丁海燕,陳 琪,張連紅△

1.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,湖北武漢 430000;2湖北省天門(mén)市第一人民醫(yī)院新生兒科,湖北天門(mén) 431700

鈉?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)缺陷病是由于溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族10成員1(SLC10A1)基因突變引起的一種遺傳性膽汁酸代謝病,為一種常染色體隱性遺傳病,NTCP 缺陷病患者體內(nèi)血漿中結(jié)合膽汁鹽進(jìn)入肝細(xì)胞的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能受到影響[1-2]。主要臨床表現(xiàn)為高膽汁酸、皮膚瘙癢和脂肪吸收不良,導(dǎo)致全面生長(zhǎng)遲緩和脂溶性維生素缺乏等。目前,國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道并不多見(jiàn),長(zhǎng)期預(yù)后及臨床表現(xiàn)不明確。湖北省天門(mén)市第一人民醫(yī)院收治并確診為NTCP缺陷病患兒2例,現(xiàn)將其臨床資料報(bào)道如下,以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1病例1 患兒,男,出生后1個(gè)半月,因發(fā)現(xiàn)皮膚黃染40+d到湖北省天門(mén)市第一人民醫(yī)院就診?；純撼錾蟮?天出現(xiàn)皮膚黃染,在新生兒科住院治療,期間予以藍(lán)光光療退黃,好轉(zhuǎn)出院。出院后患兒黃疸反復(fù)出現(xiàn),間斷在門(mén)診予以藍(lán)光治療,多次肝功能檢查提示膽汁酸呈持續(xù)性升高,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)正常。見(jiàn)表1?；純夯疾∑陂g精神食欲可,大、小便正常,生長(zhǎng)、發(fā)育正常?；純合档?2 胎第 1 產(chǎn),自然受孕,胎齡33+3周在產(chǎn)科順產(chǎn)出生,出生體重2.35 kg,頭圍31 cm,身長(zhǎng)43 cm,均位于同孕齡同性別兒胎兒50%左右,生后無(wú)窒息史,否認(rèn)家族遺傳病史及傳染疾病史。生后因“早產(chǎn)”在新生兒科住院治療,出生后1個(gè)月時(shí)好轉(zhuǎn)出院。就診時(shí)查體:體重4 kg,顏面部及軀干部皮膚輕度黃染,鞏膜未見(jiàn)黃染,前囟平軟,心臟、肺部、腹部、神經(jīng)系統(tǒng)查體均未見(jiàn)異常,四肢活動(dòng)可。輔助檢查:肝、膽、胰、脾彩色多普勒超聲檢查未見(jiàn)異常,甲狀腺功能檢查未見(jiàn)異常,TORCH檢查提示巨細(xì)胞病毒免疫球蛋白G陽(yáng)性,心臟、頭顱彩色多普勒超聲檢查均未見(jiàn)異常。因患兒肝功能檢查提示膽汁酸呈持續(xù)升高狀態(tài),與其家屬溝通后于2022年3月26日完善遺傳性黃疸單病包基因檢測(cè)。2022年4月11號(hào)回報(bào):SLC10A1(NM 003049.4):c.800 C>T (p.S267F),純合突變,患兒母親為該變異的雜合攜帶者,患兒父親該位點(diǎn)未檢出。后期陸續(xù)完善脂溶性維生素及微量元素檢測(cè),結(jié)果提示鋅及維生素A缺乏?；純河?歲時(shí)復(fù)查膽汁酸恢復(fù)正常。

表1 病例1患兒肝功能結(jié)果

1.2病例2 患兒,女,出生后1個(gè)月,因膽汁酸異常到湖北省天門(mén)市第一人民醫(yī)院就診進(jìn)行肝功能復(fù)查,患兒出生后因羊水Ⅲ度污染在新生兒科住院治療,因住院期間肝功能檢查提示膽汁酸偏高,故囑患兒出院后復(fù)查,患兒出生后1個(gè)月時(shí)復(fù)查肝功能提示膽汁酸呈持續(xù)性升高,TBIL、IBIL、ALT、AST均正常。見(jiàn)表2?；純何闯霈F(xiàn)特殊不適?；純合档?1 胎第 1 產(chǎn),為自然受孕,胎齡39+6周在產(chǎn)科順產(chǎn)娩出,出生體重3.65 kg;否認(rèn)家族遺傳疾病史,否認(rèn)傳染病史,父母非近親婚姻。生產(chǎn)時(shí)羊水呈Ⅲ度糞染,出生后患兒因呻吟、吐沫伴呼吸困難10 min收入新生兒科治療?；純喝朐汉笥枰院粑С帧⒖垢腥炯八{(lán)光治療等對(duì)癥治療,住院9 d好轉(zhuǎn)出院。患兒出院后定期在門(mén)診復(fù)查肝功能提示膽汁酸呈持續(xù)升高狀態(tài),與其家屬溝通后于2022年6月24日完善遺傳性黃疸單病包基因檢測(cè)。2022年7月15號(hào)回報(bào):SLC10A1(NM 003049.4):c.800 C>T (p.S267F),雜合突變,患兒父親為該變異的雜合攜帶者;SLC10A1(NM 003049.4):c.263T>C (p.I88T),雜合突變,患兒母親為該變異的雜合攜帶者。本例患兒生長(zhǎng)、發(fā)育正常,后期陸續(xù)完善脂溶性維生素及微量元素檢測(cè),結(jié)果均未見(jiàn)異常。

表2 病例2患兒肝功能結(jié)果

2 討 論

新生兒NTCP缺陷病是一種常染色體隱性遺傳病, NTCP是由位于人類14號(hào)染色體的SLC10A1基因編碼,定位于肝細(xì)胞的基底外側(cè)膜,肝臟對(duì)膽鹽的攝取是由鈉依賴和非鈉依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的[3];NTCP是一種鈉依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)體,主要負(fù)責(zé)正常生理?xiàng)l件下膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn),以維持膽汁鹽不間斷的腸肝循環(huán),其缺乏會(huì)導(dǎo)致循環(huán)膽汁酸水平升高[1,4-5]。在已報(bào)道的NTCP缺陷病患者中SLC10A1基因變異c.8000>T(p.Ser267Phe)最為常見(jiàn),SLC10A1變異在東亞人群中普遍存在,我國(guó)發(fā)生此病的患者中的等位基因頻率達(dá)95.5%左右[1,6]。

NTCP缺陷病患者可表現(xiàn)為持續(xù)且頑固的高膽汁酸及脂溶性維生素的缺乏。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,p.Ser267基因突變會(huì)導(dǎo)致膽汁酸攝取功能幾乎完全喪失[7-9]。本研究病例1患兒的臨床表現(xiàn)與此一致,而脂溶性維生素的缺乏可能是與腸道中膽鹽的供應(yīng)減少或飲食有關(guān)[10]。脂溶性維生素缺乏可能會(huì)影響凝血功能及骨密度下降,故需及時(shí)補(bǔ)充所缺乏的脂溶性維生素。還有部分患兒表現(xiàn)為輕微的生長(zhǎng)、發(fā)育受限。2017年VAN HERPE等[11]報(bào)道的隨訪患者認(rèn)知發(fā)育正常,生長(zhǎng)未受限。同時(shí)部分患兒還存在反復(fù)發(fā)作的蕁麻疹樣皮疹。因目前樣本數(shù)較少,暫時(shí)對(duì)于患兒的長(zhǎng)期預(yù)后,包括生長(zhǎng)及發(fā)育、肝功能受損等仍需繼續(xù)進(jìn)一步隨訪。

新生兒NTCP缺陷病的長(zhǎng)期后果目前尚不清楚,早產(chǎn)兒與足月兒的臨床表現(xiàn)也不盡相同。迄今為止,在已被報(bào)道的NTCP突變的患者中尚未見(jiàn)到嚴(yán)重的ALT水平升高[12]。本研究病例1患兒為早產(chǎn)兒,病例2患兒為足月兒,足月兒僅2個(gè)月左右膽汁酸就逐漸恢復(fù)正常,而早產(chǎn)兒1歲時(shí)膽汁酸才逐漸恢復(fù)正常,是否與體內(nèi)NTCP酶的活性不同有關(guān)。最近一項(xiàng)使用高效液相色譜分析的研究表明,1歲前的血清總膽汁鹽水平比1歲后高90%[1,13],故本研究2例患兒暫未口服促膽汁酸排出的藥物,以定期復(fù)查為主。

NTCP缺陷病患者膽汁酸水平可能不會(huì)無(wú)法控制地升高,可能會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而下降,膽汁酸水平升高的具體原因不明,一部分原因可能是生理性膽汁淤積,這會(huì)導(dǎo)致正常新生兒和嬰兒由于肝功能不成熟而呈現(xiàn)暫時(shí)的高膽汁酸水平。新生兒生理性膽汁淤積的可能原因是與NTCP的糖基化程度不同有關(guān),出生后NTCP在人類肝細(xì)胞中完成NTCP糖基化大約需要1年。本研究2例患兒TBIL、IBIL、ALT、AST水平均未發(fā)現(xiàn)升高,尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能受損。有學(xué)者對(duì)小鼠NTCP進(jìn)行基因敲除卻沒(méi)有導(dǎo)致膽汁酸代謝紊亂,考慮可能是其他替代途徑如OATPs 和微粒體環(huán)氧化物水解酶對(duì)膽汁酸攝取的代償作用[4]。因此,當(dāng)NTCP功能失調(diào)可能引起OATP1B1和OATP1B3的代償性重吸收,導(dǎo)致肝細(xì)胞膽色素沉積,導(dǎo)致膽紅素尤其是直接膽紅素的繼發(fā)性升高,本研究2例患兒暫未發(fā)現(xiàn)明顯的直接膽紅素升高。

綜上所述,NTCP缺陷病的長(zhǎng)期預(yù)后仍有待于進(jìn)一步研究。33.3%的患兒因黃疸遷延不退而就診,但因大多數(shù)黃疸呈自限性,且未并發(fā)其他癥狀,故仍有部分病例被漏診或誤診,NTCP缺乏發(fā)生率為0.64%[5]。因此,對(duì)皮膚反復(fù)黃染的患兒還應(yīng)及時(shí)完善膽汁酸檢查,必要時(shí)完善基因檢查,做到不遺漏及不過(guò)度治療 。本研究病例1早產(chǎn)患兒以反復(fù)黃疸就診,病例2足月兒因常規(guī)復(fù)查發(fā)現(xiàn)該病,2例患兒目前預(yù)后均較好,對(duì)NTCP缺陷病的長(zhǎng)期預(yù)后仍需隨訪更多此類疾病的患兒。