脊髓損傷患者不同臨床特點與骨代謝生化標(biāo)志物、骨密度的相關(guān)性研究

林樂 黃倩倩 林心心 鄭余銀 蔣松鶴

[摘要]?目的?分析脊髓損傷（spinal?cord?injury，SCI）患者不同臨床特點與骨代謝生化標(biāo)志物及骨密度（bone?mineral?density，BMD）的相關(guān)性。方法?回顧性分析2019年6月至2022年6月于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院住院的SCI患者76例，根據(jù)不同臨床特征分別進(jìn)行分組。根據(jù)損傷病程分為損傷<3個月組（n=55）、損傷3～6個月組（n=9）、損傷7～24個月組（n=12）；根據(jù)癱瘓類型分為四肢癱組（n=13）和截癱組（n=63）；根據(jù)損傷程度分為完全性損傷組（n=22）和不完全性損傷組（n=54）；根據(jù)損傷原因分為創(chuàng)傷組（n=67）和非創(chuàng)傷組（n=9）。收集所有患者臨床資料、β-Ⅰ型膠原羧基端肽（β-?C-terminal?peptide?of?typeⅠcollagen，β-CTX）、總Ⅰ型膠原氨基端前肽（total?procollagen?type?1?intact?N-terminal?propeptide，T-PINP）、人N端中段骨鈣素（human?N-terminal?middle?osteocalcin，N-MID）、血清骨特異性堿性磷酸酶（bone?alkaline?phosphatase，BALP）、25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin?D，25-（OH）D）]及不同部位BMD，分析其特點及與BMD和骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果?與損傷<3個月組比較，其他兩組的β-CTX水平均顯著降低（P<0.05），T-PINP、N-MID水平均顯著升高（P<0.05）。BALP和25-（OH）D水平均隨著損傷時間的增加而降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。25-（OH）D正常者（≥30ng/ml）僅2例（2.6%），不足者（<30ng/ml）15例（19.7%），缺乏者（<20ng/ml）59例（76.6%）。截癱組腰椎（L1～4）的BMD顯著高于四肢癱組（P<0.05），兩組的股骨頸、股骨干和全身骨密度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。創(chuàng)傷組的β-CTX水平顯著高于非創(chuàng)傷組（P<0.05），兩組T-PINP、N-MID、BALP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，腰椎（L1～4）BMD、股骨干BMD、全身BMD與年齡呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）；腰椎（L1～4）與股骨頸BMD、β-CTX、BALP與病程呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）；T-PINP?β-CTX升高明顯，應(yīng)重視抗骨吸收治療。結(jié)論?SCI患者25-（OH）D不足和缺乏的比例極高，建議臨床上常規(guī)予以補(bǔ)充。早期及創(chuàng)傷性SCI患者β-CTX升高明顯，應(yīng)重視抗骨吸收治療。隨著病程延長，骨量仍有持續(xù)丟失，應(yīng)結(jié)合骨代謝標(biāo)志物動態(tài)評估患者的骨健康狀況。

[關(guān)鍵詞]?脊髓損傷；骨代謝標(biāo)志物；骨密度；相關(guān)性分析

[中圖分類號]?R493??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.007

Correlation?of?different?clinical?characteristics?with?bone?mineral?density?and?biochemical?markers?of?bone?metabolism?in?patients?with?spinal?cord?injury

LIN?Le，?HUANG?Qianqian，?LIN?Xinxin，?ZHENG?Yuyin，?JIANG?Songhe

Department?of?Rehabilitation?Medicine，?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Wenzhou?Medical?University，?Wenzhou?32500，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?analyze?the?correlation?between?different?clinical?characteristics?and?biochemical?markers?of?bone?metabolism?and?bone?mineral?density?（BMD）?in?patients?with?spinal?cord?injury.?Methods?Seventy-six?patients?with?SCI?who?were?hospitalized?at?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Wenzhou?Medical?University?from?June?2019?to?June?2022?were?retrospectively?analyzed?and?grouped?separately?according?to?different?clinical?characteristics.?According?to?the?duration?of?injury，?they?were?divided?into?injury?<3?months?group?（n=55），?injury?3-6?months?group?（n=9），?injury?7-24?months?group?（n=12）;?according?to?the?type?of?paralysis，?they?were?divided?into?quadriplegia?group?（n=13），?paraplegia?group?（n=63）;?according?to?the?degree?of?injury，?they?were?divided?into?complete?injury?group?（n=22），?incomplete?injury?group?（n=54）;?according?to?the?cause?of?injury，?they?were?divided?into?trauma?group?（n=67），?and?non-trauma?group?（n=9）.?The?clinical?data，?β-C-terminal?peptide?of?typeⅠcollagen?（β-CTX），?total?procollagen?type?1?intact?N-terminal?propeptide?（T-PINP），?and?human?N-terminal?mid-bone?calcium?peptide?were?collected?from?all?patients.?The?results?were?analyzed?by?using?the?following?methods：?human?N-terminal?middle?osteocalcin?（N-MID），?serum?bone-specific?alkaline?phosphatase?（BALP），?25-hydroxyvitamin?D?[25-（OH）D]?and?BMD?at?different?sites，?to?analyse?their?characteristics?and?correlation?with?BMD?and?bone?metabolism?indexes.?Results?Compared?to?the?group?with?<3?months?of?injury，?β-CTX?levels?were?significantly?lower?（P<0.05），?and?T-PINP?and?N-MID?levels?were?significantly?higher?（P<0.05）?in?the?other?two?groups.?BALP?and?25-（OH）D?levels?both?decreased?with?increasing?duration?of?injury，?but?the?differences?were?not?statistically?significant?（P>0.05）.?Among?them，?25-（OH）D?was?normal?（≥30ng/ml）?in?only?2?cases?（2.6%），?insufficient?（<30ng/ml）?in?15?cases?（19.7%）?and?deficient?（<20ng/ml）?in?59?cases?（76.6%）.?The?BMD?of?the?lumbar?spine?（L1-4）?was?significantly?higher?in?the?paraplegic?group?than?in?the?tetraplegic?group?（P<0.05）;?there?was?no?statistically?significant?difference?between?the?femoral?neck，?femoral?stem?and?total?body?BMD?of?the?two?groups?（P>0.05）.?The?β-CTX?level?in?the?trauma?group?was?significantly?higher?than?that?in?the?non-trauma?group?（P<0.05），?and?there?was?no?statistically?significant?difference?（P>0.05）?when?comparing?the?T-PINP，?N-MID?and?BALP?levels?between?the?two?groups.?Spearman's?correlation?analysis?showed?that?BMD?of?the?lumbar?spine?（L1-4），?femoral?stem?BMD?and?total?body?BMD?were?negatively?correlated?with?age?（P<0.05）;?BMD?of?the?lumbar?spine?（L1-4）?and?femoral?neck?BMD，?β-CTX，?and?BALP?were?negatively?correlated?with?disease?duration?（P<0.05）;?T-PINP?β-CTX?was?significantly?elevated，?and?anti-bone?resorption?treatment?should?be?emphasized.?Conclusions?The?proportion?of?25-（OH）?D?deficiency?in?patients?with?spinal?cord?injury?is?extremely?high，?so?it?is?recommended?to?supplement?it?routinely?in?clinical?practice.?Bone?turnover?markers?β-CTX?in?early?and?traumatic?SCI?patients?is?obviously?increase，?so?we?should?pay?attention?to?the?treatment?of?anti?bone?resorption.?With?the?extension?of?the?course?of?the?disease，?bone?mineral?density?is?still?continuously?lost，?and?the?bone?health?status?of?patients?should?be?dynamically?evaluated?in?combination?with?bone?metabolic?markers.

[Key?words]?Spinal?cord?injury;?Bone?metabolism?markers;?Bone?mineral?density;?Correlation?analysis

骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP）是脊髓損傷（spinal?cord?injury，SCI）患者的常見并發(fā)癥之一，其發(fā)生機(jī)制可能與損傷后制動引起的廢用、神經(jīng)對骨的營養(yǎng)功能消失、飲食條件的變化、鈣調(diào)節(jié)激素的改變等有一定關(guān)聯(lián)。因此，早期進(jìn)行SCI患者骨健康評估和監(jiān)測，對預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥有重要意義。骨密度（bone?mineral?density，BMD）檢測在臨床上對OP的診斷和骨折風(fēng)險的預(yù)測有非常重要的意義，而雙能X線吸收測定法是目前診斷OP的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。但是DXA本身僅能在一定程度上反映骨強(qiáng)度的一部分，無法反映骨質(zhì)量，且檢查為靜態(tài)下測量，并不能反映骨代謝的動態(tài)變化過程，不利于臨床早期發(fā)現(xiàn)及治療后評估，具有一定局限性[2]。骨代謝標(biāo)志物能動態(tài)評估患者骨代謝的狀態(tài)，在BMD發(fā)生變化前即可檢測出患者的OP情況，敏感度高，特異性強(qiáng)，穩(wěn)定可靠，可彌補(bǔ)骨量測定的不足，是協(xié)助診斷、預(yù)測風(fēng)險、評估治療以及療效的重要指標(biāo)[3]。本研究通過分析SCI患者骨代謝生化標(biāo)志物和BMD的變化水平，旨在探討其與不同臨床特征的相關(guān)性，以了解影響患者骨量丟失的危險因素，為早期防治OP提供參考。

1??資料與方法

1.1??一般資料

回顧性分析2019年6月至2022年6月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院住院康復(fù)治療且曾行BMD及骨代謝標(biāo)志物測定的76例SCI患者，根據(jù)不同臨床特征分別進(jìn)行分組。根據(jù)損傷病程分為損傷<3個月組（n=55）、損傷3～6個月組（n=9）、損傷7～24個月組（n=12）；根據(jù)癱瘓類型分為四肢癱組（n=13）和截癱組（n=63）；根據(jù)損傷程度分為完全性損傷組（n=22）和不完全性損傷組（n=54）；根據(jù)損傷原因分為創(chuàng)傷組（n=67）和非創(chuàng)傷組（n=9）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有明確SCI病史且符合SCI神經(jīng)學(xué)分類國際標(biāo)準(zhǔn)[4]；②住院期間曾行BMD檢查及骨代謝指標(biāo)測定；③年齡、性別不限；④SCI病程在2年內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①代謝性骨病者；②內(nèi)分泌或自身免疫性疾病或長期使用影響骨代謝藥物（如激素、免疫抑制劑等）者；③骨腫瘤或腫瘤骨轉(zhuǎn)移者；④嚴(yán)重肝腎疾病者；⑤嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病不能行BMD檢查者。其中男53例，女23例；年齡19～87歲，平均（51.29±16.78）歲；損傷病程為3d～20個月，平均（3.29±4.55）月；根據(jù)美國SCI學(xué)會殘損分級（American?Spinal?Injury?Association?impairment?scale，AIS），A級22例，B級11例，C級23例，D級20例；創(chuàng)傷性（包括車禍、高墜、跌倒、重物砸傷等）SCI患者67例，非創(chuàng)傷性（包括脊髓炎、頸腰椎病、血管畸形等）9例。各組的年齡及損傷病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院科研倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：LCKY2019-288）。

1.2??方法

詳細(xì)收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、病程、損傷原因、損傷程度、癱瘓類型及AIS等。采用羅氏Cobas?E801電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及相應(yīng)配套試劑測定骨代謝生化標(biāo)志物，包括β-Ⅰ型膠原羧基端肽（β-?C-terminal?peptide?of?type?I?collagen，β-CTX）、總Ⅰ型膠原氨基端前肽（total?procollagen?type?1?intact?N-terminal?propeptide，T-PINP）、人N端中段骨鈣素（human?N-terminal?middle?osteocalcin，N-MID）、血清骨特異性堿性磷酸酶（bone?alkaline?phosphatase，BALP）、25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin?D，25-（OH）D）]。采用美國Hologic公司Discovery-Wi型的雙能X線骨密度儀對患者進(jìn)行BMD測定，檢查位置主要包括腰椎（L1～4）、股骨頸、股骨干及全身總體BMD值。

1.3??統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS?25.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。采用Spearman相關(guān)性分析BMD及骨代謝標(biāo)志物與各項臨床指標(biāo)的相關(guān)性，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??不同病程組患者的骨代謝指標(biāo)比較

與損傷<3個月組比較，其他兩組的β-CTX水平均顯著降低（P<0.05），T-PINP、N-MID水平均顯著升高（P<0.05）。BALP和25-（OH）D水平均隨著損傷時間的增加而降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。其中，25-（OH）D正常者（≥30ng/ml）僅2例（2.6%），不足者（<30ng/ml）15例（19.7%），缺乏者（<20ng/ml）59例（76.6%）。

2.2??不同癱瘓類型組患者的BMD比較

截癱組腰椎（L1～4）的BMD顯著高于四肢癱組（P<0.05）；兩組的股骨頸、股骨干和全身骨密度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3??不同損傷原因組骨代謝標(biāo)志物比較

創(chuàng)傷組的β-CTX水平顯著高于非創(chuàng)傷組（P<0.05），兩組T-PINP、N-MID、BALP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4???BMD及骨代謝標(biāo)志物與各項臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

將BMD及骨代謝生化標(biāo)志物與年齡、病程、AIS進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，腰椎（L1～4）BMD、股骨干BMD、全身BMD與年齡呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）；腰椎（L1～4）與股骨頸BMD、β-CTX、BALP與病程呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）；T-PINP、N-MID與病程呈正相關(guān)（P<0.05），見表4。

3??討論

OP是常見的SCI并發(fā)癥，雖然受到傷后病程、損傷嚴(yán)重程度和年齡等不可抗因素的影響，但站立訓(xùn)練、25-（OH）D和激素水平等其他因素卻是可人為干預(yù)的，更好地了解這些影響因素可以幫助建立有效的干預(yù)措施，以預(yù)防或減少該人群的骨量流失[5]。

維生素D是身體必需的營養(yǎng)素，它能維持機(jī)體鈣、磷代謝的均衡，促進(jìn)骨的鈣化、形成和生長。維生素D的缺乏會使機(jī)體對鈣離子的攝入減少，從而對骨的礦化與骨基質(zhì)的形成產(chǎn)生影響，進(jìn)而導(dǎo)致OP的出現(xiàn)。25-（OH）D是維生素D在人體的活化形式，可以作為判斷體內(nèi)維生素D是否缺乏的重要指標(biāo)。既往國內(nèi)外研究顯示，急慢性SCI患者的維生素D缺乏發(fā)生率為33.0%～95.9%[6-9]。本研究結(jié)果顯示，SCI患者中，25-（OH）D不足者占19.7%，缺乏者占76.6%，與此前的研究結(jié)果相近，建議對SCI患者進(jìn)行常規(guī)維生素D的補(bǔ)充，從而預(yù)防進(jìn)一步的骨量丟失[8]。

TP1NP、N-MID、BALP作為OP相關(guān)的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，可以反映成骨細(xì)胞活性和骨礦化情況；β-CTX是通過破骨細(xì)胞產(chǎn)生，可以直觀地反映骨骼的吸收情況[10-11]。本研究結(jié)果顯示，創(chuàng)傷性SCI患者的β-CTX高于非創(chuàng)傷性SCI患者，有研究推測可能是SCI后，由于甲狀旁腺素降低、下丘腦–垂體–性腺軸的抑制、交感神經(jīng)支配減弱等神經(jīng)激素的改變，對兩組患者骨吸收的變化產(chǎn)生了一定影響[12]。另外本研究結(jié)果顯示β-CTX與病程呈負(fù)相關(guān)，TP1NP、MID與病程呈正相關(guān)，表明損傷后早期骨量大量丟失，骨形成隨病程的延長而增加，說明針對創(chuàng)傷性急性期SCI患者要及時動態(tài)進(jìn)行骨代謝標(biāo)志物監(jiān)測，并適時進(jìn)行抗骨吸收治療。Ma?moun等[13]指出骨吸收在SCI后即開始，在1～4個月達(dá)到峰值，6個月后骨吸收活動逐漸減少，但在受傷后多年內(nèi)仍保持升高。Gaspar等[14]認(rèn)為β-CTX水平有助于證明損傷后時間和骨丟失之間的反向關(guān)系，表明早期干預(yù)可以防止更大的損失。

本研究結(jié)果顯示，截癱組患者腰椎（L1～4）BMD高于四肢癱組，究其原因，這可能與截癱患者上肢功能完好，能相對較早地開始坐位及立位負(fù)重訓(xùn)練有關(guān)，而腰椎部位因負(fù)重開始得早（坐位即開始負(fù)重）且時間長，故這一變化在腰椎部位BMD更為明顯。因此，在病情允許的情況下，應(yīng)鼓勵SCI患者盡早進(jìn)行坐位和站立行走等負(fù)重的康復(fù)訓(xùn)練，并盡量增加每天負(fù)重時間和負(fù)重量[15]，以防骨量流失。本研究中，創(chuàng)傷與非創(chuàng)傷、完全性損傷與不完全性損傷患者間不同部位BMD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對于這一結(jié)果，以往不同研究結(jié)論并不一致，可能與研究人群的異質(zhì)性有關(guān)。另外本研究中BMD的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，腰椎（L1～4）、股骨干、全身BMD與年齡呈負(fù)相關(guān)，符合正常人群的生理學(xué)規(guī)律，即隨著年齡增長，骨量會逐漸減少。同時，腰椎（L1～4）、股骨頸BMD與損傷病程呈負(fù)相關(guān)，提示在一定時間內(nèi)隨著病程延長，BMD仍有持續(xù)下降，同時也提示早期SCI患者通過BMD檢查不易發(fā)現(xiàn)骨量流失。有研究認(rèn)為，1年內(nèi)的SCI患者骨量丟失較快，2～3年后可恢復(fù)到新的穩(wěn)定狀態(tài)，而在這個時期，骨量流失已經(jīng)超過了50%，隨后的骨量丟失則趨于緩慢[16-17]。因此在癱瘓患者長期的功能康復(fù)過程中，減少骨量流失、維持骨礦物質(zhì)的密度及減少病理性骨折的發(fā)生是重要的康復(fù)內(nèi)容。

綜上所述，SCI患者的維生素D缺乏率相當(dāng)高，維生素D補(bǔ)充應(yīng)作為該類患者臨床的常規(guī)治療。早期及創(chuàng)傷性SCI患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物β-CTX升高明顯，應(yīng)重視抗骨吸收治療。隨著病程延長，BMD仍有持續(xù)丟失，臨床應(yīng)結(jié)合骨代謝標(biāo)志物動態(tài)評估，積極監(jiān)測及盡早干預(yù)。

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