陳良瑞 王 葵

肝內(nèi)膽管癌 (intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是肝臟第二大原發(fā)惡性腫瘤,占原發(fā)性肝癌發(fā)生率的10%～15%[1]。ICC發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈上升趨勢。從20世紀(jì)90年代末至21世紀(jì)10年代初,我國ICC的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率從每年0.14/10萬人升高至每年0.63/10萬人[2-3]。

ICC的發(fā)生與多種因素相關(guān),包括肝內(nèi)膽管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎、先天性膽道發(fā)育異常、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝吸蟲病,以及其他高危因素,如職業(yè)暴露、毒性物質(zhì)、肥胖癥、糖尿病等[1,3]。早期ICC患者常無明顯的臨床癥狀,可能僅表現(xiàn)為肝功能減退,進(jìn)展期可出現(xiàn)腹部或背部疼痛、乏力、惡心、發(fā)熱、體重減輕、黃疸等[3]。多數(shù)ICC患者在確診時,病情往往已進(jìn)展到晚期,僅20%～30%的患者適合接受手術(shù)治療[4]。本文針對近年來ICC外科治療的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行回顧,以期為其臨床診治提供思路。

1 肝切除術(shù)

根治性肝切除術(shù)仍是早期ICC的有效治療方法,患者術(shù)后5年總生存率約為20%～35%[4]。因此,對于排除肝臟多發(fā)病灶及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可手術(shù)切除的ICC患者,建議行根治性肝切除術(shù)。

1.1 手術(shù)方式 肝切除術(shù)可分為解剖性肝切除和非解剖性肝切除。Hwang等[5]的研究顯示,只要獲得R0切除,無論選擇解剖性肝切除抑或非解剖性肝切除,對患者預(yù)后影響的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Si等[6]開展的一項納入702例ICC患者的研究結(jié)果顯示,行解剖性肝切除術(shù)的ⅠB期和Ⅱ期ICC患者的5年生存率和總生存率均高于同期行非解剖性肝切除術(shù)的ICC患者。因此,對于肝切除手術(shù)方式的選擇,應(yīng)綜合考慮患者的腫瘤分期、腫瘤解剖位置、肝臟儲備功能及全身狀況。對于初始不可切除腫瘤的局部晚期ICC患者,可經(jīng)MDT討論后實施新輔助治療或轉(zhuǎn)化治療,為患者爭取接受根治性切除的機會;但對于已經(jīng)侵犯大血管的患者,往往需要聯(lián)合血管切除重建才能獲得R0切除[7-8]。

1.2 手術(shù)切緣 ICC手術(shù)治療的目標(biāo)通常為獲得腫瘤的R0切除?！陡蝺?nèi)膽管癌外科治療中國專家共識(2020版)》[9]首次對R0切除進(jìn)行了定義:完整切除影像學(xué)檢查和術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)的所有腫瘤結(jié)節(jié),其切緣經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實為陰性,合并切除肝外直接侵犯器官或組織后切緣也為陰性,排除肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和大血管侵犯。不同醫(yī)療中心的R0切除率存在差異,能否獲得R0切除與腫瘤分期、醫(yī)師手術(shù)水平、患者肝功能情況等因素有關(guān)。

肝切除術(shù)切緣的寬度目前仍存在爭議。當(dāng)為了獲得R0陰性切緣而擴大肝切緣時,可能會導(dǎo)致剩余肝臟體積(future liver remnant,FLR)不足,增高術(shù)后肝衰竭和圍手術(shù)期死亡的發(fā)生率[10]。在無其他肝病背景的情況下,評估FLR超過25%的患者可以接受手術(shù)切除,但在有肝病背景(如肝硬化)的患者中,FLR應(yīng)不小于40%[11]。

在保留足夠FLR的情況下增加肝臟切緣的寬度可能更有利于患者疾病預(yù)后。研究[12-13]結(jié)果表明,≥10 mm 的切緣寬度與患者術(shù)后生存期延長相關(guān)。然而,Murakami等[14]的研究顯示,對于獲得R0切除的患者,不同切緣寬度對術(shù)后復(fù)發(fā)率的影響無顯著差異。一項納入了國內(nèi)多中心臨床資料的研究[15]結(jié)果表明,對于合并微血管侵犯的ICC患者,手術(shù)切緣寬度≥1 cm并不能改善患者預(yù)后,而對于單發(fā)腫瘤且不伴有微血管侵犯的ICC患者,手術(shù)切緣寬度≥1 cm可改善患者總體生存和無病生存情況。

總之,在實現(xiàn)R0切除和保留足夠FLR的基礎(chǔ)上,盡量保留≥1 cm的手術(shù)切緣寬度可能更有助于改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

1.3 腹腔鏡技術(shù)的應(yīng)用 腹腔鏡技術(shù)在ICC治療中常被用于輔助診斷和手術(shù)。由于ICC常伴有隱匿性腹膜或肝轉(zhuǎn)移,建議相關(guān)患者行常規(guī)腹腔鏡探查。腹腔鏡探查有助于獲得準(zhǔn)確的病理學(xué)分期,并判斷腫瘤的可切除性,20%～36%的ICC患者在腹腔鏡探查中被發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移性或不可切除性的病灶[16]。

近年來,腹腔鏡手術(shù)在ICC治療中的應(yīng)用逐漸增多。多項研究顯示,與開腹手術(shù)相比,腹腔鏡手術(shù)的安全性和療效的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Ratti等[17]開展的一項病例對照研究比較、分析了在同一醫(yī)療機構(gòu)中20例接受腹腔鏡手術(shù)(腹腔鏡組)與60例接受開腹手術(shù)(開腹組)的ICC患者資料,結(jié)果顯示腹腔鏡組的術(shù)中出血量顯著少于開腹組(200 mL比350 mL,P=0.040),而兩組間R0切除率、總生存期和無病生存期的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Lee等[18]亦比較了接受腹腔鏡下肝切除術(shù)與開腹肝切除術(shù)的ICC患者資料,結(jié)果顯示兩種手術(shù)方式的并發(fā)癥發(fā)生率、圍手術(shù)期死亡率和總生存率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

盡管上述研究結(jié)論均支持ICC患者接受腹腔鏡下肝切除術(shù)有生存獲益,但I(xiàn)CC治療需要更多的解剖性或大范圍肝切除,以及淋巴結(jié)清掃,技術(shù)要求可能較肝細(xì)胞癌更高,因此,仍然需要開展多中心、大樣本的前瞻性研究以獲得更客觀、全面的評價結(jié)果。

1.4 病理分型與預(yù)后 ICC的病理分型包括大膽管型和小膽管型,大膽管型ICC可能起源于肝內(nèi)大膽管群的襯覆上皮或其附屬的膽管旁腺,小膽管型ICC可能起源于肝內(nèi)小膽管群襯覆上皮。病理診斷時應(yīng)區(qū)分大膽管型與小膽管型ICC,其可參考的免疫組織化學(xué)染色指標(biāo)包括上皮膜抗原(EMA)、細(xì)胞角蛋白7(CK7)、細(xì)胞角蛋白19(CK19)陽性,黏蛋白-5AC(MUC5AC)、S100鈣結(jié)合蛋白P(S100P)陽性(即大膽管型),CRP、N-鈣黏蛋白(N-cadherin)陽性(即小膽管型)?？傮w而言,小膽管型ICC術(shù)后預(yù)后較大膽管型ICC好。此外,可根據(jù)治療需要對相關(guān)靶點進(jìn)行分子檢測,推薦的治療靶點包括成纖維細(xì)胞生長因子受體2(FGFR2)和異檸檬酸脫氫酶[NADP(+)]1/2 (IDH1/2)(即小膽管型),人表皮生長因子受體2(HER2)(即大膽管型),以及BRAF(B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase)、鼠類肉瘤病毒癌基因(KRAS)和程序性死亡受體配體1(PD-L1)[3]。

2 淋巴結(jié)清掃

淋巴結(jié)清掃在減少ICC患者局部復(fù)發(fā)和提高生存率方面的作用仍存在爭議。有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是評估ICC患者預(yù)后的重要指標(biāo),淋巴結(jié)陰性者具有更好的長期預(yù)后[8]。一項包含1 377例ICC手術(shù)患者的薈萃分析顯示,接受淋巴結(jié)清掃患者的總生存期和無病生存期并未優(yōu)于未接受淋巴結(jié)清掃的患者[19]。部分學(xué)者認(rèn)為,在有大血管侵犯、術(shù)前CEA >5.0 IU/mL,以及有肝十二指腸韌帶以外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中,淋巴結(jié)清掃似乎未對患者提供生存獲益[13,19]。

然而,多數(shù)學(xué)者還是認(rèn)可淋巴結(jié)清掃帶來的生存獲益,Nakagawa等[20]的研究結(jié)果表明,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目少于2枚的患者,行根治性肝切除術(shù)加淋巴結(jié)清掃可提高其術(shù)后生存率。Yoh等[21]對112例接受肝切除術(shù)加或不加淋巴結(jié)清掃的淋巴結(jié)陰性ICC患者進(jìn)行傾向評分匹配,結(jié)果顯示接受肝切除術(shù)加淋巴結(jié)清掃的患者術(shù)后1、3、5年生存率和無瘤生存率均高于接受肝切除術(shù)不加淋巴結(jié)清掃的患者。

目前,多數(shù)指南支持行淋巴結(jié)清掃。美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)建議常規(guī)行淋巴結(jié)清掃[8, 21]?！吨袊R床腫瘤學(xué)會(CSCO)膽道系統(tǒng)腫瘤診斷治療專家共識(2019年版)》[22]建議常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃(包括肝十二指腸、肝動脈和胰頭周圍),檢出淋巴結(jié)數(shù)目應(yīng)不少于6枚?！对l(fā)性肝癌診療指南之肝內(nèi)膽管癌診療中國專家共識(2022版)》[3]建議對診斷明確(包括術(shù)中病理學(xué)診斷明確)的ICC患者常規(guī)行淋巴結(jié)清掃,并基于腫瘤部位決定淋巴結(jié)清掃范圍,起源于肝左葉者清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、小網(wǎng)膜至胃小彎和賁門附近淋巴結(jié),起源于肝右葉者清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后方淋巴結(jié)。

3 肝移植

肝移植治療ICC的有效性存在爭議。在早期的研究中,因接受肝移植治療的ICC患者的總生存率較低,ICC曾一度被認(rèn)為是肝移植的禁忌證。近期,一項聯(lián)合17個移植中心的回顧性研究[23]顯示,對于接受肝移植治療的ICC患者,單發(fā)腫瘤直徑≤20 mm患者的1、3、5年累計復(fù)發(fā)率(7%、18%、18%)顯著低于單發(fā)腫瘤直徑>20 mm或多發(fā)腫瘤的患者(93%、84%、65%)。Lee等[24]的研究顯示,單發(fā)腫瘤直徑≤20 mm的患者與符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝細(xì)胞癌的患者肝移植后的5年生存率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。McMillan等[25]開展的一項臨床研究為32例不可切除的局部晚期ICC患者制訂了新輔助化學(xué)治療(簡稱化療)和肝移植治療方案,最終共有18例符合條件的患者接受了肝移植,移植術(shù)后的1、3、5年總生存率分別為100%、71%和57%。

目前,關(guān)于ICC的肝移植治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),但肝移植治療ICC的潛力不可忽視,尤其是針對單發(fā)腫瘤直徑≤20 mm且合并肝硬化的ICC患者,肝移植治療顯示出較好的長期預(yù)后。但仍需更多的回顧性和前瞻性研究驗證ICC肝移植的確切療效。

4 新輔助治療與輔助治療

目前針對ICC術(shù)后輔助化療的研究較少。Schweitzer等[26]的一項臨床研究納入了210例接受根治性手術(shù)的ICC患者資料,納入患者應(yīng)用吉西他濱+順鉑(GC)或奧沙利鉑作為輔助化療方案,結(jié)果顯示接受術(shù)后輔助化療的ICC患者的預(yù)后優(yōu)于單純接受手術(shù)的患者(中位生存期:33.5個月比18.0個月,P=0.002)。Miura等[27]的一項薈萃分析納入了2 751例接受手術(shù)的ICC患者資料,結(jié)果顯示術(shù)后輔助化療可改善N1期患者預(yù)后(中位生存時間:化療組為19.8個月比未化療組為10.7個月,P<0.001)。近期的NCCN指南已將膽道癌的治療方案獨立列出,其中ICC根治性切除術(shù)后輔助化療推薦使用卡培他濱。一項多中心隨機對照3期臨床研究[28]納入了447例接受根治性切除的膽道癌患者資料,按意向性治療人群分組,卡培他濱組的中位總生存期為53個月,觀察組為36個月(P=0.028)。其他輔助化療藥物包括吉西他濱、鉑類、氟尿嘧啶等。同時,最新的NCCN 2023指南已將不可切除或有轉(zhuǎn)移的ICC患者的一線優(yōu)選方案更新為GC聯(lián)合PD-L1單抗(證據(jù)等級為1級),而GC、奧沙利鉑+氟尿嘧啶和亞葉酸鈣(FOLFOX)、吉西他濱+奧沙利鉑、吉西他濱+白蛋白和紫杉醇等列為其他推薦方案。同時,GC聯(lián)合PD-L1單抗的一線優(yōu)選方案也被推薦用于根治性術(shù)后6個月后,以及輔助治療6個月后的復(fù)發(fā)患者[8]。在晚期ICC患者的一線治療中對靶向治療聯(lián)合化療及免疫療法進(jìn)行了探索,Shi等[29]報告了特瑞普利單抗、侖伐替尼和吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑作為一線療法治療晚期ICC的有效性和安全性,在30例局部晚期和轉(zhuǎn)移性ICC患者中,應(yīng)用特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼和吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療的客觀緩解率為80%,中位總生存期為22.5個月。

關(guān)于ICC的術(shù)后輔助放射治療(簡稱放療)研究較少。在一項納入了90例ICC伴區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的研究[30]中,24例患者接受了術(shù)后輔助放療(中位生存期為19.1個月),66例患者未接受術(shù)后輔助放療(中位生存期為9.5個月,P=0.011),結(jié)果提示術(shù)后輔助放療能夠改善伴區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者的預(yù)后。

ICC的新輔助治療一般包括在手術(shù)治療之前針對腫瘤的全身或局部治療,其目標(biāo)是減少術(shù)后復(fù)發(fā),延長患者生存期。ICC新輔助治療的潛在獲益人群包括:明確可行手術(shù)切除的患者和初始不可R0切除的局部晚期患者[31]。ICC新輔助治療以系統(tǒng)性治療和局部治療為主,系統(tǒng)性治療包括化療、靶向治療、免疫治療等。系統(tǒng)性化療是最常用于ICC患者的新輔助治療技術(shù),通常以GC方案為主;ICC的靶向治療和免疫治療也是當(dāng)前研究的熱點。新輔助局部治療包括放療、經(jīng)肝動脈放療栓塞、經(jīng)肝動脈灌注化療、肝動脈化療栓塞和局部消融等。Mason等[32]的一項薈萃分析納入了2006—2016年美國4 456例接受手術(shù)切除的ICC患者資料,結(jié)果顯示,與未接受新輔助治療的手術(shù)患者相比,接受新輔助治療的患者死亡風(fēng)險降低了23%(HR為0.77, 95%CI為0.61～0.97)。Kato等[33]應(yīng)用吉西他濱作為新輔助化療方案,為一部分無法切除的局部晚期患者爭取接受根治性切除的機會,并且最終有4例患者實現(xiàn)了R0切除。

因此,對于可行手術(shù)切除的ICC患者,如果具有高危復(fù)發(fā)因素,術(shù)前進(jìn)行新輔助治療可能改善其預(yù)后;對于局部晚期難以根治性切除的ICC患者,系統(tǒng)性治療或聯(lián)合局部治療有助于患者得到降期切除的機會[3,8]。但是,目前仍缺乏針對新輔助治療方案及其是否獲益的大規(guī)模前瞻性研究。

5 結(jié) 語

隨著外科技術(shù)的發(fā)展和對ICC研究的深入,ICC的外科治療水平已得到很大幅度的提升。近年來,消融、介入治療(包括肝動脈灌注化療)、靶向治療、免疫治療等在ICC外科治療中的聯(lián)合應(yīng)用均有效地改善了患者的預(yù)后,且豐富了一線及圍手術(shù)期治療的選擇。但圍手術(shù)期治療方案、治療時機、淋巴結(jié)清掃、切緣寬度、肝移植等外科治療問題仍存在諸多爭議,期待開展更多的臨床和基礎(chǔ)研究,以不斷改善ICC患者的總體預(yù)后。