劉彩玲，孫繼超，王瑞珠，郭希讓

（鄭州普瑞眼科醫(yī)院眼底病科，河南 鄭州 450000）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）作為糖尿病的一種微血管并發(fā)癥，在全球的患病率約為34.6%，約10.2%視力受影響[1]。研究表明，抗VEGF 治療可有效治療DR[2]?？蛋匚髌张c阿柏西普均為新一代多靶點(diǎn)VEGF 重組誘餌受體，適用于糖尿病性黃斑水腫、年齡相關(guān)性黃斑變性等眼底血管性疾病所致的視力損害。然而阿柏西普于2018 年才在國內(nèi)獲批上市，國內(nèi)大樣本研究不多，目前對于康柏西普與阿柏西普治療DR 的優(yōu)劣性尚不可知。為此，本研究比較了康柏西普與阿柏西普治療DR 的療效與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年4 月—2022 年4 月我院收治的90例DR 患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2018年美國眼科學(xué)會臨床指南》[2]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②完善體格檢查、眼底照相、光學(xué)相干斷層掃描、熒光素眼底血管造影等檢查，具有完整的臨床資料；③非增生性DR，DR 分期Ⅱ～Ⅲ期，合并黃斑水腫，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度CMT＞250 μm；④年齡40～75 歲；⑤單眼發(fā)病，無全盲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①增生性DR；②屈光間質(zhì)嚴(yán)重混濁；③其他原因引起的視網(wǎng)膜病變；④有白內(nèi)障、青光眼、高眼壓等其他眼病；⑤難以糾正的高血糖；⑥近期內(nèi)有過相關(guān)治療或眼部手術(shù)史；⑦藥物過敏；⑧肝腎功能異常。按隨機(jī)數(shù)字表法分為康柏西普組與阿柏西普組，各45 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較[M（Q1，Q3），n（%），±s]

表1 兩組一般資料比較[M（Q1，Q3），n（%），±s]

指標(biāo) 康柏西普組（n=45）阿柏西普組（n=45）χ2/t/Z 值 P 值男21（46.67）23（51.11）0.178 0.673年齡（歲）61（58，64）60（57，62）0.639 0.395糖尿病病程（年）9（5，13）8（6，15）0.542 0.571 DR 分期Ⅱ期 18（40.00）20（44.44）0.182 0.670Ⅲ期 27（60.00）25（55.56）眼內(nèi)壓（mmHg）15.32±1.29 14.78±1.63 1.743 0.085 HbA1C（%）7.10±0.65 6.96±0.70 0.983 0.328

1.2 方法

藥物：康柏西普（成都康弘生物科技有限公司，批準(zhǔn)文號：S20130012，規(guī)格：10 mg/ml）；阿柏西普（德國拜耳公司，批準(zhǔn)文號：S20180010，規(guī)格：40 mg/ml）。使用方法：均為玻璃體腔注射，先眼部表面麻醉，用30 號針頭刺入玻璃體腔內(nèi)，康柏西普注射0.05 ml/次，阿柏西普注射0.05 ml/次，拔針后消毒。每月1 次，連續(xù)3 次，之后隨訪3 個(gè)月，視情況決定是否需要再次注射。再次注射的判斷依據(jù)：BCVA＜0.5，CMT 提高≥100 μm。

1.3 觀察指標(biāo)

①主要指標(biāo)：最佳矯正視力（Best corrected vision acuity，BCVA）、CMT、玻璃體腔注射次數(shù)。②臨床療效[3]：顯效為視網(wǎng)膜微血管瘤數(shù)、眼底出血量、滲出量中有2～3 項(xiàng)減少≥1 個(gè)（+），視力提高≥4 行；有效為視網(wǎng)膜微血管瘤數(shù)、眼底出血量、滲出量中有1 項(xiàng)減少≥1 個(gè)（+），視力較基線提高≥2 行；無效為未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)；總有效率=顯效率+有效率。③不良反應(yīng)：每次注射前及注射后24 h 行體格檢查和光學(xué)相干斷層掃描，觀察有無眼壓升高、角膜水腫、前房炎癥等發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M（Q1，Q3）]表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后CMT 比較

兩組治療后CMT 均小于治療前，且阿柏西普組治療1、3 月CMT 小于康柏西普組（P＜0.05）；兩組末次隨訪CMT 及差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組治療前后CMT 比較[（±s），μm]

表2 兩組治療前后CMT 比較[（±s），μm]

組別 例數(shù) 治療前 治療1 月 治療2 月 治療3 月 末次隨訪 差值（治療前-末次隨訪）康柏西普組 45 413.74±25.40 392.62±31.72 349.11±25.48 312.52±30.68 275.97±32.52 135.64±42.09阿柏西普組 45 426.51±40.55 379.21±28.93 339.31±30.35 300.19±24.59 267.47±38.74 152.33±37.76 t 值 1.790 2.095 1.658 2.103 1.127 1.980 P 值 0.076 0.039 0.100 0.038 0.262 0.051

2.2 兩組治療前后BCVA 比較

兩組治療前、治療1、2、3 個(gè)月BCVA 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），阿柏西普組末次隨訪時(shí)BCVA 及差值大于康柏西普組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后BCVA 比較（±s）

表3 兩組治療前后BCVA 比較（±s）

組別 例數(shù) 治療前 治療1 月 治療2 月 治療3 月 末次隨訪 差值（末次隨訪-治療前）康柏西普組 45 0.50±0.15 0.55±0.14 0.66±0.13 0.75±0.16 0.77±0.14 0.29±0.06阿柏西普組 45 0.45±0.11 0.58±0.19 0.68±0.11 0.79±0.15 0.85±0.20 0.36±0.11 t 值 1.803 0.852 0.787 0.223 2.198 3.748 P 值 0.075 0.396 0.433 0.224 0.031 0.000

2.3 兩組隨訪期間再次注射次數(shù)比較

康柏西普組再次注射（4.39±1.49）次，阿柏西普組再次注射（3.80±1.30）次，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.865，P=0.005）。

2.4 兩組臨床療效比較

兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

阿柏西普組中有1 例出現(xiàn)眼壓升高，其余患者均未出現(xiàn)眼部及全身不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 阿柏西普與康柏西普改善黃斑水腫的作用相當(dāng)

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后CMT 均隨療程持續(xù)減小，且阿柏西普組治療1、3 個(gè)月CMT 小于康柏西普組，而兩組治療2 月和末次隨訪CMT 無明顯差異。分析可知：VEGF 可增加視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性，使蛋白質(zhì)在間質(zhì)中沉積，從而促進(jìn)血管生成及黃斑水腫[4]。黃斑水腫可存在于DR 的任何一期，并引起視力損害。阿柏西普和康柏西普都屬于抗VEGF藥，其通過同源受體從介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中隔離游離VEGF，從而以類似的方式阻斷VEGF 的促炎、高滲透性和促血管生成作用，這兩種藥物都被證明對糖尿病性黃斑水腫安全有效?？蛋匚髌崭偁幮砸种芕EGF 與受體結(jié)合，進(jìn)而阻止VEGF 家族受體的激活，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生，減輕或消退視網(wǎng)膜上的病理血管增生，還可使病理血管萎縮，減少黃斑區(qū)血管滲漏[5]。當(dāng)阿柏西普通過玻璃體進(jìn)入眼球之后，一部分藥物會通過眼球內(nèi)部的淚道與內(nèi)源性的VEGF 結(jié)合，產(chǎn)生無活性的阿柏西普，即VEGF復(fù)合物。而另一部分藥液則通過眼球的毛細(xì)血管，進(jìn)入人體內(nèi)進(jìn)行循環(huán)，整個(gè)藥物成分在局部與身體整體系統(tǒng)中形成微循環(huán)，從而發(fā)揮藥物對黃斑水腫的抑制作用[6]。且可知阿柏西普對VEGF-A 的親和力比雷珠單抗高100 倍，康柏西普對VEGF-A 的親和力比雷珠單抗高30 倍，這提示阿柏西普的抗新生血管能力強(qiáng)于康柏西普。另外，康柏西普組的平均CMT 由413.74 μm 減小至275.97 μm，平均減小135.64 μm。阿柏西普組的CMT差值高于康柏西普組，但尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，盡管阿柏西普治療可能更早地使DR 患者的CMT 減小，但相同療程下最終對CMT 的改善未能較康柏西普展現(xiàn)出優(yōu)勢。

3.2 阿柏西普提高視力作用較康柏西普具有一定優(yōu)勢

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后BCVA 均得到提高，阿柏西普組末次隨訪時(shí)BCVA 大于康柏西普組，并且與本組內(nèi)治療前比較，阿柏西普組和康柏西普組的BCVA 分別平均提高了0.36 和0.29，阿柏西普組視力提高程度明顯優(yōu)于康柏西普組，提示阿柏西普對DR 患者視力的改善作用一定程度上優(yōu)于康柏西普?？蛋匚髌瞻薞EGFR-2 的Ig 樣區(qū)域4（KDR-d4）。KDR-d4 是受體二聚化必不可少的重要區(qū)域，可使康柏西普與VEGF 結(jié)合更加緊密，提高VEGF 與受體的結(jié)合速率，降低血管的通透性，抑制新生血管的形成，減少活性物質(zhì)的釋放，有效改善DME，提高視力[7]。而阿柏西普的主要機(jī)制是通過對VEGF 及其受體信號傳遞抑制，從而降低眼球內(nèi)的VEGF 水平；同時(shí)，由于該藥物在KIT、PDGFRB、RAF、RET、VEGFR1/2/3 多個(gè)靶點(diǎn)上發(fā)揮出作用，也對患者的新生血管起到很好的抑制作用，顯著降低患者血管的滲漏、通透性，進(jìn)而達(dá)到改善患者視力水平的目的，最終實(shí)現(xiàn)治療黃斑水腫的目的[8]。

3.3 阿柏西普與康柏西普的臨床療效相近，但阿柏西普更有利于減少注射次數(shù)

隨訪3 個(gè)月內(nèi)，康柏西普組平均注射4.39 次，阿柏西普組平均注射3.80 次，康柏西普組注射次數(shù)明顯減少。由于個(gè)體差異，治療反應(yīng)性有差異，一些患者需要反復(fù)多次注射來治療黃斑水腫的復(fù)發(fā)，而減少玻璃體腔注射次數(shù)無疑是有意義的，因?yàn)槌丝紤]經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)外，還需注意反復(fù)注射抗VEGF 藥可能阻斷VEGF 的一些正常生理功能，包括調(diào)節(jié)正常血管生成、保護(hù)神經(jīng)、維持光感受器穩(wěn)定等，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜損傷[9]。顯然阿柏西普僅需更少的注射次數(shù)便可維持與康柏西普相似的效果?？蛋匚髌战M總有效率為80.00%，阿柏西普組總有效率為86.67%，二者臨床療效相近。本研究采用康柏西普連續(xù)注射3 個(gè)月+按需治療，即可獲得與阿柏西普相近的療效，證明了康柏西普在DR 治療中的有效性，僅在對視力的更早改善、重復(fù)注射次數(shù)等方面稍遜色于阿柏西普。

3.4 阿柏西普與康柏西普安全性均較高

阿柏西普與康柏西普均為局部用藥，不易出現(xiàn)全身不良反應(yīng)，而眼部不良反應(yīng)也很少，僅1 例出現(xiàn)眼壓升高，二者均為安全的眼用藥物。

綜上所述，康柏西普與阿柏西普治療DR 總體安全有效，但阿柏西普對黃斑水腫和視力的改善可能更快，并且需要注射的次數(shù)更少，期待多中心、大樣本、遠(yuǎn)期臨床研究進(jìn)一步證明。