郭宏果，劉軍，程才，喬松，陸婉玲

空軍第九八六醫(yī)院腫瘤血液科，陜西 西安 710054

相關(guān)研究表明全世界女性惡性腫瘤中，乳腺癌的發(fā)病率為24.2%，仍居于首位，且發(fā)展中國家發(fā)病率高達(dá)52.9%，是全球重大公共衛(wèi)生難題[1]。目前臨床對于該病發(fā)病機制尚無確切研究，多數(shù)研究認(rèn)為該病是因多種致癌因子作用于乳腺上皮細(xì)胞，從而引發(fā)上皮組織大量增殖無法控制，最終致使惡性腫瘤形成[2]。乳腺癌早期患者通常表現(xiàn)為乳頭溢液及腋窩淋巴結(jié)腫大等，隨著疾病進(jìn)展部分患者腫瘤細(xì)胞可經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至腦、肺、肝等機體內(nèi)重要臟器，嚴(yán)重威脅患者生命安全[3]。新輔助化療根本治療目的在于縮小腫瘤直徑、降低分期，從而幫助無手術(shù)機會的乳腺癌患者獲得根治性手術(shù)機會或無法進(jìn)行保乳手術(shù)的患者提高保乳機會，新輔助化療療效于惡性腫瘤患者醫(yī)療計劃制定及遠(yuǎn)期生存至關(guān)重要[4-5]。但有研究指出，化療可引起機體凝血功能異常，嚴(yán)重影響患者凝血功能，甚至增加血栓性疾病發(fā)生風(fēng)險，延緩治療進(jìn)展，并于化療療效存在一定關(guān)聯(lián)[6]。鑒于此，本研究通過分析乳腺癌患者新輔助化療前后凝血、纖溶功能及血小板參數(shù)的臨床變化，以期為乳腺癌的新輔助化療治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年2 月至2021 年4 月空軍第九八六醫(yī)院收治的91 例女性乳腺癌患者納入觀察組，年齡50～67歲，平均(57.11±4.15)歲，臨床病例分期Ⅱb 期40 例，Ⅲb 期35 例；Ⅳ期16 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理性組織確診為乳腺癌；(2)在新輔助化療前未進(jìn)行手術(shù)、其他化療與放療、激素等相關(guān)治療；(3)臨床資料完整，存在可測量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在化療禁忌證；(2)患者生命體征不穩(wěn)定，預(yù)計生存時間不足7 d；(3)存在肝、腎功能嚴(yán)重障礙者；(4)B超、X線檢查顯示存在遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移；(5)伴有凝血功能障礙、血栓、貧血等相關(guān)疾病。另選取同期于我院進(jìn)行體檢的63 例健康女性人群納入對照組，年齡50～68歲，平均(57.68±4.24)歲。兩組受檢者的性別和年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有受檢者均知情并簽訂相關(guān)知情同意書。

1.2 治療方法 依據(jù)患者腫瘤分型不同，91例乳腺癌患者中63 例采用CEF方案(環(huán)磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶)，22例采用NE(諾維本+表阿霉素)方案，6例采用TEC(泰索帝+表阿霉素+環(huán)磷酰胺)方案。CEF方案為環(huán)磷酰胺(CTX)600 mg/m2，表阿霉素(EPⅠ)80 mg/m2，5-氟尿嘧啶(5-Fu)600 mg/m2，1個周期為21 d。NE 方案為諾維本25 mg/m2，第1天、第8天為靜脈滴注，EPⅠ60 mg/m2、第1 天靜脈滴注，1 個周期為21 d。TEC 方案為泰索帝75 mg/m2，EPⅠ70 mg/m2，CTX 600 mg/m2，1 個周期為21 d。預(yù)估化療3～4 個周期。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(檢測)方法 (1)化療效果：化療2個周期后進(jìn)行CT檢查，于化療結(jié)束后評估患者療效?；煰熜гu價標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)：患者腫瘤病灶完全消失1周以上；部分緩解(PR)：患者腫瘤病灶大小減小50%以上1 個月以上，但并未完全消失；穩(wěn)定(SD)：患者腫瘤病灶代銷減小不足50%或增加不足25%；進(jìn)展(PD)：患者腫瘤病灶大小增加25%以上；總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。(2)凝血、纖溶指標(biāo)：分別抽取觀察組患者化療前、后以及對照組靜脈血5 mL 置于109mol/L 枸櫞酸鈉及EDTA 抗凝管中，枸櫞酸鈉與抗凝劑為9∶1。于3 000 r/min 下離心10 min，采用CA1500全自動血凝儀檢測樣本中凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FⅠB)。(3)血小板參數(shù)：采用日本SysmexXT1800i 全自動血球分析儀檢測化療前、后與對照組血小板參數(shù)(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板壓積(PCT=MPV×PLT)以及血小板分布寬度(PDW)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌患者新輔助化療情況 91 例乳腺癌新輔助化療患者完成3～5個化療周期，其中75例實際完成3 個周期，16 例完成4 個及以上的化療周期；化療期間患者存在肝功能損傷、腎功能損傷、腹瀉、惡心嘔吐等并發(fā)癥，上述并發(fā)癥經(jīng)對癥處理均未對化療周期產(chǎn)生影響。其中CR 25例、PR 48例、SD 11例、PD 7例，總有效率為80.22%。

2.2 乳腺癌患者新輔助化療前與對照組的凝血功能、纖溶功能及血小板參數(shù)比較 乳腺癌患者新輔助化療前的TT、PT、APTT、PDW與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但FⅠB及PLT、PCT、MPV明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 乳腺癌患者新輔助化療前與對照組的凝血、纖溶功能及血小板參數(shù)比較(±s)Table 1 Comparison of coagulation function,fibrinolysis function,and platelet parameters between the observation group before neoadjuvant chemotherapy and the control group(±s)

表1 乳腺癌患者新輔助化療前與對照組的凝血、纖溶功能及血小板參數(shù)比較(±s)Table 1 Comparison of coagulation function,fibrinolysis function,and platelet parameters between the observation group before neoadjuvant chemotherapy and the control group(±s)

組別觀察組對照組例數(shù)91 63 TT(s)18.23±2.37 18.47±2.68 PT(s)12.16±1.75 11.65±2.37 APTT(s)36.35±3.47 36.15±3.08 FⅠB(g/L)4.42±0.41 3.32±0.45 PLT(109/L)286.75±11.23 211.43±11.19 PCT(%)0.24±0.16 0.23±0.12 MPV(fL)8.82±0.62 8.43±0.62 PDW(%)16.05±1.23 16.28±0.83 t值P值0.585 0.559 1.535 0.126 0.735 0.462 15.726 0.001 40.981 0.001 2.215 0.028 4.243 0.001 1.293 0.197

2.3 乳腺癌患者新輔助化療前后的凝血、纖溶功能及血小板參數(shù)比較 乳腺癌患者新輔助化療后的PCT、PDW 與化療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但化療后的TT、PT、APTT、FⅠB、PLT、MPV 較化療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 乳腺癌患者新輔助化療前后的凝血、纖溶功能及血小板參數(shù)比較(±s)Table 2 Comparison of coagulation function, fibrinolysis function, and platelet parameters in the observation group before and after neoadjuvant chemotherapy(±s)

表2 乳腺癌患者新輔助化療前后的凝血、纖溶功能及血小板參數(shù)比較(±s)Table 2 Comparison of coagulation function, fibrinolysis function, and platelet parameters in the observation group before and after neoadjuvant chemotherapy(±s)

組別化療前化療后t值P值例數(shù)91 91 TT(s)18.23±2.37 15.36±1.94 12.634 0.001 PT(s)12.16±1.75 9.93±1.47 13.140 0.001 APTT(s)36.35±3.47 31.14±1.52 19.810 0.001 FⅠB(g/L)4.42±0.41 3.58±0.23 24.902 0.001 PLT(109/L)286.75±11.23 205.49±10.37 71.379 0.001 PCT(%)0.24±0.16 0.23±0.12 0.677 0.498 MPV(fL)8.82±0.62 8.23±0.91 5.111 0.001 PDW(%)16.05±1.23 16.13±1.09 0.654 0.513

2.4 不同新輔助化療療效的乳腺癌患者化療前后的凝血、纖溶功能及血小板參數(shù)比較 新輔助化療有效組患者化療前的TT、PT、APTT、PLT、PCT、MPV、PDW明顯低于無效組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；新輔助化療有效組患者化療后的TT、PT、APTT、FⅠB、PLT、MPV 明顯降低，無效組患者化療后的TT、PT、APTT、PLT、MPV 明顯降低，但FⅠB 明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；新輔助化療有效組患者化療后的TT、PT、APTT、FⅠB、PCT、MPV、PDW明顯低于無效組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 不同新輔助化療療效的乳腺癌患者化療前后的凝血、纖溶功能及血小板參數(shù)比較(±s)Table 3 Comparison of coagulation function, fibrinolysis function,and platelet parameters between breast cancer patients with different curative effects before and after chemotherapy(±s)

表3 不同新輔助化療療效的乳腺癌患者化療前后的凝血、纖溶功能及血小板參數(shù)比較(±s)Table 3 Comparison of coagulation function, fibrinolysis function,and platelet parameters between breast cancer patients with different curative effects before and after chemotherapy(±s)

注：與同組化療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before chemotherapy,aP＜0.05.

參數(shù)TT(s)PT(s)APTT(s)FⅠB(g/L)PLT(109/L)PCT(%)MPV(fL)PDW(%)時間化療前化療后化療前化療后化療前化療后化療前化療后化療前化療后化療前化療后化療前化療后化療前化療后有效組(n=73)17.54±2.08 14.87±1.32a 11.35±2.01 9.26±1.31a 33.27±3.35a 30.66±1.29a 4.39±0.37 3.19±0.11a 280.61±10.47 204.86±10.09a 0.21±0.12 0.21±0.16 8.77±0.54 8.12±0.76a 15.82±1.00 15.98±0.96無效組(n=18)21.03±3.55 17.35±4.46a 15.45±0.70 12.77±2.12a 48.84±3.96a 33.09±2.45a 4.54±0.57 5.16±0.72a 311.64±14.31 208.05±11.51a 0.31±0.12 0.36±0.16 9.05±0.94 8.68±1.52a 16.98±2.16 16.74±1.62 t值5.456 4.135 8.496 8.898 19.535 5.848 1.371 22.693 10.43 1.168 3.166 3.562 1.697 2.232 3.38 2.586 P值0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.173 0.001 0.001 0.245 0.002 0.001 0.093 0.028 0.001 0.011

3 討論

乳腺癌近年來發(fā)病率呈逐年升高趨勢，與之并稱女性三大惡性腫瘤并的還有卵巢癌、宮頸癌，嚴(yán)重危害女性生命健康安全[7]。目前對于該病的發(fā)病機制研究尚未完善，臨床研究目前認(rèn)為該病與家族遺傳、性別、環(huán)境變化、內(nèi)分泌的因素密切相關(guān)[8]。目前臨床應(yīng)用新輔助化療治療乳腺癌效果確切，其主要通過治療前對患者進(jìn)行細(xì)胞毒性藥物治療，降低腫瘤分期，對腫瘤臨床治療存在引導(dǎo)作用，增加患者手術(shù)機會，同時增加部分明確乳房切除術(shù)指征患者獲得保乳術(shù)的機會，利于晚期乳腺癌患者預(yù)后[9]。正常健康機體內(nèi)凝血與抗凝血之間為動態(tài)平衡情況，血小板變化、凝血因子與抗凝物質(zhì)增減、纖溶系統(tǒng)活性強弱等均可破壞平衡[10-11]。

較多研究均表明惡性腫瘤與凝血功能存在密切關(guān)聯(lián)，PLT 是一種反映血小板生成及凋亡的的指標(biāo)；PCT是一種受到血小板數(shù)目及大小影響的指標(biāo)；MPV為一種反映巨核細(xì)胞及血小板產(chǎn)生情況的指標(biāo)，亦包括血小板及年齡，若水平升高的PDW也存在改變，兩者之間存在顯著相關(guān)性。本組研究先對乳腺癌患者化療前凝血纖溶功能、血小板參數(shù)與健康體檢患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示乳腺癌患者新輔助化療前TT、PT、APTT、PDW與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但FⅠB及PLT、PCT、MPV顯著高于對照組。分析原因是因為患者此時血液狀態(tài)為高凝，纖維蛋白含量隨之顯著升高，纖維蛋白是腫瘤微轉(zhuǎn)移中重要物質(zhì)，可為這一過程提供適宜細(xì)胞生存、增殖環(huán)境，同時可產(chǎn)生一定保護(hù)效果，避免腫瘤細(xì)胞被攻擊破壞。本研究還對乳腺癌患者治療前、后凝血纖溶功能以及血小板參數(shù)變化進(jìn)行分析，結(jié)果顯示乳腺癌患者新輔助化療后PCT、PDW 與化療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，新輔助化療后TT、PT、APTT、FⅠB、PLT、MPV 顯著下降，這與張莉等[13]研究結(jié)果相似，說明化療后能引發(fā)患者機體凝血功能亢進(jìn)，加強纖溶系統(tǒng)活性。血小板是一種血細(xì)胞中最小的于成熟巨核細(xì)胞胞漿產(chǎn)生的細(xì)胞，具有聚集、釋放與黏附作用；另較多化療藥物可直接進(jìn)入血液，不僅可破壞血小板與阻礙生成，同時可對骨髓造血發(fā)揮一定抑制效果[14-15]。有研究指出Fib、PLT等指標(biāo)與化療療效顯著相關(guān)[16]，本研究通過對不同新輔助化療療效患者凝血纖溶功能、血小板參數(shù)分析，結(jié)果顯示新輔助化療有效組患者化療前的TT、PT、APTT、PLT、PCT、MPV、PDW 均明顯低于無效組，新輔助化療有效組患者化療后TT、PT、APTT、FⅠB、PLT、MPV 明顯降低，新輔助化療無效組患者化療后TT、PT、APTT、PLT、MPV明顯降低，F(xiàn)ⅠB明顯升高；新輔助化療有效組化療后的TT、PT、APTT、FⅠB、PCT、MPV、PDW均明顯低于無效組。本研究也存在較多不足，未對不同性別、病理特征、TNM分期等患者之間的凝血、纖溶功能與血小板參數(shù)進(jìn)行比較。

綜上所述，乳腺癌患者的凝血、纖溶功能及血小板參數(shù)有明顯變化，臨床對患者進(jìn)行新輔助化療時實時監(jiān)測這些指標(biāo)，對提高患者治療效果及預(yù)后具有重要臨床意義。