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今年4月，西安楊森制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱西安楊森）生產(chǎn)的“鹽酸艾司氯胺酮鼻噴霧劑”（Spravato）獲中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)，商品名為速開朗。西安楊森是跨國(guó)藥企美國(guó)強(qiáng)生公司在華制藥子公司。此前，速開朗已在美國(guó)、所有歐盟國(guó)家、加拿大等多國(guó)獲批上市。

西安楊森披露，這款藥與口服抗抑郁藥物聯(lián)合，可緩解伴有急性自殺意念或行為的成人抑郁癥患者癥狀?，F(xiàn)有抗抑郁藥物通常要4～6周才能發(fā)揮療效，而采用鼻腔噴霧給藥的速開朗可快速起效，對(duì)抑郁癥狀的改善在首次給藥后4小時(shí)即可觀察到。

耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)教授、耶魯大學(xué)抑郁癥研究項(xiàng)目主任杰拉德·薩納科接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)表示，速開朗這款藥最重要的特點(diǎn)在于，對(duì)那些使用標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥物無用的患者有效，給這些患者帶來了希望。通常認(rèn)為，標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥物主要指單胺氧化酶抑制劑。

在薩納科看來，如果這款藥確實(shí)有助于患者避免住院或避免失業(yè)，有助于縮短住院時(shí)間、完成學(xué)業(yè)或防止自殘，“更快開始有意義的改善抑郁狀態(tài)”，那么，這一點(diǎn)便顯得尤為重要。然而，未來仍需更多數(shù)據(jù)證明速開朗確實(shí)提供了這些好處。

藥效充滿爭(zhēng)議

至今，抑郁癥仍被認(rèn)為是一種“黑匣子”疾病，因?yàn)槿藗儗?duì)其病因知之甚少。

圍繞抑郁癥，一種比較流行的假說便是“血清素假說”。該假說認(rèn)為抑郁癥患者的神經(jīng)遞質(zhì)血清素水平較低，提高血清素水平，抑郁癥患者便能產(chǎn)生類似欣快的感覺。依據(jù)這一機(jī)制，1987年，美國(guó)禮來公司的抗抑郁藥物“百憂解”上市。之后，各大制藥公司研發(fā)出同類型藥物，即SSRIs類藥物。

不過，人們發(fā)現(xiàn)血清素假說并不能完全解釋抑郁癥。美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院官方2022年發(fā)布的一篇文章指出，SSRIs藥物不僅對(duì)超過三分之一的抑郁癥患者的幫助有限，而且越來越多研究表明，這些藥物所針對(duì)的神經(jīng)遞質(zhì)（如血清素）占人腦神經(jīng)遞質(zhì)的比例不到20％，另外80％為γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)?！把芯咳藛T認(rèn)為，這兩種遞質(zhì)可能負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)包括情緒在內(nèi)的大部分大腦活動(dòng)。”文章寫道。

“速開朗是在中國(guó)獲批的首個(gè)具有全新作用機(jī)制和給藥方式的抗抑郁藥物?！蔽靼矖钌倬W(wǎng)稱。速開朗有效成分是艾氯胺酮，可從氯胺酮中得到。在美國(guó)，幾十年來氯胺酮僅被批準(zhǔn)為麻醉劑，但它也被非法用作派對(duì)藥物“K粉”。過去幾年，越來越多研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮適用于難治性抑郁癥，這也促進(jìn)了速開朗的獲批。

速開朗作用機(jī)制有何不同？SSRIs是通過增加體內(nèi)的血清素和多巴胺等化學(xué)物質(zhì)的水平進(jìn)行治療，而艾氯胺酮通過增加谷氨酸水平起作用?！耙敶髮W(xué)研究實(shí)驗(yàn)室的研究表明，氯胺酮會(huì)引發(fā)谷氨酸的產(chǎn)生，在一系列復(fù)雜的連鎖反應(yīng)中促使大腦形成新的神經(jīng)連接。這使大腦更具適應(yīng)性，并使患者有機(jī)會(huì)產(chǎn)生更積極的思想和行為。”前述文章寫道。

據(jù)西安楊森官網(wǎng)披露，在伴有急性自殺意念或行為的成人抑郁癥患者中，與安慰劑組相比，速開朗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療在首次用藥后24小時(shí)，就觀察到具有臨床意義和顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的抑郁癥狀改善，首次給藥后4小時(shí)至25天內(nèi)持續(xù)改善抑郁癥狀。

速開朗在國(guó)內(nèi)獲批上市，主要基于兩項(xiàng)關(guān)鍵的全球臨床Ⅲ期研究。兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，試驗(yàn)組分別有41％和43％的患者達(dá)到抑郁的臨床緩解，均高于安慰劑組。

其中一項(xiàng)Ⅲ期雙盲多中心研究于2017年6月至2018年12月期間進(jìn)行，該試驗(yàn)招募了226名患有重度抑郁癥的成年人，其有主動(dòng)自殺傾向，需要到精神病院住院治療。患者以 1：1比例隨機(jī)分配至速開朗或安慰劑組，每周用藥兩次，持續(xù)4周。

晴日心身醫(yī)生集團(tuán)創(chuàng)始人何日輝，曾是一名麻醉科醫(yī)生，他在抑郁癥多學(xué)科診療方面已積累了十多年臨床經(jīng)驗(yàn)。何日輝告訴《中國(guó)新聞周刊》，速開朗不是神藥，藥物本身有很大局限性，更不能靠它真正完全治愈抑郁癥。

FDA在批準(zhǔn)抗抑郁藥物前，藥物需完成兩次成功的川期短期試驗(yàn)。速開朗的三項(xiàng)短期試驗(yàn)中，兩項(xiàng)結(jié)果均顯示，試驗(yàn)組并不比安慰劑好。

事實(shí)上，圍繞這款藥，一直存在爭(zhēng)議。2019年2月20日，美國(guó)《波士頓環(huán)球報(bào)》旗下的醫(yī)療媒體STAT曾報(bào)道，強(qiáng)生公司向FDA提交的該藥物的五項(xiàng)Ⅲ期研究，包括三項(xiàng)短期研究、一項(xiàng)效果維持研究和一項(xiàng)長(zhǎng)期安全性研究。同年6月，《衛(wèi)報(bào)》報(bào)道，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）在批準(zhǔn)抗抑郁藥物前，藥物需完成兩次成功的Ⅲ期短期試驗(yàn)。速開朗的三項(xiàng)短期試驗(yàn)中，兩項(xiàng)結(jié)果均顯示，試驗(yàn)組并不比安慰劑好。FDA只接受了第三項(xiàng)短期試驗(yàn)的結(jié)果，并增加了另一種不同類型的試驗(yàn)。

據(jù)STAT前述報(bào)道，五項(xiàng)Ⅲ期研究中，有兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果積極。一項(xiàng)是針對(duì)65歲以下患有難治性抑郁癥成年人的隨機(jī)試驗(yàn)。接受藥物治療一個(gè)月后，大約70％患者的抑郁情緒緩解，安慰劑組這一比例略低，但超過50％；另一項(xiàng)是效果維持研究，即在短期研究中對(duì)速開朗有反應(yīng)的參與者，被隨機(jī)分配繼續(xù)服用或改用安慰劑。

2019年，F(xiàn)DA以“14：2”的投票結(jié)果，快速批準(zhǔn)該藥物于當(dāng)年3月5日上市，用于患有難治性抑郁癥的成年人。強(qiáng)生發(fā)布的新聞稿中提到，“與那些維持安慰劑和口服抗抑郁藥治療方案的患者相比，服用速開朗將難治性抑郁癥患者復(fù)發(fā)的可能性降低了51％”。次年8月，該藥物適應(yīng)癥范圍被擴(kuò)展，用于對(duì)有自殘或自殺風(fēng)險(xiǎn)的重度抑郁癥患者，完整療程為每周兩次，持續(xù)4周，之后評(píng)估治療獲益以確定是否需要繼續(xù)治療。

2019年12月，歐盟委員會(huì)授權(quán)速開朗與其他抑郁癥藥物聯(lián)合治療難治性重度抑郁癥成年患者。2021年2月8日，該藥物適應(yīng)癥范圍被擴(kuò)展，與口服抗抑郁藥聯(lián)合用于成人重度抑郁癥發(fā)作，用于快速減輕抑郁癥狀。

2022年11月23日，強(qiáng)生旗下楊森制藥公司公布了一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，將速開朗與英國(guó)藥企阿斯利康的緩釋喹硫平進(jìn)行對(duì)比，前者緩解效果優(yōu)于后者。喹硫平緩釋劑型2009年被FDA批準(zhǔn)用于聯(lián)合治療重度抑郁癥。

即便獲批，關(guān)于速開朗的爭(zhēng)論并未消散。2019年5月17日，一名耶魯大學(xué)精神病學(xué)系助理教授和兩名哈佛醫(yī)學(xué)院專家在媒體平臺(tái)公開發(fā)表了一篇言辭激烈的評(píng)論文章?！鞍劝吠]有像人們吹捧的那樣代表心理健康治療領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，而是根本算不上突破。”文章寫道。

距離美國(guó)快速批準(zhǔn)速開朗上市已過去4年多時(shí)間。薩納科表示，在這期間他并未看到任何明確說明引入速開朗降低美國(guó)自殺率的數(shù)據(jù)。另外，在臨床試驗(yàn)研究上，目前還沒有足夠大的研究數(shù)據(jù)能確定速開朗對(duì)減少自殺有效。“希望在不久將來，能看到一些關(guān)于這個(gè)重要問題的研究。”他強(qiáng)調(diào)。

速開朗的副作用和濫用值得警惕。FDA曾在2019年指出，速開朗可能會(huì)損害注意力、判斷力、思維、反應(yīng)速度和運(yùn)動(dòng)技能。臨床試驗(yàn)中，患者最常見副作用包括精神分裂、惡心、血壓升高等。患有高血壓或既往存在動(dòng)脈瘤性血管疾病的患者，用這款藥發(fā)生心腦血管不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。此外，還可能對(duì)胎兒造成傷害。

FDA在2022年2月發(fā)布的一份警告文件中提到，因?yàn)槎喾N用藥潛在風(fēng)險(xiǎn)，速開朗在配藥和給藥方面受到嚴(yán)格控制。比如，患者必須在官方認(rèn)證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中使用該藥物，且醫(yī)療機(jī)構(gòu)給藥后，必須對(duì)患者進(jìn)行至少兩個(gè)小時(shí)的監(jiān)測(cè)，直至患者安全離開。

意大利藥品管理局（AIFA）前總干事、邁阿密大學(xué)臨床精神病學(xué)教授盧卡·帕尼在接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)表示，在某些情況下，患者在使用速開朗后，還可能還會(huì)出現(xiàn)幻覺或其他感知變化?；颊咴诮邮苤委煯?dāng)天不應(yīng)駕駛汽車或操作重型機(jī)械，并應(yīng)與醫(yī)生討論其完整的病史，包括任何藥物的濫用史。

“速開朗不可能像一般鼻噴霧劑那樣隨帶隨噴?，F(xiàn)在速開朗進(jìn)入國(guó)內(nèi)，相信會(huì)同樣遵循嚴(yán)格的使用流程，國(guó)內(nèi)監(jiān)管一定會(huì)更嚴(yán)格。”何日輝說。

何日輝表示，在國(guó)外，臨床麻醉中，氯胺酮用量一般是2～3毫克/千克；抗抑郁治療時(shí)，該藥物用量一般僅為0.5毫克/千克。在美國(guó)，有的抑郁癥病人每周到醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受一次小劑量的氯胺酮注射，已成為一種持續(xù)抗抑郁的療法。

FDA在2022年發(fā)布的警告文件中提到，近年來美國(guó)一些藥店將氯胺酮鼻噴霧劑與其他成分結(jié)合使用，出現(xiàn)了數(shù)量驚人的不良事件案例報(bào)告。報(bào)告中，這些患者使用復(fù)合氯胺酮鼻噴霧劑的頻率從每天3次至8次不等，每次噴灑的藥量未知。在大多數(shù)不良事件病例報(bào)告中，患者在家自行使用該產(chǎn)品，是否有專業(yè)人員進(jìn)行監(jiān)測(cè)并不知曉。

患者可及性不高

速開朗的價(jià)格并不便宜。2021年4月，加拿大衛(wèi)生藥物和技術(shù)署發(fā)布的《藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)報(bào)告》顯示，一劑艾氯胺酮鼻內(nèi)噴霧28毫克，售價(jià)273美元，約1900元人民幣，第一年平均年花費(fèi)18564美元～45591美元，第二年及其后，每年平均年花費(fèi)為14196美元～42588美元。

據(jù)英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所2022年12月14日發(fā)布的“速開朗治療難治性抑郁癥技術(shù)鑒定指導(dǎo)意見”，一劑速開朗28毫克，分2次噴灑，每個(gè)鼻孔噴灑一次14毫克。28毫克劑量的價(jià)格為163英鎊，約1400元人民幣。

上市之初，強(qiáng)生一度對(duì)速開朗寄予厚望，并將其視為后續(xù)營(yíng)收的增長(zhǎng)動(dòng)力。據(jù)美國(guó)消費(fèi)者新聞與商業(yè)頻道2019年4月報(bào)道，該公司當(dāng)時(shí)表示，多達(dá)800家醫(yī)療中心已獲準(zhǔn)使用速開朗，患者已經(jīng)在用藥。另?yè)?jù)彭博社2020年8月報(bào)道，強(qiáng)生美國(guó)神經(jīng)科學(xué)醫(yī)療事務(wù)部副總裁米歇爾·克萊默表示，自2019年3月批準(zhǔn)用于治療難治性抑郁癥以來，速開朗被大約6000人用于治療難治性抑郁癥。

然而，速開朗的銷售額并未達(dá)到預(yù)期。薩納科談到，在美國(guó)，速開朗治療會(huì)被許多障礙限制，一些限制會(huì)使得治療成本更加昂貴，這讓患者望而卻步。帕尼表示，速開朗的成本明顯高于大多數(shù)其他抗抑郁藥，當(dāng)有其他更便宜的治療方法可用時(shí)，保險(xiǎn)公司為速開朗投保的意愿并不高。

“這款藥非常昂貴，只有富有的病人才用得起?！泵绹?guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)精神病學(xué)副教授埃里克·特納告訴《中國(guó)新聞周刊》，許多人似乎認(rèn)為這是一種神奇的藥物。然而，根據(jù)它臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)，實(shí)際效果似乎與幾十年前就有的抗抑郁藥相當(dāng)。

哈佛健康出版社2022年8月發(fā)表的一篇文中提到，美國(guó)獨(dú)立的氯胺酮診所隨處可見，預(yù)計(jì)目前有成百上千家這樣的診所。幾乎所有這些診所都是2019年速開朗被批準(zhǔn)用于難治性抑郁癥時(shí)建立。該文章介紹，因?yàn)楸ｋU(xiǎn)很少覆蓋這類治療，需要患者自費(fèi)。

據(jù)世衛(wèi)組織2018年估計(jì)，全球約2.8億人患有抑郁癥。女性抑郁癥的發(fā)病率比男性高約50％。世界范圍內(nèi)，超過10％的孕婦和剛分娩的婦女經(jīng)歷過抑郁癥。

2019年，北京大學(xué)第六醫(yī)院社會(huì)精神病學(xué)與行為醫(yī)學(xué)研究室主任黃悅勤在《柳葉刀·精神病學(xué)》發(fā)表的一項(xiàng)研究稱，中國(guó)的抑郁癥患者12個(gè)月的患病率為3.6％，而終身患病率則達(dá)到6.9％。

“速開朗在中國(guó)獲批可能會(huì)填補(bǔ)中國(guó)抑郁癥治療中一個(gè)重要的未滿足需求，尤其是對(duì)那些對(duì)其他治療有抗藥性的患者。不過，文化、社會(huì)和衛(wèi)生保健系統(tǒng)的差異可能影響其在中國(guó)的應(yīng)用?！迸聊岜硎?。

在帕尼看來，在口服抗抑郁藥治療中加入艾氯胺酮，并不是治愈重度抑郁癥的方法?？梢詫⑵湟暈橹委熯@種復(fù)雜疾病的一種額外工具。抑郁癥通常需要長(zhǎng)期治療，患者應(yīng)該進(jìn)行相對(duì)綜合的治療計(jì)劃，包括心理治療和生活方式的改變。

繼速開朗之后，2022年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一款抑郁癥新藥Auvelity的上市，用于治療成人重度抑郁癥。這款藥物正是被氯胺酮的臨床試驗(yàn)所啟發(fā)。這款藥物有兩個(gè)有效成分，右美沙芬和安非他酮，前者直接作用于NMDA受體，后者則主要是阻止右美沙芬在體內(nèi)的降解。已知的是，NMDA受體可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸。

薩納科認(rèn)為，抑郁癥并不是一種單一的疾病，不太可能開發(fā)出對(duì)所有人都有效的治療方法。比如治療咳嗽，可以開發(fā)像右美沙芬這樣的藥物，能幫助減少咳嗽強(qiáng)度，但它并不能真正阻止疾病的發(fā)展。想要治愈一種疾病，需要了解具體的發(fā)病機(jī)制，比如知道患者的咳嗽是由細(xì)菌性肺炎，還是由病毒、腫瘤等因素引起，才能在治療時(shí)對(duì)癥下藥。

在薩納科看來，對(duì)于抑郁癥而言，當(dāng)更多了解與其相關(guān)的不同病理生理機(jī)制后，才能逐漸開發(fā)出新的治療方法。

帕尼認(rèn)為，抑郁癥被認(rèn)為是由生物、遺傳、環(huán)境和心理因素共同引起的。由于抑郁癥的復(fù)雜性，開發(fā)治療抑郁癥的藥物具有挑戰(zhàn)性。未來抑郁癥的治療可能會(huì)繼續(xù)發(fā)展，可能會(huì)出現(xiàn)更多的個(gè)性化療法，比如生物標(biāo)志物識(shí)別等。