中藥止癢方內(nèi)服外洗輔助治療肺癌靶向藥物所致皮疹臨床研究

高亞軍,孫 韜

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)房山醫(yī)院,北京 102400;2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院,北京 100078)

肺癌中以非小細胞肺癌最為常見,臨床預(yù)后較差。傳統(tǒng)的肺癌治療方式包括細胞毒性藥物、放射治療以及手術(shù)切除治療,近年來伴隨腫瘤生物學(xué)的快速發(fā)展,發(fā)現(xiàn)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失調(diào)是導(dǎo)致細胞癌變的重要原因,這極大地改變了抗腫瘤藥物的研發(fā)理念,臨床嘗試研發(fā)對癌細胞內(nèi)異常信號靶點發(fā)揮治療作用的抗腫瘤藥物,即抗腫瘤靶向藥物[1]。由于靶向藥物針對的靶點在癌細胞中呈特異性表達,與傳統(tǒng)細胞毒性藥物比較,其抗腫瘤效果更好[2],但仍會引起胃腸道反應(yīng)、皮膚毒性反應(yīng)及周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng),其中皮膚毒性反應(yīng)中的皮疹癥狀最為常見[3-4]?？鼓[瘤靶向藥物所致皮疹主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、刺痛、干燥不適等,部分患者還會并發(fā)感染,嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量,甚至造成靶向藥物治療中斷[5-6]。目前,西醫(yī)臨床針對抗腫瘤靶向藥物所致皮疹多使用糖皮質(zhì)激素、抗生素等對癥治療,雖具有一定療效,但因患者存在個體性差異,治療效果也存在一定差異,部分患者達不到預(yù)期效果,進一步探索有效的治療抗腫瘤靶向藥物所致皮疹的方法具有十分重要的意義。中醫(yī)治療以整體觀念和辨證論治思想為指導(dǎo),在治療腫瘤靶向藥物所致皮疹方面,采用中藥內(nèi)服、外用或內(nèi)外兼治的方法進行個體化治療,能夠不同程度緩解靶向藥物相關(guān)皮疹癥狀或降低其發(fā)生率,且對靶向藥物抗腫瘤效果影響較小[7-8]。筆者認(rèn)為腫瘤患者本身正氣不足,經(jīng)抗腫瘤靶向藥物治療后出現(xiàn)皮疹癥狀,屬體虛復(fù)感靶向藥物之毒所致,基本病機為正氣虧虛,熱毒蘊結(jié),治宜益氣養(yǎng)陰、解毒涼血。結(jié)合中醫(yī)辨證治療思想,本研究觀察了具有益氣解毒涼血功效的中藥止癢方內(nèi)服外洗治療腫瘤靶向藥物相關(guān)皮疹的療效及可能機制。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①參考《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南(2018版)》[9]確診為非小細胞肺癌:患者有咳嗽、咳痰、胸痛、胸悶等臨床表現(xiàn),胸部CT檢查顯示典型肺內(nèi)病灶,病理學(xué)檢查輔助確診;②參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]辨證屬于氣陰兩虛、血熱毒蘊證:皮疹紫紅或鮮紅,瘙癢,乏力,口苦口干,盜汗,小便短赤,便干,舌質(zhì)紅絳,苔少,脈細數(shù)或洪數(shù);③均首次接受厄洛替尼、吉非替尼等抗腫瘤靶向藥物治療,應(yīng)用7 d內(nèi)出現(xiàn)皮疹,皮損程度參照《抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE 4.0)》評估為1～3級;④年齡≥18歲;⑤卡氏評分≥60分;⑥均簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠期、哺乳期者;伴免疫功能缺陷、血液系統(tǒng)病變、重要臟器器質(zhì)性病變者;非腫瘤靶向藥物所致皮疹者;皮損程度在4級或以上者;精神疾病及不能按照規(guī)定完成本研究者。

1.3一般資料 入選2021年7月—2022年10月在北京中醫(yī)藥大學(xué)房山醫(yī)院診治的62例腫瘤靶向藥物所致皮疹患者,按照隨機數(shù)字表法將患者分為2組:觀察組31例,男18例,女13例;年齡35～69(49.1±5.2)歲;腫瘤TNM分期:Ⅲb期5例,Ⅳ期26例;抗腫瘤靶向藥物種類:?？颂婺?3例,吉非替尼8例,奧希替尼6例,厄洛替尼4例;皮損1級15例,2級13例,3級3例。對照組31例,男19例,女12例;年齡36～69(49.5±5.3)歲;腫瘤TNM分期:Ⅲb期6例,Ⅳ期25例;抗腫瘤靶向藥物種類:?？颂婺?4例,吉非替尼8例,奧希替尼7例,厄洛替尼2例;皮損1級16例,2級13例,3級2例。2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.4治療方法

1.4.1對照組 采用西醫(yī)常規(guī)治療4周。皮疹1～2級者,皮損處使用清水清潔,取適量爐甘石洗劑(上海小方制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H31022790,規(guī)格:100 mL)涂于皮損處,每日2次;氫化可的松乳膏(吉林嘉美得科技制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20073198,規(guī)格:25 g)涂抹于患處,每日2次。皮疹3級者除使用上述藥物外,給予鹽酸多西環(huán)素膠囊(湖南湘雅制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H43020883,規(guī)格:0.1 g)口服,每次0.1 g,每日2次。

1.4.2觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥止癢方內(nèi)服外洗治療4周。內(nèi)服方:黃芪、北沙參各30 g,炒白芍、白鮮皮、牡丹皮、炒雞內(nèi)金各20 g,補骨脂、紫草各15 g,茯苓、炒白術(shù)、黃芩、當(dāng)歸、浙貝母、山慈姑各10 g,甘草6 g。每日1劑,水煎分2次溫服。外洗方:白鮮皮、紫草、苦參、老鸛草各30 g,水煎取藥液,若皮疹位于手足部位,則直接將手足浸泡于藥液中;若皮疹散布于胸部、頭頸部,則使用紗布蘸取藥液進行擦拭;若皮疹連成一片或出現(xiàn)少量滲出,則使用6～8層紗布浸透藥液濕敷于皮損處。

1.5觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分:觀察治療前后皮疹紫紅或鮮紅、瘙癢、乏力、口苦口干、盜汗變化情況,每項按照無、輕度、中度、重度分別記為0分、1分、2分、3分[11]。②皮疹疼痛評分:治療前后采用疼痛數(shù)字評分法(NRS)評價患者疼痛程度,7～10分代表重度疼痛,4～6分代表中度疼痛,1～3分代表輕度疼痛,0分代表無痛。③生活質(zhì)量:治療前后采用皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)評價患者生活質(zhì)量,量表有10項內(nèi)容,每項內(nèi)容按照非常嚴(yán)重、嚴(yán)重、少許、無分別記為3分、2分、1分、0分。④皮疹分級:參照文獻[12]中關(guān)于皮疹分級標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定進行評定,0級為無異常;1級:膿包和丘疹面積<10%體表面積,皮膚無瘙癢、疼痛;2級:膿包和丘疹面積為體表面積的10%～30%,伴或不伴皮膚瘙癢、疼痛,日常生活受到影響;3級:膿包和丘疹面積>體表面積的30%,伴中度皮膚瘙癢、疼痛,局部發(fā)生感染,需給予抗菌藥物治療,日?；顒邮艿较拗?4級:皮損覆蓋全部體表,廣泛感染,伴重度皮膚瘙癢、疼痛,需靜脈注射抗菌藥物治療;5級:死亡。⑤血清炎性因子:采集患者空腹外周肘靜脈血,采用酶聯(lián)免疫法測定白細胞介素-6(IL-6)水平,采用免疫散射比濁法測定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。⑥臨床療效:治療4周后參照文獻[11]、《惡性腫瘤藥物治療毒副反應(yīng)及處理》[13]評估臨床療效。臨床控制:皮疹全部消失,或僅有色素沉著,皮疹程度為0級,未出現(xiàn)感染征象,中醫(yī)證候積分降低90%以上;顯效:膿包和丘疹面積縮小≥70%,皮疹程度降低2級或降為0級,偶感皮膚瘙癢,但不影響正常生活,中醫(yī)證候積分降低60%～89%;有效:膿包和丘疹面積縮小30%～69%,皮疹程度降低1級,對患者正常生活造成一定影響,中醫(yī)證候積分降低40%～59%;無效:皮疹幾乎未消退,皮損癢痛強烈,對患者正常生活造成嚴(yán)重影響,中醫(yī)證候積分降低不足40%。⑦安全性:治療前后檢測2組血尿便常規(guī)、腎肝功能,記錄2組藥物不良反應(yīng)情況。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)使用統(tǒng)計軟件SPSS 25.0處理。計數(shù)資料比較使用2檢驗;計量資料進行正態(tài)性檢驗,均符合正態(tài)分布,數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)證候積分比較 2組治療4周后皮疹紫紅或鮮紅、瘙癢、乏力、口苦口干、盜汗積分均明顯降低(P均<0.05),且觀察組治療后以上各項積分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組抗腫瘤靶向藥物所致皮疹患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.22組DLQI評分和NRS評分比較 治療4周后,2組DLQI評分和NRS評分均明顯降低(P均<0.05),且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組抗腫瘤靶向藥物所致皮疹患者治療前后DLQI評分和NRS評分比較分)

2.32組皮疹分級比較 治療4周后,2組皮疹分級均明顯改善(P均<0.05),且觀察組治療后皮疹分級改善情況明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組抗腫瘤靶向藥物所致皮疹患者治療前后皮疹分級比較 例

2.42組血清炎性因子水平比較 治療4周后,2組血清IL-6、hs-CRP水平均明顯降低(P均<0.05),且觀察組治療后上述指標(biāo)水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組抗腫瘤靶向藥物所致皮疹患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.52組治療后臨床療效比較 觀察組總有效率(93.5%)明顯高于對照組(67.7%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組抗腫瘤靶向藥物所致皮疹患者治療4周后臨床療效比較 例(%)

2.62組治療安全性比較 2組治療前后血尿便常規(guī)及肝腎功能無異常,治療過程中無胃腸道反應(yīng)、皮膚變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng)事件發(fā)生。

3 討 論

近年來以EGFR-TKIs為代表的抗腫瘤靶向藥物受到臨床廣泛重視,已成為治療非小細胞肺癌的重要輔助治療手段。此類藥物能夠通過多靶點途徑阻礙EGFR信號傳導(dǎo),從而抑制癌細胞生長、分化與增殖,誘導(dǎo)癌細胞凋亡,進而延長癌癥患者生存期。但EGFR屬于跨膜糖蛋白的一種,不僅在癌細胞內(nèi)呈高水平表達狀態(tài),在正常組織細胞內(nèi)也有表達,這就導(dǎo)致EGFR-TKIs類藥物在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時,對EGFR活性抑制易引起多種皮膚不良反應(yīng),其中以抗腫瘤靶向藥物相關(guān)性皮疹最為常見[14-15]。炎癥因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在抗腫瘤靶向藥物相關(guān)性皮疹的發(fā)生和發(fā)展過程中扮演重要角色,抗腫瘤靶向藥物的使用可上調(diào)IL-6、hs-CRP等炎性細胞因子水平,增強免疫應(yīng)答,提高皮膚中炎性細胞浸潤程度,趨化白細胞聚集,誘導(dǎo)蛋白酶等致病因子釋放,導(dǎo)致大量角質(zhì)細胞凋亡并聚積于皮膚真皮層下,最終引起皮膚組織損傷[16-17]?？鼓[瘤靶向藥物所致皮疹不僅會降低患者的生活質(zhì)量,而且對腫瘤患者的治療依從性與耐受性造成不良影響,嚴(yán)重者會終止抗腫瘤治療,威脅患者生命安全。目前西醫(yī)臨床常用的治療措施包括局部應(yīng)用抑菌類藥物、激素類藥物、抗生素及免疫調(diào)節(jié)劑等藥物進行對癥治療,但受多重因素影響,以上治療方法療效均不甚理想。

抗腫瘤靶向藥物所致皮疹歸屬中醫(yī)“藥毒”范疇,中醫(yī)認(rèn)為惡性腫瘤疾病患者多以氣陰兩虛為基本病機,抗腫瘤靶向藥物藥性偏燥熱,該類藥物相關(guān)性皮疹的發(fā)生主要是因患者素體氣陰兩虛,稟賦不耐,受邪毒侵犯,復(fù)感抗腫瘤靶向藥物之藥毒,致熱毒蘊結(jié),進一步損傷機體正氣。久病入絡(luò),火熱藥毒入血分,煎熬血液,致瘀血形成,脈絡(luò)痹塞,氣血運行不暢,熱、毒、瘀等實邪侵襲腠理,流注肌腠,泛溢肌膚,聚而成形,故可見皮膚紅腫、瘙癢、脫屑等癥狀。簡言之,本病基本病機為氣陰兩虛在內(nèi),熱毒瘀邪結(jié)聚于外,病機以虛實夾雜、本虛標(biāo)實為主,治療應(yīng)在益氣養(yǎng)陰基礎(chǔ)上兼顧涼血祛瘀、清熱解毒。中藥止癢方內(nèi)服外洗法是我院在長期臨床治療實踐中總結(jié)出的有效治療方案。內(nèi)服方中黃芪、北沙參、紫草為君藥,黃芪有健脾扶正、益氣生肌之功效,適用于氣虛兼皮膚破潰者;北沙參可養(yǎng)陰清肺、益胃生津;紫草可活血解毒透疹、清熱涼血。炒白芍、牡丹皮、茯苓、炒白術(shù)、山慈姑共為臣藥,炒白芍?jǐn)筷庰B(yǎng)血,與北沙參合用可增強養(yǎng)陰生津之功;牡丹皮既能清除血熱,又可活血化瘀;山慈姑可軟堅散結(jié)、清熱解毒。白鮮皮、炒雞內(nèi)金、補骨脂、黃芩、當(dāng)歸、浙貝母共為佐藥,白鮮皮可清熱燥濕、祛風(fēng)止癢;炒雞內(nèi)金可健運脾胃;黃芩可解毒療瘡、清熱燥濕;當(dāng)歸可養(yǎng)血活血,逐瘀血,養(yǎng)新血;浙貝母可解毒散結(jié);補骨脂可補腎助陽,避免寒涼之藥損傷脾胃。甘草清熱解毒、健脾益氣,為方中使藥。全方共奏益氣養(yǎng)陰、涼血祛瘀、清熱解毒之功,切中抗腫瘤靶向藥物所致皮疹氣陰兩虛、熱毒瘀結(jié)之病機。外洗方中苦參清熱燥濕,老鸛草解毒除濕止癢?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,黃芪有效成分能夠抑制腫瘤細胞侵襲、遷移及增殖,促進腫瘤細胞凋亡,具有顯著的抗腫瘤作用[18];北沙參有抗腫瘤、調(diào)節(jié)機體免疫力、抗炎的作用[19];紫草有抑菌、抗炎、抑制表皮角質(zhì)形成細胞增殖、鎮(zhèn)痛、抗過敏及抗腫瘤的作用[20];牡丹皮具有抑菌、消炎、抗腫瘤、激活免疫系統(tǒng)等作用[21];白鮮皮有抑菌、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、抗腫瘤作用[22];苦參有抗病毒、抗炎、抗腫瘤、抗血管生成作用[23]。

本研究中觀察組治療后中醫(yī)證候積分、NRS評分、DLQI評分及IL-6、hs-CRP水平均低于對照組,總有效率高于對照組。證實中藥止癢方內(nèi)服外洗治療腫瘤靶向藥物相關(guān)性皮疹療效顯著,可減輕皮損,提高患者生活質(zhì)量,治療安全性高,作用機制可能與下調(diào)IL-6、CRP水平有關(guān)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。