董艷珍，宋滄桑*，李興德，劉璐（. 昆明市第一人民醫(yī)院藥學部，昆明 650000；2. 大理大學藥學院，云南 大理 67000）

國家集中帶量采購（以下簡稱集采）政策通過以量換價，藥價明顯降低，減輕了患者的藥費負擔。然而，大幅度降價，使有些醫(yī)師和患者主觀上對集采藥品的臨床療效和安全性存在質(zhì)疑[1-2]。藥品臨床綜合評價是藥品供應(yīng)保障決策的重要技術(shù)工具，在藥品集中帶量采購工作常態(tài)化制度化開展的背景下，積極組織開展集采藥品臨床綜合評價工作至關(guān)重要[3]。因此綜合評價集采藥品在真實世界中的臨床使用證據(jù)，明確集采藥品在臨床疾病診治中的應(yīng)用效果，從而打消臨床及患者對集采藥品的疑慮，提高對集采藥品的認同度和接受度，是保障科學、合理、安全用藥的重要支撐。

基于此，本研究擬梳理我國藥品臨床綜合評價指南共識，同時回顧集采藥品臨床綜合評價文獻，探索集采藥品臨床綜合評價體系，以期為集采藥品的合理應(yīng)用提供參考。

1 藥品臨床綜合評價指南共識

近年藥品臨床綜合評價快速發(fā)展，國家多個政策性文件陸續(xù)發(fā)布[4-5]，均明確要做好藥品臨床綜合評價工作。同時多個指南和共識發(fā)布[3，5-22]，詳細介紹了評價設(shè)計、評價方法、評價維度、評價流程、質(zhì)量控制等內(nèi)容，為評價工作提供全面、系統(tǒng)、權(quán)威的技術(shù)規(guī)范和流程引導(dǎo)，減少評價實施者的設(shè)計和實施負擔，節(jié)約評價過程中的成本和時間，對獲得高質(zhì)量臨床綜合評價結(jié)果具有重要的支撐作用，詳見表1。這些指南共識發(fā)布集中在2021—2022年，說明藥品臨床綜合評價在藥品合理應(yīng)用中的重要性愈加凸顯。指南共識中既包含指導(dǎo)藥品快速評價與遴選的量化評分細則，也有基于完整證據(jù)的綜合評價流程，供評價者臨床實際決策選擇。

表1 我國藥品臨床綜合評價指南共識Tab 1 Guidelines and consensus for clinical comprehensive evaluation of drugs in China

2 集中帶量采購政策下的藥品臨床綜合評價

2.1 藥品集中帶量采購政策

藥品集中帶量采購政策是對既往藥品集中采購制度的重大改革，目的是讓人們以比較低廉的價格用上質(zhì)量更高的藥品，通過帶量采購，以量換價，為群眾就醫(yī)減負。目前第7批集采已落地執(zhí)行，涉及31個治療類別，包括高血壓、糖尿病、抗感染等常見病、慢性病用藥，以及肺癌、肝癌等重大疾病用藥，擬中選藥品平均降價48%。例如，通過集采，糖尿病患者常用藥阿卡波糖片（拜唐蘋）每盒價格從61.29元下降至5.42元，降幅91%；治療肝癌的一線靶向藥物侖伐替尼膠囊，集采后每粒平均價格從108元下降到18元，一個治療周期可節(jié)約費用8100元，使需要治療的患者得到充分的用藥保障[23]。

然而，隨著集采制度化、常態(tài)化實施，質(zhì)量和價格問題凸顯。集采降低藥品虛高價格后，人們對中選藥品的質(zhì)量非常關(guān)注，并產(chǎn)生一些質(zhì)疑：在低廉的價格壓力下集采藥品質(zhì)量是否會打折扣？通過一致性評價的集采仿制藥與原研藥是否具有臨床等效性？臨床療效與安全性如何？其次，中選藥品大多是仿制藥，原研藥種類較少，受帶量采購的影響，中選藥品價格的降低會帶動非中選藥品降價，使藥品價格整體普遍下降，很多患者有“仿制藥不如原研藥”的認識，在這種情況下更傾向于使用原研藥和進口藥，而對中選藥品接受度不高，但醫(yī)院需要完成中選藥品的帶量任務(wù)，會減少對原研藥的采購，導(dǎo)致患者需求難以充分滿足。此外，醫(yī)師在患者對集采藥品的選擇上起重要作用，非集采品種在醫(yī)院長時間使用，醫(yī)師對其安全性和有效性較為了解，形成固定用藥習慣，對集采藥品的有效性、安全性持謹慎態(tài)度，導(dǎo)致使用集采藥品的積極性欠佳。吳雅蘭等[1]調(diào)查門診患者對國家集采藥品政策的認知情況、使用意向及患者拒絕低價中標國家集采藥品的原因，結(jié)果顯示111例患者（111/297）拒絕低價集采藥品，最主要原因是認為價格太低，藥品質(zhì)量難以保證?；颊哒J知存在偏差，以及認可程度不高，阻礙集采政策的常態(tài)化、制度化推進。另一項調(diào)研也發(fā)現(xiàn)患者對藥品治療效果的敏感度遠高于價格敏感度[24]。可見醫(yī)師和患者較關(guān)注集采藥品在降低價格的同時是否能保證藥品質(zhì)量及療效，是否做到真正意義上的質(zhì)量優(yōu)先。

針對公眾關(guān)注的集采中選藥品質(zhì)量問題，國家藥監(jiān)局多措并舉，加強質(zhì)量監(jiān)管，確保中選藥品降價不降質(zhì)。由于仿制藥具有一定的價格優(yōu)勢，集采藥品多以仿制藥為主，國家同時加強了仿制藥一致性評價的評審。藥品一致性評價包括藥學等效性和生物學等效性評價，但通過一致性評價，也只能說明它與原研藥具有生物等效性，并不等于臨床等效性。因仿制藥上市前缺乏Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期大量臨床數(shù)據(jù)積累，安全性可能無法達到原研藥的高度。因此有必要開展藥品臨床綜合評價，觀察集采藥品臨床療效和安全性，以真實世界數(shù)據(jù)推動集采藥品的遴選和合理使用，為國家政策和臨床決策提供理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐。

2.2 集采藥品臨床綜合評價

2.2.1 醫(yī)療機構(gòu)集采藥品管理專家共識 2022年6月山東省發(fā)布《集中帶量采購政策下山東省調(diào)脂藥物臨床綜合評價藥學專家共識》[3]，采用百分制量化評估法，首次針對涉及集采的調(diào)脂藥物開展快速臨床綜合評價，根據(jù)分值形成不同推薦級別，有助于醫(yī)療機構(gòu)在集中帶量采購背景下合理配備和使用調(diào)脂藥物?！夺t(yī)療機構(gòu)國家組織集中采購藥品管理中國專家共識》[25]、《醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物集中帶量采購管理專家共識》[26]，以及山東省、遼寧省、北京市等醫(yī)療機構(gòu)落實藥品集中采購政策專家共識相繼發(fā)布[27-29]，其中均提及鼓勵醫(yī)療機構(gòu)在集采藥品的管理中開展臨床綜合評價，探索并完善集采中選藥品臨床評價體系，從臨床實際用藥需求出發(fā)，充分利用各級醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的真實世界數(shù)據(jù)，綜合評估集中帶量采購藥品的安全性、有效性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性等多維證據(jù)。以評價結(jié)果作為指導(dǎo)藥品集采的重要依據(jù)，可以促進集采藥品的合理使用，為全國集采政策實施提供科學的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)支持，切實有效地推動藥品集中帶量采購落地工作。

2.2.2 國家指導(dǎo)下的大型集采藥品真實世界研究

在國家醫(yī)保局指導(dǎo)下，北京市20家大型三甲醫(yī)院圍繞第一批集采的14個中選藥品，開展時間跨度長達2年、用藥患者樣本量超過11萬例的臨床療效及安全性的真實世界研究[30]。涉及心腦血管（抗血小板、降壓、降脂）、神經(jīng)精神（抑郁癥、精神分裂癥、癲癇）、慢性乙型病毒肝炎（恩替卡韋）、腫瘤和麻醉劑5大類藥品。每個藥品的研究都納入了成百上千個真實世界的臨床樣本，并根據(jù)臨床指南及醫(yī)院信息系統(tǒng)的大數(shù)據(jù)，選擇具有針對性的評價指標，來對原研藥和集采仿制藥進行對比研究：有效性指標如血壓、血脂、病毒血清轉(zhuǎn)換率、臨床緩解率等，安全性指標如肝功能、腎功能、血液毒性等。同時在統(tǒng)計分析時，采取相應(yīng)措施控制樣本組之間的偏倚，如傾向性評分匹配等，使組間具有可比性，提高了研究結(jié)果的可信度。研究結(jié)果于2021年陸續(xù)發(fā)布[31-39]，評價顯示，在臨床真實診療環(huán)境中，14個集采中選仿制藥與原研藥在臨床療效和使用上等效，不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學意義，部分藥品安全性優(yōu)于原研藥；患者使用仿制藥后用藥依從性也很高，提出換為原研藥的情況很少；因療效達不到預(yù)期效果、需更換為其他藥物的發(fā)生概率和原研藥基本持平。

2.2.3 其他學者的研究 黃炎清等[40]對260例長期服用國產(chǎn)恩替卡韋治療產(chǎn)生完全病毒學應(yīng)答的慢性乙型病毒性肝炎患者隨訪以評估集采藥物療效與安全性。156例患者換用集采恩替卡韋治療，24周及48周時分析病毒學應(yīng)答指標變化情況，數(shù)據(jù)顯示集采恩替卡韋的療效和安全性與國產(chǎn)恩替卡韋相當，隨訪觀察期內(nèi)所有患者均未出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)及檢測結(jié)果異常。特別值得關(guān)注的是，隨著集采工作在全國展開，越來越多抗菌藥物納入集采范疇。集采中抗菌藥物是國內(nèi)消耗量最大的藥物，且具有特殊性，治療基礎(chǔ)是對細菌的抗菌活性強弱，臨床使用不等效的仿制抗菌藥物不僅可能導(dǎo)致治療失敗，更可能導(dǎo)致細菌耐藥的發(fā)生[41]。多個學者對集采抗菌藥物療效和安全性展開了評價，張旭東等[42]結(jié)果證實集中采購莫西沙星注射液在價格大幅度降低的同時，治療肺部感染的有效率也基本能達到非集中采購和進口藥物標準，且未發(fā)現(xiàn)較嚴重的不良反應(yīng)，為低收入患者提供了更多的選擇，這與龐婕等[43]的研究是一致的。許惠溢等[44]經(jīng)藥物經(jīng)濟學研究發(fā)現(xiàn)集采中選用的頭孢呋辛對比原研產(chǎn)品具有更高的成本-效果優(yōu)勢。魯虹等[45]發(fā)現(xiàn)在相同人群和相同給藥方案時，注射用美羅培南省集采和進口品種的血漿濃度差異無統(tǒng)計學意義，得出不能因價格低廉，懷疑省集采品種血藥濃度比進口品種低、臨床療效欠佳而加大劑量使用的結(jié)論。

綜上，以上真實世界研究證明集采藥品在降低價格的同時保證了藥品質(zhì)量及療效，與原研藥沒有臨床應(yīng)用區(qū)別，確保降價不降質(zhì)，醫(yī)師和患者都可以放心選擇和使用。也證明運用真實世界數(shù)據(jù)對集采藥品做綜合評價的必要性，對回復(fù)各方對集采藥品、國產(chǎn)仿制藥的疑慮以及對集采政策的持續(xù)推進和改進有重要的意義。歸納發(fā)現(xiàn)因集采藥品多數(shù)為國產(chǎn)仿制藥，常與同品種原研藥進行對比，多聚焦在有效性、安全性、經(jīng)濟性三個重要維度。另外，發(fā)現(xiàn)集采藥品臨床綜合評價的數(shù)據(jù)來源多是回顧性收集真實世界臨床患者用藥信息，如醫(yī)院電子信息病歷系統(tǒng)、醫(yī)院處方數(shù)據(jù)等?；谡鎸嵤澜鐢?shù)據(jù)的集采藥品評價及證據(jù)可反映集采藥品在患者中的真實治療情況。我國多個指導(dǎo)原則支持真實世界證據(jù)應(yīng)用在藥品研發(fā)、審評、使用、評價等流程中，涉及真實世界研究設(shè)計、數(shù)據(jù)來源及適用性、數(shù)據(jù)治理（信息保護與數(shù)據(jù)安全、數(shù)據(jù)提取、清洗、轉(zhuǎn)化、傳輸與儲存）、偏倚考慮、統(tǒng)計分析計劃、質(zhì)量控制等，為真實世界數(shù)據(jù)更好轉(zhuǎn)化為證據(jù)提供指導(dǎo)[46-48]。

3 小結(jié)

集采政策是一項國家高度重視的利國惠民的改革創(chuàng)新舉措。隨著集采工作常態(tài)化制度化開展，相關(guān)部門應(yīng)加強藥品臨床綜合評價的學習培訓(xùn)，建立相應(yīng)真實世界數(shù)據(jù)庫，持續(xù)開展大規(guī)模、多中心的集采中選藥品真實世界研究，為臨床醫(yī)師和患者放心使用集采藥品提供參考，為集采政策更好地推進與實施提供有力的循證數(shù)據(jù)支持。