林忠秋 陳 俊 蔣 霞 陳依雨 張宏亮

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,廣西南寧市 530021)

睪酮是人體內(nèi)最重要的激素之一,血清睪酮水平降低、性腺功能低下(減退)與男性更年期綜合征、男性性功能下降、肥胖、糖尿病、不孕不育、抑郁、造血功能異常、女性絕經(jīng)后性欲低下等多種疾病相關(guān)[1-6],目前主要采用睪酮替代治療來維持患者體內(nèi)睪酮水平的穩(wěn)定。臨床上常用的睪酮補(bǔ)充藥物有甲睪酮、丙酸睪酮、十一酸睪酮、睪酮貼劑等,而十一酸睪酮有口服制劑、注射劑、透皮貼片等多種劑型,療效確切,成為臨床上睪酮補(bǔ)充治療的首選藥物[7]。但有研究顯示,外源性補(bǔ)充雄激素可能會對機(jī)體造成一定程度的損傷,十一酸睪酮的補(bǔ)充治療可能會增加心肌梗死、腦卒中、靜脈血栓等心血管事件的發(fā)生風(fēng)險[8-10]。此外,Merck &Co.,Inc.于2020年12月啟動了十一酸睪酮軟膠囊全球退市工作,2021年1月該藥正式退出中國市場,這引起了十一酸睪酮療效和安全性的潛在爭議。在人口老齡化的背景下,雄激素制劑在遲發(fā)型性腺功能減退的中老年患者中廣泛應(yīng)用,故評價該藥的安全性具有重要的臨床意義。

美國食品藥品監(jiān)督管理局公共數(shù)據(jù)公開項目(the US Food and Drug Administration Public Data Open Project,OpenFDA)是美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)于2014年6月2日啟動的一項在線公眾健康項目,是目前世界上最主要的不良反應(yīng)監(jiān)測項目及信號來源。該數(shù)據(jù)庫包括2004年至今的約1 300萬份藥品不良事件,使用者可通過對接應(yīng)用程序接口(application program interface,API)直接進(jìn)行信息檢索與挖掘,提取數(shù)據(jù)庫中目標(biāo)藥物的不良反應(yīng)報告信息并進(jìn)行全面評價,為藥物在臨床中的使用提供有參考價值的數(shù)據(jù)[11-12]。因此,本文對OpenFDA中的十一酸睪酮不良反應(yīng)報告進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,基于報告比值比(reporting odds ratio,ROR)法分析十一酸睪酮不良反應(yīng)事件的警戒信號,為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究的數(shù)據(jù)來源于OpenFDA的藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(https://open.fda.gov/)。啟用數(shù)據(jù)庫交互式圖表板塊訪問 API,進(jìn)入藥品不良事件檢索端點,以“testosterone undecanoate”“testosterone undecylate”“Andriol”“Pantestone”為檢索詞,在“patient.drug.medicinalproduct”中進(jìn)行檢索。根據(jù)研究需求,在View選擇框中選擇不同的計數(shù)篩選字段來獲取患者的性別、年齡、藥物適應(yīng)證、不良反應(yīng)事件類型、不良反應(yīng)事件轉(zhuǎn)歸情況(截至最后觀察時間出現(xiàn)不良反應(yīng)事件的患者的轉(zhuǎn)歸情況)等數(shù)據(jù)。其中,不良反應(yīng)事件類型采用國際醫(yī)學(xué)用語詞典制定的系統(tǒng)器官分類(System Organ Classification,SOC)和首選術(shù)語進(jìn)行編碼和統(tǒng)計。檢索起止時間為2004年1月1日至 2021年7月26日。

表1 比值失衡測量法四格表

2 結(jié) 果

2.1 十一酸睪酮不良反應(yīng)事件的上報情況 2004年1月1日至2021年7月26日,FDA共收到13 305 729例不良反應(yīng)事件報告,其中有19 466例不良反應(yīng)事件疑似由十一酸睪酮引起,占全部不良反應(yīng)事件的0.15%,以2015年上報的例數(shù)最多,為2 873例,各年十一酸睪酮不良反應(yīng)事件報告的數(shù)量及變化趨勢見圖1。發(fā)生十一酸睪酮不良反應(yīng)事件的患者以男性為主,共16 131例,占82.87%;以成年人(18～64歲)居多,共14 016例,占72.00%;給藥途徑以口服給藥為主,共10 256例,占52.69%,見圖 2。19 466例十一酸睪酮不良反應(yīng)事件中,用藥適應(yīng)證不明確的有6 274例,占32.23%,在用藥適應(yīng)證前10位中,有6種用藥適應(yīng)證不屬于說明書推薦范疇,見表2。

圖1 十一酸睪酮不良反應(yīng)事件報告年度分布

圖2 發(fā)生十一酸睪酮不良反應(yīng)事件患者的性別、年齡及給藥途徑分布

表2 十一酸睪酮不良反應(yīng)事件 的用藥適應(yīng)證(前10位)

2.2 十一酸睪酮不良反應(yīng)事件警戒信號的檢測結(jié)果 不良反應(yīng)報告例數(shù)≥3且ROR的95%CI下限>1的十一酸睪酮不良反應(yīng)事件的警戒信號共51個,涉及不良反應(yīng)事件報告19 938例次(因1份報告可能涉及多個不良反應(yīng)事件警戒信號,故報告例次合計數(shù)大于報告例數(shù))。十一酸睪酮不良反應(yīng)事件警戒信號的SOC分析結(jié)果顯示,十一酸睪酮不良反應(yīng)事件警戒信號共涉及11個SOC,以生殖系統(tǒng)疾病、心血管疾病、精神疾病以及呼吸道、胸和縱隔疾病等為主,各SOC中的ROR值存在差異,見表3。進(jìn)一步分析十一酸睪酮不良反應(yīng)事件警戒信號的首選術(shù)語分類情況,按信號強(qiáng)弱(ROR值)從高到低排名,前5位依次是梗死(ROR值=17.71)、深靜脈血栓形成(ROR值=11.68)、睡眠呼吸暫停綜合征(ROR值=10.05)、急性心肌梗死(ROR值=9.43)、肺栓塞(ROR值=7.91),見表4。

表3 十一酸睪酮不良反應(yīng)事件警戒信號的SOC情況

2.3 發(fā)生十一酸睪酮不良反應(yīng)事件患者的轉(zhuǎn)歸情況 十一酸睪酮不良反應(yīng)事件報告中,有10 622例患者的轉(zhuǎn)歸情況不詳,有765例患者死亡,有94例患者存在后遺癥,而已恢復(fù)的患者僅有3 424例,見表5。

表5 發(fā)生十一酸睪酮不良反應(yīng)事件患者的轉(zhuǎn)歸情況

3 討 論

3.1 十一酸睪酮不良反應(yīng)事件上報的基本情況 從總體不良反應(yīng)事件報告年度分布表可知,十一酸睪酮不良反應(yīng)事件的報告數(shù)量在2015年達(dá)到高峰,隨后呈現(xiàn)略微下降趨勢。這可能與2014年FDA和加拿大衛(wèi)生部發(fā)布的關(guān)于使用睪酮治療可能增加心血管事件風(fēng)險的警告相關(guān)[16-17]。這些警告引起了醫(yī)務(wù)人員及患者的極大關(guān)注,在一定程度上增加了不良反應(yīng)事件的上報數(shù)量,但由于缺乏十一酸睪酮年均用藥量數(shù)據(jù),故不良反應(yīng)事件數(shù)量分布趨勢仍有待進(jìn)一步探究。在本研究中,有52.69%患者接受十一酸睪酮口服劑型治療,這與十一酸睪酮口服制劑給藥后能與親脂性溶劑結(jié)合,經(jīng)腸道吸收進(jìn)入淋巴系統(tǒng),從而避免肝臟的首過效應(yīng),獲得與注射劑相同的療效,且服用方便有關(guān)[18]。發(fā)生十一酸睪酮不良反應(yīng)事件的患者性別、年齡特征明顯,以男性、成年人(18～64歲)為主,這符合十一酸睪酮的適應(yīng)證人群,而對于女性與未成年患者,十一酸睪酮主要用于治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌、顱咽管瘤、克萊恩費爾特綜合征、骨髓增生異常綜合征[1,19-20]。從用藥適應(yīng)證分析,有32.23%的患者用藥適應(yīng)證不明確,且在用藥適應(yīng)證前10位中,有6種用藥適應(yīng)證不屬于說明書推薦范疇,表明十一酸睪酮不良反應(yīng)事件報告中非適應(yīng)證用藥狀況嚴(yán)重。FDA調(diào)查發(fā)現(xiàn),在接受睪酮治療前,有28%的患者未檢測睪酮水平[21],有95%的患者不符合指南推薦的適應(yīng)證及劑量[22-23]。濫用睪酮不但增加患者的心理負(fù)擔(dān)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、藥物使用風(fēng)險,還會掩蓋其他病情。因此,在使用十一酸睪酮等睪酮類藥物時,應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,避免不合理用藥及濫用藥物。

3.2 十一酸睪酮不良反應(yīng)事件警戒信號的檢測結(jié)果分析 本研究挖掘出的十一酸睪酮不良反應(yīng)事件警戒信號與說明書中的不良反應(yīng)及注意事項的相關(guān)安全性信息基本一致,主要集中在梗死、深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、肺栓塞等心血管疾病。這與2014年FDA、加拿大衛(wèi)生部及2016年中國發(fā)布的關(guān)于使用睪酮治療可能增加心血管事件風(fēng)險的警告一致。在臨床使用十一酸睪酮時,尤其是在合并心血管基礎(chǔ)疾病的人群中使用該藥時,應(yīng)警惕心血管不良反應(yīng)的發(fā)生,而對于患有不穩(wěn)定心血管疾病(如未控制的心力衰竭、近6個月內(nèi)有心肌梗死和卒中病史)的患者則不建議使用該類藥物[24]。本研究中,睡眠呼吸暫停綜合征(ROR值=10.05)警戒信號也較強(qiáng),故不建議未經(jīng)治療的阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征患者使用該類藥物[25]。此外,本研究挖掘到的勃起功能障礙(ROR值=7.55)警戒信號也較強(qiáng),但這可能是患者自身疾病進(jìn)展或病情控制不佳所致,難以與十一酸睪酮的不良反應(yīng)相區(qū)分。

值得關(guān)注的是,本研究還挖掘到不屬于藥品說明書收錄的十一酸睪酮不良反應(yīng)事件SOC,例如十一酸睪酮可能引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎臟系統(tǒng)疾病、感染和侵染疾病,主要表現(xiàn)為感覺異常(ROR值=3.22)、遺忘癥(ROR值=2.26)、慢性腎病(ROR值=2.28)、急性腎損傷(ROR值=1.53)、腎衰竭(ROR值=1.38)、鼻竇炎(ROR值=1.43)等。目前國內(nèi)外還未有上述相關(guān)不良反應(yīng)與十一酸睪酮有關(guān)聯(lián)的文獻(xiàn)報告,且由于本研究未考慮聯(lián)合用藥的影響,警戒信號檢測可能存在誤差,因此不能完全排除上述不良反應(yīng)與十一酸睪酮的相關(guān)性,臨床使用時應(yīng)警惕該藥對患者神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟系統(tǒng)的損害。

本研究未挖掘到與十一酸睪酮相關(guān)的前列腺癌、男性乳腺癌等腫瘤風(fēng)險警戒信號,對于該類藥物是否會增加前列腺癌的患病風(fēng)險目前仍存在較大爭議[26-28],今后還需要更多的高質(zhì)量研究加以證實。這可能也是最新的指南不推薦有乳腺癌、前列腺癌、可觸及的前列腺結(jié)節(jié)等伴有前列腺癌高危因素的患者使用該類藥物治療的原因之一[25]。

3.3 患者轉(zhuǎn)歸情況 本研究19 466例十一酸睪酮不良反應(yīng)事件報告中,有3.93%的患者死亡,0.48%的患者存在后遺癥,而已恢復(fù)的患者僅占17.59%。這表明在使用十一酸睪酮過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)者的轉(zhuǎn)歸情況可能較差,在用藥過程中應(yīng)加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測,發(fā)現(xiàn)疑似不良反應(yīng)時應(yīng)及時采取相應(yīng)措施,避免發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3.4 局限性 本研究無法避免OpenFDA固有的缺陷,如存在漏報、重復(fù)報告、患者信息缺失、無法獲取聯(lián)合用藥信息等。采用ROR法檢測到的不良反應(yīng)事件警戒信號不代表藥物與不良反應(yīng)事件存在必然的因果聯(lián)系,只能表明藥物與不良反應(yīng)事件警戒信號有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián),需要進(jìn)一步根據(jù)臨床用藥研究和評估加以確定[29]。目前不良反應(yīng)研究多集中于隨機(jī)對照試驗和臨床觀察,基于OpenFDA等數(shù)據(jù)庫對不良反應(yīng)事件報告進(jìn)行信號挖掘,對全面分析和評價藥物在臨床實際應(yīng)用中不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險具有重要意義。

綜上所述,通過OpenFDA全面分析與挖掘十一酸睪酮不良反應(yīng)事件警戒信號,有助于提高醫(yī)務(wù)人員對十一酸睪酮不良反應(yīng)的認(rèn)識。在臨床上使用十一酸睪酮時,除了監(jiān)測藥品說明書中已提到的不良反應(yīng),還需密切關(guān)注其對神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)等的損害,以降低臨床用藥風(fēng)險。