沈鑫,王曉萍,強(qiáng)磊

(中國(guó)藥科大學(xué),江蘇 南京 211198)

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病,在歐洲和北美,銀屑病患病率約為2%[1]。尋常型銀屑病是該病最常見的一種形式,其主要的臨床特征為單形的、界限清楚的紅斑,上面覆蓋著銀色的層狀鱗片,病理特征為表皮角質(zhì)化過度增殖和異常分化、棘層細(xì)胞肥厚、真皮血管擴(kuò)張及大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)等[2]。

趨化因子是一組結(jié)構(gòu)類似、具有刺激細(xì)胞遷移能力的細(xì)胞因子。它們大多為60～100個(gè)氨基酸的小分子量分泌型蛋白[3],根據(jù)其含有的特征性保守半胱氨酸殘基的位置,可將趨化因子分為4個(gè)亞家族:CC、CXC、CX3C和C[4]。CC趨化因子配體(CC motif chemokine ligand,CCL)通常含有四個(gè)半胱氨酸,在其氨基末端附近的兩個(gè)半胱氨酸相鄰,中間無其他氨基酸間隔[5]。CCL可由免疫細(xì)胞及其他多種細(xì)胞產(chǎn)生[6],通過CC趨化因子受體(CC motif chemokine receptor,CCR)發(fā)出信號(hào)[4],積極參與體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)及炎癥反應(yīng),在多種自身免疫性疾病過程中發(fā)揮重要作用。目前已知的CCR有CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10。CCR具有復(fù)雜的特異性,CCL和CCR的結(jié)合表現(xiàn)出配對(duì)的交互性,不同的CCL對(duì)特定的CCR親和力各不相同,偏向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或功能選擇性也各不相同,因此,CCR激活的精確途徑取決于它結(jié)合的CCL[7-9]。

多項(xiàng)研究表明,銀屑病病灶中存在大量CCL[10-12]。CCL積極參與銀屑病炎癥部位 T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的募集和激活,促進(jìn)大量炎性細(xì)胞因子的分泌。也有研究證實(shí),在銀屑病中,白細(xì)胞向皮膚的募集是由趨化因子和趨化細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)的,其中比較重要的包括CCL2、CCL5、CCL20、CCL27等[13]。本文主要綜述了目前研究中與銀屑病生理病理過程關(guān)系較為密切的幾個(gè)CCL及其受體發(fā)揮的作用。

1 CCL2與銀屑病

CCL2又稱單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1),具有強(qiáng)大的單核細(xì)胞趨化活性,在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DCs)和記憶T淋巴細(xì)胞的吸引和遷移中發(fā)揮作用[14]。在銀屑病炎癥反應(yīng)中,CCL2主要來源于角質(zhì)形成細(xì)胞,并主要負(fù)責(zé)招募單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,它誘導(dǎo)單核細(xì)胞從血液循環(huán)進(jìn)入周圍組織以及炎癥部位[15-16]。有研究表明銀屑病患者皮損處角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)CCL2,且銀屑病患者90%外周血單核細(xì)胞中表達(dá)CCR2,與健康供者的外周血單核細(xì)胞相比具有顯著性差異。此外,體外分離培養(yǎng)表皮細(xì)胞,在腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)刺激后,MCP-1表達(dá)升高,并呈現(xiàn)劑量依賴性[17]。另一項(xiàng)研究表明,在咪喹莫特(imiquimod,IMQ)誘導(dǎo)的銀屑病模型中,CCL2介導(dǎo)漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cell,pDC)向炎癥部位募集[18]。這些研究均表明CCL2積極參與了銀屑病發(fā)病,并且在單核細(xì)胞的遷移和激活中發(fā)揮重要作用。

2 CCL7與銀屑病

CCL7又被稱為巨噬細(xì)胞趨化蛋白-3(monocyte chemoattractant protein-3,MCP-3)。CCL7主要來源于角質(zhì)形成細(xì)胞和血液內(nèi)皮細(xì)胞,可與多種CC趨化因子受體相互作用并發(fā)出信號(hào),被認(rèn)為是最具多能性的趨化因子之一[19]。研究發(fā)現(xiàn),CCL7在銀屑病病灶中高度上調(diào),CCL7 mRNA表達(dá)的增加超過了所有其他研究的趨化因子。在體內(nèi)阻斷TNF-α可顯著降低銀屑病患者皮損區(qū)CCL7 mRNA水平,表明TNF-α是誘導(dǎo)CCL7的關(guān)鍵。研究人員發(fā)現(xiàn),在IMQ誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠模型中阻斷CCL7后,可顯著減少真皮髓樣細(xì)胞的浸潤(rùn),即巨噬細(xì)胞和髓樣樹突狀細(xì)胞(myeloid dendritic cells,mDCs)的數(shù)量顯著減少[20]。除此之外,在抗CCL7處理的動(dòng)物中,IL-12p40、IL-17C和CCL20這幾種細(xì)胞因子的mRNA水平降低[20],它們都是眾所周知的在銀屑病炎癥中發(fā)揮重要作用的介質(zhì)[21-23]。由此可見,CCL7對(duì)在銀屑病中發(fā)揮關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子的上調(diào)有顯著影響。

3 CCL8與銀屑病

CCL8是CCR8的激動(dòng)劑[24]。作為MCP家族成員的CCL8卻不同于其他的MCP趨化因子,它主要介導(dǎo)一種高度分化的可表達(dá)白細(xì)胞介素5(interleukin 5,IL-5)的炎癥性T輔助細(xì)胞2型(T helper type 2 cells,TH2)[25]。CCL8/CCR8軸是驅(qū)動(dòng)IL-5介導(dǎo)的TH2細(xì)胞歸巢的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,在驅(qū)動(dòng)慢性炎癥過程中發(fā)揮重要作用。目前關(guān)于CCL8和銀屑病的關(guān)系鮮有報(bào)道,但是有研究表明,在慢性特應(yīng)性皮炎模型中,CCR8和CCL8缺陷小鼠的嗜酸性粒細(xì)胞炎癥明顯少于野生型小鼠[24],另有研究表明,CCL8對(duì)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞具有化學(xué)吸引作用,可募集炎性單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞[26]。

4 CCL5與銀屑病

CCL5又被稱為正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的活化調(diào)節(jié)因子(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted factor,RANTES),是一種由68個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。有研究表明,銀屑病皮膚中存在的TNF-α和IFN-γ,可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生CCL5[27]。在這項(xiàng)研究中,研究者聯(lián)合使用TNF-α和IFN-γ的刺激正常人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞,通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)證實(shí)了系統(tǒng)中CCL5產(chǎn)量的增加。在一項(xiàng)針對(duì)32名銀屑病患者的隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中,研究者先通過逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)對(duì)銀屑病患者病變皮膚中mRNA進(jìn)行定量,結(jié)果顯示病變皮膚中CCL5的表達(dá)顯著增加,且銀屑病患者損傷皮膚表皮和真皮中CCR5陽性細(xì)胞的總數(shù)較非損傷皮膚相比顯著增加。隨后研究者發(fā)現(xiàn),使用CCR5抑制劑治療的患者相比于接受安慰劑治療的患者,沒有顯示出明顯的臨床效果,這提示CCL5確實(shí)參與了銀屑病發(fā)病,但CCL5/CCR5趨化因子可能與其他細(xì)胞因子協(xié)同才能發(fā)揮效應(yīng)[28]。以上研究清楚地證明了CCL5在銀屑病病變中高表達(dá),且積極參與到銀屑病炎癥循環(huán)中。

5 CCL17與銀屑病

CCL17又稱胸腺激活調(diào)節(jié)趨化因子(thymus and activation regulated chemokine,TARC),是第一個(gè)被鑒定為T細(xì)胞趨化因子的CC趨化因子,與T細(xì)胞有較高親和力[29]。CCL17主要來源于樹突狀細(xì)胞[30-32],常常以CCL22為伴侶趨化因子共同發(fā)揮作用,主要募集優(yōu)先表達(dá)CCR4的TH2細(xì)胞,在多種免疫性和過敏性疾病中發(fā)揮重要作用。有研究表明,IL-4和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)可通過人單核細(xì)胞、鼠巨噬細(xì)胞和小鼠體內(nèi)的IFN調(diào)節(jié)因子4(interferon regulatory factor 4,IRF4)來驅(qū)動(dòng)CCL17的產(chǎn)生[30,33]。多項(xiàng)研究證明CCL7通過誘導(dǎo)T細(xì)胞遷移,積極參與到皮膚炎癥中[30,32-35]。有研究顯示,銀屑病皮損內(nèi)皮細(xì)胞中CCL17表達(dá)上調(diào),病灶區(qū)浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞高表達(dá)CCL17特異性受體CCR4,而且銀屑病患者外周血T淋巴細(xì)胞CCR4表達(dá)也增加,表明CCLl7/CCR4在T細(xì)胞遷移到銀屑病皮膚中發(fā)揮重要的作用[36]。另一項(xiàng)研究顯示,在皮膚的炎性反應(yīng)中,CCL17/CCR4可刺激角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-12p40、GM-CSF等在銀屑病中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子[37]。以上證據(jù)均證明CCL17/CCR4在銀屑病中發(fā)揮重要作用。

6 CCL20與銀屑病

CCL20又稱為巨噬細(xì)胞炎性蛋白-3(macrophage inflammatory protein-3,MIP-3α)或肝激活調(diào)節(jié)趨化因子(liver activation regulated chemokine)。CCL20可被多種炎癥性細(xì)胞因子(如TNF-α和 IL-17A)強(qiáng)烈誘導(dǎo),由多種上皮細(xì)胞類型表達(dá),包括角質(zhì)形成細(xì)胞[38-39]。CCL20只有一種已知受體CCR6。CCR6在樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞上表達(dá)[40]。有研究表明,CCL20/CCR6軸在銀屑病中顯著上調(diào)[41],Th17細(xì)胞因子(IL-17A、IL-22 、TNF-α)在體內(nèi)和體外均可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生CCL20,皮下注射重組IL-17A、IL-22 或 TNF-α導(dǎo)致皮膚中CCL20和CCR6表達(dá)上調(diào)以及皮膚T細(xì)胞浸潤(rùn)增加[22,42]。IL-23作為Th17通路上游的關(guān)鍵參與者,也可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞迅速表達(dá)CCL20[43]。CCL20又可以募集更多的CCR6陽性Th17細(xì)胞到局部炎癥組織中發(fā)揮作用[44],從而形成了銀屑病中持續(xù)存在的正反饋炎癥回路,在銀屑病發(fā)病中起到了重要作用。最新的幾項(xiàng)研究也進(jìn)一步證明了CCL20在銀屑病皮炎中至關(guān)重要的作用,并且證明了靶向CCL20/CCR6的治療有助于銀屑病癥狀的改善[42,45-46]。

7 CCL27與銀屑病

CCL27是一種皮膚特異性趨化因子,主要由角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生。CCL27特異性結(jié)合CCR10,該受體幾乎只在向皮膚炎癥部位定位歸巢的記憶T細(xì)胞上表達(dá),此類細(xì)胞特征為表達(dá)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(cutaneous lymphocyte-associated antigen,CLA)。長(zhǎng)期以來,CCL27/CCR10軸一直被認(rèn)為通過促進(jìn)皮膚致病性T細(xì)胞遷移來促進(jìn)皮膚炎癥[47]。有研究表明,銀屑病、特應(yīng)性或接觸性皮炎患者的大多數(shù)皮膚中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞表達(dá)CCR10。且TNF-α和IL-1β可誘導(dǎo)CCL27產(chǎn)生[48]。皮內(nèi)注射CCL27會(huì)吸引淋巴細(xì)胞,且此作用在中和CCL27/CCR10相互作用后被抑制,從而抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的皮膚炎癥[48]。然而,還有其他的一些研究發(fā)現(xiàn),銀屑病皮損中CCL27 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)與非皮損銀屑病皮膚相比顯著降低[49],另一項(xiàng)研究對(duì)58個(gè)銀屑病患者以及64個(gè)健康對(duì)照者的皮膚樣本進(jìn)行了基因表達(dá)譜分析,結(jié)果顯示CCL27基因強(qiáng)烈下調(diào)[50]。最新的一項(xiàng)研究也證明了類似的觀點(diǎn),研究者發(fā)現(xiàn)CCL27在銀屑病患者的病變皮膚中受到嚴(yán)重抑制,隨后構(gòu)建CCR10缺陷小鼠,發(fā)現(xiàn)CCR10缺陷小鼠在IMQ 誘導(dǎo)的銀屑病模型中IL-17A 表達(dá)更高,且具有更多的IL-17A+IL-22+,γδT 細(xì)胞擴(kuò)增[51]。這些結(jié)果表明,CCL27/CCR10在皮膚中作用并非單一的,可能具有多向調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化的作用、在皮膚炎癥和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用。

8 結(jié)語

銀屑病病因復(fù)雜,發(fā)病機(jī)制涉及多種細(xì)胞及細(xì)胞因子。CC趨化因子及其受體參與了銀屑病多個(gè)發(fā)病環(huán)節(jié)。通過趨化多種免疫細(xì)胞的遷移和浸潤(rùn),積極參與并形成銀屑病細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò),導(dǎo)致皮膚炎癥,在銀屑病發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。本文梳理了多個(gè)在銀屑病發(fā)病中發(fā)揮重要作用的CC趨化因子,可以發(fā)現(xiàn),大部分趨化因子在銀屑病中發(fā)揮促炎作用,但也有有爭(zhēng)議的因子,比如CCL27,可能也具有調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)的作用。作用于這些趨化因子也許是銀屑病治療的新的有效靶點(diǎn),但由于銀屑病炎癥機(jī)制過于復(fù)雜以及趨化因子及其受體網(wǎng)絡(luò)的龐大,以單一趨化因子及其受體為靶向藥物的研究及治療很難達(dá)到最佳治療效果,銀屑病炎癥循環(huán)往往伴隨著多種趨化因子的共同作用。因此,更多的趨化因子和銀屑病的關(guān)系還有待我們進(jìn)一步挖掘和探索。相信隨著研究的深入,以趨化因子及其受體為靶點(diǎn)的藥物將會(huì)為銀屑病的預(yù)防及治療開辟一條新道路[52-53]。