAC)+潑尼松(prednisone,Pred)。

1.2 治療方法及納入指標(biāo)根據(jù)術(shù)前是否使用EPO將138例患者分為兩組,其中EPO組76例:自術(shù)后第1天,每周3次行皮下注射重組人EPO10 000 U[4],同時(shí)口服補(bǔ)充琥珀酸亞鐵,時(shí)間為2周;常規(guī)組62例:未予EPO治療,單純口服補(bǔ)充鐵劑。在移植術(shù)后1周內(nèi),如需要臨時(shí)透析過(guò)渡治療或血肌酐水平>400 μmol/L的患者,定義為腎功能延遲恢復(fù)(delayed graft function,DGF)。

排除術(shù)后DGF患者,收集并整理余患者在術(shù)前、術(shù)后1天、術(shù)后1周與術(shù)后2周的血紅蛋白(hemoglobin,HGB)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(red blood cell,RBC)、血細(xì)胞比容(hematocrit,HCT)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell,WBC)、CD4+T/CD8+T、血肌酐(serum creatinine,Scr)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(reticulocyte,Ret)等臨床數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析。為預(yù)防藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生,用藥期間對(duì)EPO組患者血壓及電解質(zhì)水平進(jìn)行每日監(jiān)測(cè)并及時(shí)對(duì)癥處理;皮膚過(guò)敏反應(yīng)及癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥主要依據(jù)臨床癥狀與體征進(jìn)行診斷。

2 結(jié) 果

2.1 兩組腎移植患者一般資料的比較兩組患者間性別、年齡、體重、血壓、透析方式、免疫誘導(dǎo)方案、免疫維持方案比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。出現(xiàn)DGF的患者共計(jì)30(21.7%)例,其中EPO組16(21.1%)例,常規(guī)組14(22.5%)例,兩組間相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.829,表1)。

表1 EPO組和常規(guī)組異體腎移植術(shù)后患者的一般資料 [例(%)]

2.2 兩組腎移植患者手術(shù)前后實(shí)驗(yàn)室資料的比較排除術(shù)后出現(xiàn)DGF的30例患者,其余108例患者中EPO組60例,常規(guī)組48例。兩組患者的HGB、RBC、HCT在術(shù)后第1天相較術(shù)前均有所下降,其后逐漸上升,至術(shù)后第2周EPO組上述3項(xiàng)指標(biāo)顯著高于常規(guī)組且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026、0.038、0.011);兩組血肌酐水平均有所下降,至術(shù)后第2周,EPO組水平顯著低于常規(guī)組(P=0.001),移植腎功能恢復(fù)更佳。EPO組在術(shù)后第1、2周,網(wǎng)織紅細(xì)胞比例均高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01,表2)。

表2 兩組患者手術(shù)前后實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)

2.3 兩組腎移植患者術(shù)后血紅蛋白及血肌酐水平的相關(guān)性比較分別比較術(shù)后第1、2周兩組血紅蛋白及血肌酐水平的相關(guān)性。各時(shí)間點(diǎn)上均呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)趨勢(shì)。EPO組在兩時(shí)間段有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),較常規(guī)組而言,EPO組的Pearson系數(shù)絕對(duì)值更大,負(fù)相關(guān)趨勢(shì)更強(qiáng)(表3)。

表3 術(shù)后患者血紅蛋白及血肌酐水平的相關(guān)性分析

2.4 EPO組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況用藥治療期間,EPO組6例患者出現(xiàn)一過(guò)性的血鉀水平升高,予以口服降鉀樹(shù)脂、利尿等對(duì)癥治療,3 d內(nèi)復(fù)測(cè)恢復(fù)正常,余EPO組54例患者均未出現(xiàn)諸如皮膚過(guò)敏、血壓增高、癲癇等常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)。

3 討 論

EPO主要由腎小管周圍毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞合成、分泌,同時(shí)肝臟也可以合成小部分的EPO,其主要在血漿中循環(huán),與骨髓中靶器官相互作用,以此刺激紅細(xì)胞生成[4]。重組人EPO作為一種EPO的有效替代品,問(wèn)世30余年來(lái),在臨床上被廣泛用于CKD及癌癥患者化療后所誘發(fā)貧血的治療。用EPO治療PTA,使其血紅蛋白水平達(dá)到115～135 g/L,可改善部分患者的生活質(zhì)量評(píng)分[5]。同時(shí),越來(lái)越多的研究表明,其獲益不僅在于糾正貧血,對(duì)于改善腎組織缺氧、提高腎功能、延緩CKD的進(jìn)展,從而減少腎臟替代治療、改善預(yù)后也具有一定價(jià)值[6-7]。

PTA可發(fā)生于腎移植圍手術(shù)期或移植術(shù)后6個(gè)月內(nèi),往往在移植腎功能改善后的8～12周內(nèi)才得到自行糾正[3]。該問(wèn)題的發(fā)生機(jī)制是多樣的,缺鐵、紅細(xì)胞壽命縮短、炎癥及慢性失血都可以導(dǎo)致其發(fā)生,但最重要的還是EPO的缺乏或利用障礙[8]?；颊吣I功能越差及慢性腎臟病的分期越高,其貧血發(fā)生的可能性及嚴(yán)重程度就越高,進(jìn)而可導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)病和死亡率增高[9]。EPO在慢性腎臟貧血中已得到了廣泛的應(yīng)用,但PTA的發(fā)生機(jī)制與慢性腎臟病貧血的機(jī)制不盡相同,手術(shù)失血、術(shù)后血腫及頻繁抽血檢查均能加重貧血,另外免疫抑制劑的應(yīng)用,如霉酚酸酯類藥物具有一定的骨髓抑制作用,可能引起患者血細(xì)胞造血功能受限[10]。本研究顯示,EPO組及常規(guī)組患者在術(shù)后第1天的血紅蛋白水平較術(shù)前均有所下降,其紅細(xì)胞計(jì)數(shù)與血細(xì)胞比容也低于正常水平。表明腎移植手術(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)一過(guò)性的血色素下降,考慮外科因素所導(dǎo)致的貧血。至術(shù)后第2周,EPO組患者血色素才出現(xiàn)上升,而常規(guī)組患者血色素依舊維持在較低水平。網(wǎng)織紅細(xì)胞是評(píng)判移植術(shù)后患者紅系造血情況的良好指標(biāo),在治療期間,EPO組的網(wǎng)織紅細(xì)胞均明顯高于常規(guī)組,因此,我們認(rèn)為外源性補(bǔ)充EPO可以動(dòng)員骨髓造血,早期改善腎移植患者術(shù)后貧血狀況。進(jìn)一步分析兩組患者術(shù)后血紅蛋白與血肌酐水平的相關(guān)性,在同一血紅蛋白提升水平下,EPO組血肌酐值下降更多(P<0.05),預(yù)示著貧血的早期改善能促進(jìn)術(shù)后腎功能快速的恢復(fù)。另一方面,當(dāng)腎功能處于恢復(fù)階段,機(jī)體自身分泌的促紅素增多,彌補(bǔ)了腎功能不佳時(shí)EPO的缺乏,對(duì)移植后貧血狀況的改善也起到了一定的促進(jìn)作用。

對(duì)于接受腎移植手術(shù)的患者而言,急性排斥反應(yīng)的預(yù)防顯得尤為重要,CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)可以對(duì)移植物造成損傷,其好發(fā)于術(shù)后6個(gè)月之內(nèi),最早可發(fā)生于術(shù)后7～10 d。當(dāng)患者出現(xiàn)尿少、發(fā)熱、移植腎區(qū)腫脹等排斥反應(yīng)等臨床癥狀后,再去調(diào)整免疫抑制方案往往為時(shí)已晚,此時(shí)免疫系統(tǒng)對(duì)移植物的攻擊已造成了不可逆的損害,不利于移植腎功能的恢復(fù)。定期監(jiān)測(cè)患者細(xì)胞免疫相關(guān)指標(biāo),尤其在CD4+T與CD8+T的比值水平較高時(shí),對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的急性排斥存在一定的提示作用。近年來(lái),研究表明EPO在預(yù)防急性排斥的發(fā)生方面也具備一定的作用。ZHANG等[11]認(rèn)為在異體腎移植大鼠術(shù)后輸注EPO預(yù)處理的轉(zhuǎn)化骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(EPO-BMSCs)可產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng),從而減少急性排斥反應(yīng)的發(fā)生;PURROY等[12]的研究提示EPO受體信號(hào)軸可用來(lái)提示預(yù)防或治療T細(xì)胞介導(dǎo)的病理,包括移植之后的排斥反應(yīng),此類研究或許能對(duì)移植后急性排斥反應(yīng)的預(yù)防提供一定思路。本研究中,兩組術(shù)后CD4+T/CD8+T均有升高,EPO組增幅較緩,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

自2015年起,伴隨著相關(guān)法律的完善,我國(guó)逐步將DCD作為供腎的主要來(lái)源。據(jù)統(tǒng)計(jì),在本中心開(kāi)展的腎移植手術(shù)中,有78.03%為DCD供腎。移植腎缺血/再灌注損傷(ischemia reperfusion injury,IRI)是影響移植腎功能及質(zhì)量的危險(xiǎn)性因素,與腎移植受者術(shù)后生存情況密切相關(guān)[13-15]。盡管目前可以通過(guò)減少冷缺血時(shí)間、采取低溫灌注等方法來(lái)減輕移植物功能的損害,但仍有很大一部分腎移植受者在術(shù)后會(huì)面臨著DGF的情況,在器官短缺的時(shí)代,隨著邊緣供腎數(shù)量逐漸增多,DGF的發(fā)生率正在上升[16-17]。ZHANG[18]的研究表明EPO通過(guò)STAT6/MAPK/NF-κB通路對(duì)腎IRI產(chǎn)生保護(hù)作用,這種保護(hù)作用可能改善缺血腎的再灌注耐受性,使移植受者受益,或許成為預(yù)防DGF的有效措施。徐鑫梅等[19]建立大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?采取磁共振成像評(píng)估研究發(fā)現(xiàn),EPO可通過(guò)減少炎性因子生成,從而減輕移植后的IRI,且無(wú)論于供體還是受體給藥,都可發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。本研究中兩組均有部分患者在術(shù)后出現(xiàn)DGF的情況,雖EPO組整體DGF率(21.1%)稍低于常規(guī)組(22.5%),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

本研究屬于回顧性研究,雖然我們對(duì)EPO和常規(guī)組進(jìn)行了匹配,仍然可能會(huì)存在一些選擇偏倚,后續(xù)研究則需要增大樣本量及術(shù)后隨訪時(shí)間,對(duì)EPO治療PTA及改善腎移植預(yù)后的機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的探討和分析。