劉莎莎,劉葳蕤,劉婉婷,黃 楊,張小玲,張東升,楊艷蓉*

(1陜西省人民醫(yī)院MRI室,西安 710068;2西安醫(yī)學院研究生工作部;*通訊作者,E-mail:370374569@qq.com)

認知功能損傷是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的常見并發(fā)癥[1,2],可引起患者記憶、注意力、視覺空間和執(zhí)行功能等多個認知單元功能異常[3,4],嚴重影響患者的自我管理能力和生活質量[5]。識別T2DM認知功能改變的潛在影像學特征并及時進行針對性干預,可能延緩或避免T2DM患者認知功能的減退[6]。先前多項研究表明,T2DM患者存在廣泛的白質損傷、灰質體積下降、神經元活動異常及功能網絡紊亂,并與多種認知功能損傷密切相關[7-13]。然而,T2DM相關認知功能損傷的神經病理機制仍不清楚。功能連接異常及中樞節(jié)點功能改變是認知功能障礙的神經基礎之一[14]?；陟o息態(tài)功能磁共振成像(resting state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)的功能連接密度(functional connectivity density,FCD)能夠在體素水平評估不同腦區(qū)的長程和短程功能連接,描繪功能樞紐的連接模式[15],在探討全腦功能連接模式方面具有獨特的優(yōu)勢。因此,本研究擬采用基于rs-fMRI的FCD算法,探討T2DM患者大腦功能連接的改變特點,進一步揭示T2DM患者腦功能改變模式及其與認知功能損傷的關系。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究納入陜西省人民醫(yī)院內分泌科T2DM住院患者65例及與之人口學資料相匹配的43例健康被試者(healthy controls,HC),T2DM患者納入須符合2014年WHO糖尿病診斷標準。HC組需滿足無糖尿病家族史或血糖升高史,空腹血糖小于5.5 mmol/L。兩組被試者均滿足年齡在40～70歲,右利手;受教育年限至少為6年。兩組被試者的排除標準:年齡相關腦白質改變(age related white matter change,ARWMC)量表評分大于2分;存在MRI檢查禁忌或無法配合MRI檢查者;有神經及精神病史者;有腦部器質性病變或神經系統外傷手術史者;合并內分泌疾病、系統性疾病及內分泌相關腫瘤者;酒精依賴及其他精神藥物濫用者。本研究獲陜西省人民醫(yī)院倫理委員會批準(批準文號:2021-58),所有被試者在檢查前均被詳細告知實驗內容、流程及注意事項并簽署知情同意書。

1.2 臨床資料

一般人口學資料采集包括性別、年齡、身高、體質量、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血壓及血脂等。通過身高和體質量計算身體質量指數(body mass index, BMI)。血壓取同日3次測量值的平均值。被試者保持空腹狀態(tài)8～10 h,采集肘靜脈血進行相關生化指標測定,包括空腹血糖、糖化血紅蛋白和血脂。

1.3 神經心理學測試

被試者均在接受MRI掃描前1 h,完成簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment, MoCA)、連線測試A(trail-making test part A,TMT-A)及畫鐘測驗(clock drawing test,CDT)。MMSE是排除癡呆癥的首選量表,MoCA是篩查輕度認知功能障礙的評估量表,二者均用來評估一般認知功能;TMT-A用來評估信息處理速度和注意力;CDT用來評估執(zhí)行功能和視覺空間功能。神經心理學測試由具有3年以上工作經驗的臨床心理科醫(yī)師完成。

1.4 數據采集及分析

本研究采用Philips 3.0 T Ingenia磁共振,使用16通道頭線圈。掃描前囑被試者仰臥位,海綿墊固定頭部靜止不動,閉目,佩戴耳塞減少噪聲影響。首先進行常規(guī)T1WI、T2WI及T2-FLAIR序列,用以剔除腦部器質性病變及ARWMC評分過高的被試者。隨后囑被試者繼續(xù)閉目不動,保持平靜清醒,行3D-T1WI及rs-fMRI掃描,靜息態(tài)數據采用梯度回波平面成像序列,掃描參數如下:TR 2 000 ms,TE 30 ms,翻轉角90°,視野230 mm×230 mm,矩陣128×128,采集200個時間點,層厚4 mm(無間隔),共34層。

數據處理使用Matlab2014b基礎上運行的DPABI 4.3軟件進行rs-fMRI數據預處理,流程如下:①去除前10個時間點,行時間校正及空間校正,剔除頭動較大的被試(平動≥1.5 mm或/和角動≥1.5°);②基于蒙特利爾神經學研究所(MNI)EPI模板行空間標準化,以3 mm×3 mm×3 mm分辨率重采樣;③采用0.01～0.08的帶通波器進行濾波;④去線性漂移;⑤基于Tomasi and Volkow的研究[16],使用NIT工具箱計算長程和短程FCD,利用6 mm×6 mm×6 mm半高全寬(full width at half maximum, FWHM)高斯核進行空間平滑處理,并轉換為z分數圖。

1.5 rs-fMRI數據統計學分析

對兩組各腦區(qū)FCD值行兩樣本t檢驗(GRF校正,單個體素P<0.001,校正后P<0.05),提取組間差異有統計學意義的長程和短程FCD值。采用SPSS 20.0軟件對存在差異的腦區(qū)FCD值與臨床及神經心理學量表評分行Pearson相關分析,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人口學資料及神經心理學測試結果

剔除頭動的T2DM被試1例,ARWMC評分較高的T2DM被試1例,最終納入63例T2DM患者及43例HC。兩組被試在年齡、性別、受教育程度、血壓、BMI、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、MMSE、CDT評分方面差異無統計學意義(P>0.05);T2DM組空腹血糖、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)及TMT-A評分顯著高于HC組(P<0.05);MoCA評分顯著低于HC組(P<0.05,見表1)。

表1 HC組及T2DM組人口學、臨床資料及神經心理學評測

2.2 功能連接密度結果

與HC組相比,T2DM組左側小腦8區(qū)、右側顳中/下回、左側顳下回/梭狀回及右側額下回長程FCD減低(見圖1),雙側顳中/下回短程FCD減低(見圖2),沒有長程及短程FCD增高的腦區(qū)。具體腦區(qū)坐標、體素大小、BA分區(qū)、T值見表2和表3。

藍色顯示為相對于HC組,T2DM組長程FCD減低有差異的腦區(qū),分別為左側小腦8區(qū)、右側顳中/下回、左側顳下回/梭狀回及右側額下回;淺藍-深藍對應t值從大至小

藍色顯示為T2DM組相對于HC組雙側顳中/下回短程FCD減低有統計學差異的區(qū)域;淺藍-深藍對應t值從大至小

表2 T2DM組相對HC組長程FCD存在統計學差異的腦區(qū)

表3 T2DM組相對HC組短程FCD存在統計學差異的腦區(qū)

2.3 T2DM與HC組顯著差異腦區(qū)FCD值與臨床及神經心理學變量的相關性分析

對存在顯著組間差異腦區(qū)的FCD值與臨床及神經心理學變量行相關性分析,結果顯示存在組間差異腦區(qū)的FCD值與臨床及神經心理學變量無顯著相關性(見表4)。

表4 存在組間差異腦區(qū)的FCD值與臨床及神經心理學變量的相關性 (P值)

3 討論

T2DM是以長期高血糖和胰島素抵抗為特點的慢性代謝性疾病。目前,全球患病人數高達4.51億,并且發(fā)病率逐年上升[17]。長期高血糖可導致T2DM患者認知功能改變,部分T2DM患者最終發(fā)展為輕度認知障礙和癡呆[18]。然而,2型糖尿病相關認知功能障礙的神經機制尚不清楚。本研究探討了T2DM患者長程和短程FCD的改變特點,以便尋找T2DM認知功能改變相關的神經影像標記物,為T2DM相關認知障礙的神經學基礎提供了一些見解。

本研究中,T2DM患者雙側顳中/下回的長程和短程FCD均減低,提示顳葉在全腦功能整合和局部模塊化信息處理中都存在功能連接障礙[15]。顳葉是唯一連接大腦半球3個連合纖維的腦區(qū)[19],涉及視覺、語言及記憶等多個認知領域[20]。顳中回是語義處理的核心腦區(qū),主要負責語義檢索過程[21,22]。顳中回不僅在語義要求較高的任務中表現出神經活動增強[23,24],而且重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)顳中回會影響被試的語義控制功能,包括在主題認知和分類任務中的表現[25]。這些研究充分證實了顳中回在語言認知中的重要作用。雖然先前有行為學研究發(fā)現T2DM患者存在語言認知功能缺陷[26,27],但其神經機制仍不清楚,我們的結果可能為進一步探討T2DM患者的語言認知功能異常提供一些線索。顳下回是腹側視覺通路的關鍵組成部分,研究認為初級視覺皮層通過腹側視覺通路將視覺信息傳遞到顳下回,進而完成高級視覺表達[28,29]。顳下回損傷的患者通常表現出物體、面部、顏色或場景視覺的缺陷[30]。本研究中顳下回的功能連接改變可能提示T2DM患者的視覺認識功能異常,這與Xiong等[7]的研究結果一致。此外,多項神經影像學研究顯示,梭狀回也參與了視覺空間加工和面部認知[31-33]。先前多個神經影像學研究表明T2DM患者枕葉初級視覺皮層存在功能損傷[34,35],本研究的結果可能為進一步闡明T2DM患者視覺認知功能異常提供了一些新的見解。此外,本研究中T2DM組TMT-A測試評分較低,有研究表明精神分裂癥患者顳下回的全腦功能連通性與TMT-A密切相關[36],提示患者可能存在視覺檢索和視覺運動追蹤能力受損[37],這也同樣支持本研究關于T2DM患者存在視覺認知功能損傷的推測。

T2DM患者左側小腦8區(qū)長程FCD減低,提示T2DM患者可能存在小腦功能損傷。小腦8區(qū)屬于小腦后部,與感覺運動網絡密切相關,多個研究證實小腦后部是糖尿病相關神經損傷容易受累的腦區(qū)[38-40]。糖尿病患者的運動障礙通常歸因于糖尿病周圍神經病變,本研究中有37例T2DM患者存在糖尿病周圍神經病變,這可能是小腦出現FCD異常的原因。然而,多項研究報道,運動障礙也發(fā)生在不伴糖尿病周圍神經病變的糖尿病患者中,包括平衡能力較差[41]、步態(tài)改變[42]和抓地力控制受損[43]。因此,未來的研究將進一步關注無糖尿病周圍神經病變的患者是否存在感覺運動功能的中樞調控異常,這可能有助于揭示糖尿病感覺運動功能異常的神經機制。

執(zhí)行控制功能是T2DM患者常見的認知損傷單元[44],右側額下回是執(zhí)行控制功能的核心腦區(qū)[45],參與工作記憶及注意力[46-48]等多種高級認知功能。一項針對創(chuàng)傷性腦損傷患者的隨機對照試驗顯示,音樂康復療法可以增強執(zhí)行功能,同時使右側額下回的灰質體積增加[49]。既往多項研究[12,50-52]表明T2DM患者額下回的灰質體積減少,神經元活動異常,提示額下回是T2DM相關腦損傷的易感區(qū)域。最近,一項研究進一步證實了T2DM患者的執(zhí)行功能障礙與右側額下回的節(jié)點效率相關[53]。因此,本研究中右側額下回的長程FCD減低,可能提示T2DM患者的執(zhí)行功能存在異常。

本研究仍存在以下局限性。首先,本研究行為學量表不夠豐富全面,這可能是導致差異腦區(qū)FCD值與神經行為學測試缺乏相關性的原因,今后的研究將完善視覺認知、語言認知等相關量表。其次,T2DM患者治療方案并不一致,不同的藥物可能使研究結果產生一定的偏倚,但這客觀上是無法避免的。第三,本研究未剔除存在輕度認知功能障礙的T2DM患者,今后的研究將分亞組探討不同認知狀態(tài)的T2DM患者全腦的功能連接模式特點。

綜上所述,T2DM患者存在以額顳葉和小腦為主的腦功能連接異常,顳中/下回可能是功能連接紊亂最為顯著的腦區(qū),這為揭示T2DM語言認知和視覺認知功能異常提供了一些新的線索。