劉娜，王東芳，陳靜，吳鳳娟，李彩，陳佩

（鄭州市第一人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000）

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）疫情已呈全球大流行之勢，是全球重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件，現(xiàn)全球已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多種SARS-CoV-2 變異株，最初發(fā)現(xiàn)于印度的Delta 變異株，已成為全球傳播主要的流行病毒株［1］。新型冠狀病毒肺炎（COVID-2019）以呼吸和消化系統(tǒng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)，但其病情復(fù)雜，還可引起多器官損傷［2］。根據(jù)文獻［3-4］相關(guān)報道，新型冠狀病毒患者常伴有不同程度的肝損傷。為了探索COVID-2019 感染伴發(fā)肝損傷的病因及發(fā)病機制，收集河南省新冠病毒定點醫(yī)院2021 年11 月1 日至12 月31 日共收治的79 例確診COVID-2019 Delta 毒株感染病例，對肝功能受損發(fā)生率及損傷程度進行回顧分析，探討肝功能異常在不同年齡段的發(fā)病情況。為臨床感染患者評估肝損傷的發(fā)生、發(fā)展提供重要參考價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2021 年11 月1 日至12 月31 日河南省SARS-CoV-2 定點收治醫(yī)院確診的Delta 毒株（COVID-2019）79 例患者。所有病例診斷均符合國家衛(wèi)生健康委員會制定的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［5］輕型、普通型診斷標(biāo)準(zhǔn)，無重癥患者。

入組患者有2 例成人患有高血壓病，余患者均已排除肺、心、肝、腎等慢性基礎(chǔ)病。成人的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）的正常值參考上 限分別 為40 u/L、40 u/L、20.4 μmol/L、45 u/L）。兒童生化指標(biāo)參照2021 版中華人民共和國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)（見表1）。當(dāng)以上指標(biāo)中有任一指標(biāo)高于正常值參考上限，則記為肝功能異常。

表1 兒童生化指標(biāo)參照2021 版中華人民共和國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)

1.2 研究方法

收集入組患者的基本信息，記錄其年齡、性別、主訴癥狀、實驗室檢測指標(biāo)：ALT、AST、GGT、TBIL、乳酸脫氫酶（LDH）、白細(xì)胞計數(shù)、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、淋巴細(xì)胞計數(shù)（LYM）、總T淋巴細(xì)胞計數(shù)（T）、輔助/誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞計數(shù)（CD4+T）、白介素6（IL-6）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌酐（Cr）、鼻/咽拭子SARS-CoV-2 核酸結(jié)果，SARS-CoV-2 核酸Ct 值越低，病毒復(fù)制越活躍。將所有患者分為肝功能異常組和肝功能正常組、兒童組和成人組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

運用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位間距）［M（P25,P75）］ 表示，采用非參數(shù)檢驗（Kruskal-WallisH檢驗或者Wilcoxon 秩和檢驗）；計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用Fisher 精確概率檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

79 例患者年齡為7 月至57 歲，平均（20.0±16.7）歲。男性組33 例（41.8%），年齡7 月至56歲，平 均（18.2±16.9）歲；女性組 46 例（58.2%），年齡1～57 歲，平均（21.2±16.6）歲。按年齡將患者分為兒童組和成人組，兒童組50 例（63.3%），男24 例，女26 例，年齡7 月至15 歲，平均（8.5±3.9）歲；無癥狀感染3 例，輕型37例，普通型10 例；成人組29 例（36.7%），男9例，女20 例，年齡22～57 歲，平均（39.8±10.1）歲，無癥狀感染5 例，輕型12 例，普通型12 例。兩組均無重癥患者，與兒童組比較，成人組普通型較多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），肝功能異?；颊吖?6 例，占總?cè)藬?shù)比例為20.3%，兒童組6 例，成人組10 例。

2.2 肝功能異常與淋巴細(xì)胞及總T 淋巴細(xì)胞計數(shù)減少密切相關(guān)

與肝功能正常組相比肝功能異常組患者淋巴細(xì)胞、總T 淋巴細(xì)胞計數(shù)比較明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而白細(xì)胞計數(shù)、CRP、CD4+T、IL-6、CK-MB、Cr 兩組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表2。

2.3 兒童組肝功能異常率明顯低于成人組

兒童肝功能異常率（12%）低于成人組（34.5%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），進一步評估患者肝功能指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，兒童組LDH 異常率高于成人組（P＜0.05），但ALT、AST、TBIL、GGT 指標(biāo)異常率兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在各組患者生化指標(biāo)分析中發(fā)現(xiàn)，兒童組白細(xì)胞計數(shù)、Cr 異常率高于成人組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但淋巴細(xì)胞計數(shù)、總T 淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD4+T、CRP、IL-6、CK-MB 等指標(biāo)異常率兩組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；進一步將兒童組和成人組中肝損傷患者的各檢測指標(biāo)進行分析，與成人組肝損傷相比，兒童組肝功能異常患者白細(xì)胞計數(shù)異常率明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但淋巴細(xì)胞計數(shù)、總T 淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD4+T、CRP、IL-6、CK-MB 等異常率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 肝功能及生化指標(biāo)比較 ［n(%)］

2.4 SARS-CoV-2 Delta 毒株核酸檢測

采集患者呼吸道鼻咽拭子樣本，用定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）檢測樣本核酸載量，結(jié)果顯示，肝功能異常組和肝功能正常組、兒童組和成人組以及兒童組肝功能異常和成人組肝功能異常Ct 值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 各組病毒Ct 值比較 ［M (P25,P75)］

3 討論

COVID-2019 患者以呼吸道癥狀為主要表現(xiàn)，但越來越多證據(jù)顯示患者常合并肝損傷，發(fā)病機制目前尚不清楚。在一項納入333 例SARS-CoV-2患者的大樣本研究中，患者入院時已發(fā)生肝損傷者占67.4%［6］，該結(jié)論與本文統(tǒng)計的輕型和普通型COVID-2019 患者肝功能情況比較接近（11/16,68.8%），提示新冠病毒可普遍引起肝功能損傷，在臨床診療過程中需引起主診醫(yī)生的重視。最近有研究報道，肝膽管細(xì)胞高表達血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2），但肝細(xì)胞中ACE2 表達較弱，提示新冠病毒引起的肝損傷可能直接與肝膽管細(xì)胞損傷密切相關(guān)，而肝細(xì)胞本身的損傷及炎癥反應(yīng)并非新冠病毒的直接作用。鄧全敏等［7］研究認(rèn)為，ACE2 在兒童組呈高表達，而老年及伴合并癥（如高血壓、糖尿?。┗颊呓M中明顯降低［8］，本研究中，兒童占全組63.3%，提示新冠病毒Delta 毒株可能更易感染兒童患者。此外，在診療中患者藥物性肝損傷也不容忽視。在治療中使用藥品種類及數(shù)量較多，易出現(xiàn)藥物性肝損傷，本文中入院后出現(xiàn)肝損傷有5 例（31.3%），且多見于兒童，尤其中草藥相關(guān)引起的藥物性肝損傷需引起臨床醫(yī)生高度重視。最新研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征（CCS）是肝功能異常的可能原因，患者機體受新冠病毒感染后，促炎細(xì)胞因子水平急劇升高導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失調(diào)［9］，最終引起肝臟在內(nèi)的多個器官損傷發(fā)生用［10］。

本研究發(fā)現(xiàn)，肝功能異常組中淋巴細(xì)胞、總T淋巴細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞計數(shù)明顯減少，尤其是淋巴細(xì)胞計數(shù)、總T 淋巴細(xì)胞計數(shù)，此結(jié)果與另外兩項研究［11-12］報道一致，提示淋巴細(xì)胞減少與肝損傷發(fā)生密切相關(guān)。此外，兒童組肝損傷發(fā)生率低于成人組，且兒童組COVID-2019 普通型顯著低于成人組，考慮與COVID-2019 兒童病情較輕有關(guān)［7］，具體機制需進一步研究；從心肌、腎功能指標(biāo)來看，兒童組LDH、CK-MB、Cr 指標(biāo)均高于成人組，推測兒童Delta 毒株感染者可能存在心腎損傷，但本文未納入肌紅蛋白、肌鈣蛋白等急性心肌損傷的敏感及特異指標(biāo)。有研究［13-14］證實，COVID-19 伴肝損傷的患者心腎損傷發(fā)生率明顯增高，甚至LDH 是COVID-19 發(fā)展為重癥的獨立危險因素，由此兒童SARS-CoV-2 感染者對其進行LDH、CK-MB、肌紅蛋白、肌鈣蛋白和腎功能指標(biāo)監(jiān)測是必要的。

有文獻報道，重型/危重型組患者新冠病毒核酸Ct 值顯著低于輕型/普通型組，提示SARS-CoV-2病毒載量與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)［12-15］。但本文中肝功能異常組和肝功能正常組病毒Ct 值無統(tǒng)計學(xué)意義，與本研究中納入的患者病情均為輕型和普通型可能有關(guān)。

綜上所述，在本研究中，SARS-CoV-2 Delta 毒株感染患者肝損傷發(fā)生率20.3%，以ALT 升高為主，損傷程度較輕，兒童的發(fā)病率較成人低，且總體病情較輕，全組患者預(yù)后良好，予適當(dāng)保肝藥物治療于出院前均基本恢復(fù)正常。本研究不足之處為單中心、病例數(shù)較少、缺乏患者更多生化指標(biāo)支持，期待大樣本量在后續(xù)的研究中進一步補充。