馬玉媛,付靜婭,李 晨,肖海娟*,楊 林

(1陜西中醫(yī)藥大學(xué)腫瘤學(xué)教研室,咸陽 712000;2陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院三病區(qū);3咸陽市中心醫(yī)院肝膽外科;*通訊作者,E-mail:daisytcm@hotmail.com)

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一,死亡率居全球首位[1]。根據(jù)病理分型,肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC),其中NSCLC患者占85%[2]。80%的患者在確診時(shí)已處于晚期,故患者5年生存率不超過20%[3],特別是Ⅳ期患者5年存活率僅為5.3%[4]。根據(jù)CSCO診療指南,含鉑雙藥化療仍是NSCLC一線治療方案,但中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)僅為5個(gè)月,2年生存率小于30%[5],且毒副反應(yīng)明顯。因此,探求有效、合適的二線療法是治療NSCLC的迫切需求。

基于抗血管生成和免疫治療協(xié)同抗腫瘤的理論基礎(chǔ),目前國內(nèi)外已開展Impower150[6]等多項(xiàng)臨床試驗(yàn),以評(píng)估此聯(lián)合療法在NSCLC中的實(shí)際療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比化療、單藥免疫,抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療療效顯著。信迪利單抗是我國首個(gè)上市獲批的PD-1單抗,通過阻斷PD-1與其配體(PD-L1和PD-L2)相互作用,解除腫瘤微環(huán)境免疫抑制狀態(tài)以抗腫瘤,而鹽酸安羅替尼是一種酪氨酸激酶血管抑制劑,可通過多靶點(diǎn)途徑阻斷腫瘤血供抑制腫瘤生長。兩藥都用于肺癌治療,但目前國內(nèi)外關(guān)于安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療NSCLC的報(bào)道及臨床數(shù)據(jù)較少,本文報(bào)道1例安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療驅(qū)動(dòng)基因陰性、多發(fā)轉(zhuǎn)移的Ⅳ期肺腺癌,并根據(jù)病例進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí),以期為臨床醫(yī)師診療NSCLC提供更多思路。

1 病例資料

1.1 病史及診斷

患者,男,64歲,因“咳嗽、咳痰、胸悶氣短1月余”于2019年12月16日在空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院就診,CT示右肺門、右肺下葉占位性病變(3.6 cm×2.4 cm)伴雙側(cè)鎖骨上窩、右肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大,右肺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移不除外。右肺病變及縱隔病變病理穿刺活檢提示:肺腺癌?；驒z測EGFR、ALK、ROS1未突變,腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutational burden, TMB)為10 Muts/Mb,診斷為:右肺腺癌(T2aN3M1,Ⅳ期)?；颊呒韧哐獕翰∈?0年、冠心病病史7年;吸煙30余年(10支/d),無結(jié)核病史。

1.2 治療及療效評(píng)價(jià)

于是自2019年12月21日始行一線PP方案(培美曲塞900 mg+奈達(dá)鉑10 mg)化療。2周期后因患者強(qiáng)烈抵觸化療,故從2020年2月11日始行三線治療:口服鹽酸安羅替尼膠囊(10 mg,每天一次,服2周停1周)靶向治療,服藥期間出現(xiàn)嘔吐、咽痛及口腔黏膜炎等副反應(yīng),用中藥干預(yù)后癥狀緩解。2020年2月25日復(fù)查CT示右肺腫瘤增大(見圖1),右側(cè)第7肋骨、腰4椎體、雙側(cè)腎上腺繼發(fā)轉(zhuǎn)移瘤,療效評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)。但患者仍拒絕化療,給予抑制骨轉(zhuǎn)移、止痛等對(duì)癥處理后,疼痛稍緩解,要求出院。3月7日患者因腰痛加重再次入院,充分和患者及家屬溝通后,予GP方案(吉西他濱1 200 mg+順鉑40 mg)化療2周期,并于4月1日至4月18日行腰椎調(diào)強(qiáng)適形放療(右側(cè)腰四椎體30 Gy/2F),腰痛緩解。5月6日患者因“頭痛、惡心加重1周”入院,影像學(xué)提示肺部瘤病灶較前變化不明顯,右側(cè)丘腦稍高密度結(jié)節(jié)(直徑約8 mm),考慮轉(zhuǎn)移瘤,顱骨骨質(zhì)伴軟組織破壞較前明顯,考慮轉(zhuǎn)移,疾病再次進(jìn)展。故5月18日至9月18日在安羅替尼靶向治療基礎(chǔ)上,予5周期GP方案并聯(lián)合信迪利單抗(達(dá)伯舒:200 mg,28 d/療程)。2周期后腫瘤縮小至33%(見圖2A),5周期后復(fù)查右肺病灶明顯縮小(1.3 cm×1.4 cm)至61%(見圖2B)),療效評(píng)估為部分緩解(partial response, PR)。后一直用安羅替尼靶向聯(lián)合信迪利單抗治療,病情穩(wěn)定。

圖1 2周期PP方案及安羅替尼治療后胸部CT

A.2周期治療后肺部腫瘤縮小33% B.5周期治療后肺部腫瘤縮小61%

12月23日影像學(xué)提示雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤,病灶較前明顯增大,右側(cè)大小約6.7 cm×3.5 cm,左側(cè)大小約8.0 cm×5.2 cm,治療不變,原方案執(zhí)行。2021年11月23日患者自訴服用安羅替尼后心悸,故停止服用,僅用信迪利單抗維持治療(至今已使用27周期)。目前患者肺部病灶基本穩(wěn)定(1.3 cm×1.1 cm)(見圖3),且雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤較前明顯縮小,右側(cè)縮小約58%(2.80 cm×0.71 cm),左側(cè)縮小約56%(3.5 cm×2.1 cm),療效評(píng)估為PR。

A-D.2020.12-2021.11期間,僅用安羅替尼+信迪利單抗治療,腫瘤逐漸縮小;E-F.停用安羅替尼后,單用信迪利單抗維持治療,腫瘤一直保持穩(wěn)定

2 討論

血管新生是惡性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵,通過多靶點(diǎn)、多途徑抑制腫瘤血管生成,可阻礙腫瘤進(jìn)一步生長。但在選擇性壓力下,過度修剪的腫瘤血管極容易轉(zhuǎn)變成耐缺氧表型,逆向促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[6,7]。而最新研究表明,抗血管生成藥物可增敏免疫治療,兩藥協(xié)同能增強(qiáng)抗腫瘤療效。本文報(bào)道1例驅(qū)動(dòng)基因陰性的Ⅳ期多發(fā)轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者,通過化療聯(lián)合安羅替尼、信迪利單抗減輕瘤負(fù)荷,后用靶向聯(lián)合免疫維持治療獲益明顯。

信迪利單抗(達(dá)舒伯,Sintilimab)是我國自主研發(fā)的首個(gè)人源化重組抗PD-1單克隆抗體,通過阻斷PD-1與其配體PD-L1、PD-L2相互作用抗腫瘤。而鹽酸安羅替尼是一種新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,其靶點(diǎn)包括靶向血管內(nèi)皮生長因子受體1～3、成纖維細(xì)胞生長因子受體1～4、血小板衍生生長因子受體和干細(xì)胞因子受體(c-kit),通過參與腫瘤血管生成和增殖信號(hào)傳導(dǎo)抗腫瘤[9]。目前國內(nèi)關(guān)于兩藥聯(lián)合治療NSCLC的臨床報(bào)道較少,故中文以“安羅替尼”“信迪利單抗”“非小細(xì)胞肺癌”,英文“Anlotinib”“Sintilimab”“non small cell lung cancer”為檢索詞,在中國知網(wǎng)、萬方、Pubmed數(shù)據(jù)庫上共檢索出12篇相關(guān)文獻(xiàn),過篩后只有4篇文獻(xiàn)為臨床試驗(yàn)性研究。陳顏等[7]通過納入87例NSCLC患者進(jìn)行對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)觀察組29例患者的客觀緩解率(objective response rate,ORR)為70.83%、疾病控制率(disease control rate, DCR)為96.6%,PFS達(dá)到(9.7±2.3)個(gè)月,常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、乏力、骨髓抑制等,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,不良反應(yīng)一般可控。操思源等[8]納入的56例患者中,觀察組24例患者的ORR為70.83%、DCR為91.67%,雖有胃腸道反應(yīng)、肝功能異常等副反應(yīng),但毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)僅為1～2級(jí)。陳巧林等[9]研究發(fā)現(xiàn),觀察組15例患者的ORR為86.67%,DCR為93.33%,PFS達(dá)(15.05±3.12)個(gè)月,常見發(fā)熱、咳嗽、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng),但90.91%患者的毒性反應(yīng)都小于3級(jí),患者耐受良好。在上海胸科醫(yī)院的一項(xiàng)單中心、開放標(biāo)簽、Ib期研究(NCT03628521)[10]中,治療后患者總體ORR達(dá)72.7%(16/22),所有患者實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小和疾病控制,中位PFS為15個(gè)月,生存周期明顯得到獲益。分析以上文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)患者的ORR都>70%,DCR>90%,綜合療效顯著,且主要治療相關(guān)不良事件(treatment-related adverse events,TRAEs)一般安全可控。雖然關(guān)于安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療NSCLC的臨床研究數(shù)據(jù)較少,但是實(shí)際療效已在臨床得到體現(xiàn)。

本例患者之所以獲益,我們分析可能的原因如下:①患者已處于晚期,全身多臟器轉(zhuǎn)移,此時(shí)腫瘤細(xì)胞增殖異常活躍,短周期化療及三線安羅替尼姑息治療療效單一、抑瘤率低,故腫瘤開始迅速進(jìn)展,繼發(fā)轉(zhuǎn)移至骨、腎上腺、腦。②基于IMpower150研究[6]中阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療在轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌患者中的研究結(jié)果,發(fā)現(xiàn)抗血管生成藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化療多藥聯(lián)合能顯著改善患者的PFS和總生存期(overall survival, OS)。所以,在腫瘤迅速進(jìn)展后,我們考慮用PD-1抑制劑信迪利單抗聯(lián)合化療及靶向治療,副反應(yīng)更小且患者容易耐受。用藥2周期后靶病灶縮小至33%,5周期后明顯縮小(1.3 cm×1.4 cm)至61%,療效突出且患者依從性高。目前已有研究[11]表明,安羅替尼通過下調(diào)PD-L1表達(dá),提高腫瘤免疫微環(huán)境中CD8/FoxP3比值,重塑免疫微環(huán)境;同時(shí)安羅替尼和PD-1抑制劑聯(lián)合使用可促進(jìn)自身免疫細(xì)胞(如自然殺傷細(xì)胞、M1樣腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)的浸潤以抗腫瘤[12]。故安羅替尼通過轉(zhuǎn)變腫瘤微環(huán)境免疫抑制狀態(tài),提高了信迪利單抗療效。其次,信迪利單抗能與更多的PD-1分子結(jié)合與CD3+T細(xì)胞,刺激T細(xì)胞激活[13]。這在Wang等[13]的試驗(yàn)中得到驗(yàn)證,Wang等發(fā)現(xiàn)患者在接受信迪利單抗4周后,PD-1受體表現(xiàn)出持續(xù)高占有率(>95%)。所以,安羅替尼和信迪利單抗通過彼此的正反饋提高療效,最終推動(dòng)免疫介導(dǎo)的腫瘤縮小。這不僅反映在本例報(bào)道中,患者治療后原發(fā)灶由3.6 cm×2.4 cm縮小至1.3 cm×1.1 cm,腫瘤標(biāo)志物NSE由133.4 ng/ml降至15.18 ng/ml,患者ECOG評(píng)分也改善至1分;另外還在一項(xiàng)Ⅰ期研究中得到臨床證實(shí),Chu等[10]報(bào)道信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼作為NSCLC一線治療的ORR為72.7%,DCR為 100%,12個(gè)月 PFS率為71.4%。這些證據(jù)提示安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗可能是治療晚期NSCLC有效且積極的治療方案。

安羅替尼上市后報(bào)道的主要TRAEs有出血、高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉等,而信迪利單抗的TRAEs主要為免疫相關(guān)性不良事件如免疫性肺炎、肝炎、甲狀腺功能減退等。在本例報(bào)道中,患者多藥聯(lián)合抗腫瘤過程中未發(fā)生血液學(xué)毒性、嚴(yán)重免疫相關(guān)性TRAEs。因患者既往有高血壓及冠心病病史,隨著治療周期的延長,治療后期出現(xiàn)極高危高血壓、心悸表現(xiàn),故停用安羅替尼。這是因?yàn)榘擦_替尼通過抑制血管內(nèi)皮生長因子/血小板衍生生長因子-BB/成纖維細(xì)胞生長因子-2抑制血管新生和微血管密度,以致間接導(dǎo)致了高血壓、冠心病的加重[14]。期間出現(xiàn)輕微的消化道反應(yīng)、疲乏、口腔黏膜炎反應(yīng)等癥狀在中藥干預(yù)后也基本好轉(zhuǎn)。雖然Chu等[10]研究中≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率為54.5%,但是大多數(shù)3級(jí)TRAEs僅發(fā)生1次,最嚴(yán)重的也只出現(xiàn)1例5級(jí)免疫相關(guān)性肺炎,這說明安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療NSCLC副反應(yīng)小,安全可控。

3 結(jié)語

綜上所述,血管-免疫系統(tǒng)在腫瘤侵襲、免疫逃避和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中起著關(guān)鍵作用,但相比單一療法,抗血管生成聯(lián)合免疫治療療效更優(yōu)且效果肯定。本例患者經(jīng)安羅替尼和信迪利單抗聯(lián)合治療后,臨床癥狀改善、生存質(zhì)量提高、生存期明顯延長。但病例單一,后期仍需大樣本研究以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效、探索可能的作用機(jī)制并優(yōu)化治療方案,同時(shí)完善不良事件的監(jiān)測及受益人群篩選,以期最大程度為患者獲益。