陳筱章　江連　龍蕾

【摘要】 目的：探討血清白細胞介素-1β（IL-1β）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達水平與精神分裂癥患者臨床療效的關系。方法：本研究采用前瞻性隊列研究方法，選取2019年1月-2021年12月宜春市第三人民醫(yī)院收治的84例精神分裂癥患者，所有患者均接受4周的跟蹤治療。調(diào)查所有受試對象臨床資料并記錄，應用Spearman分析精神分裂癥患者血清IL-1β、BDNF與臨床療效的相關性，采用logistic回歸分析影響精神分裂癥患者療效的影響因素。結(jié)果：治療期間，84例精神分裂癥患者中，中途退出4例，最終80例患者完成治療；治療4周，80例患者中顯效10例，顯著進步26例，好轉(zhuǎn)28例，無效16例；治療無效組精神分裂癥患者血清IL-1β高于治療有效組，血清BDNF低于治療有效組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；經(jīng)Spearman相關性檢驗，結(jié)果顯示，精神分裂癥患者血清IL-1β水平與臨床治療效果呈正相關（rs=0.617，P<0.001），血清BDNF與臨床治療效果呈負相關（rs=-0.562，P<0.001）；后進一步經(jīng)logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清IL-1β水平為精神分裂癥患者臨床治療無效的危險因素，BDNF水平為精神分裂癥患者臨床治療無效的保護因素（P<0.05）。結(jié)論：精神分裂癥患者血清IL-1β、BDNF表達與臨床療效存在一定關系，且高血清IL-1β水平、低BDNF水平提示治療無效風險較高。

【關鍵詞】 血清白細胞介素-1β 血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 精神分裂癥 奧氮平

Expression of Serum IL-1β and BDNF in Patients with Schizophrenia and Its Correlation with Clinical Efficacy/CHEN Xiaozhang， JIANG Lian， LONG Lei. //Medical Innovation of China， 2023， 20（09）： -141

[Abstract] Objective： To explore the relationship between the expression levels of serum interleukin-1 β （IL-1β） and brain-derived neurotrophic factor （BDNF） and the clinical efficacy of schizophrenia patients. Method： In this study， 84 patients with schizophrenia admitted to Yichun Third People's Hospital from January 2019 to December 2021 were selected used prospective cohort study. All patients were followed up for 4 weeks. Clinical data of all subjects were investigated and recorded， the correlation between serum IL-1β， BDNF and clinical efficacy in patients with schizophrenia were analyzed by Spearman， and the influencing factors of the curative effect of schizophrenia patients were analyzed by logistic regression. Result： During the treatment period， among the 84 schizophrenic patients， 4 cases withdrew halfway， and finally 80 patients completed the treatment. After 4 weeks of treatment， 10 of the 80 patients were apparent effect， 26 were significantly improved， 28 were improved， and 16 were ineffective. The serum IL-1β in the treatment ineffective group was higher than that in the treatment effective group， and the serum BDNF was lower than that in the treatment effective group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The results of Spearman showed that the level of serum IL-1β in patients with schizophrenia was positively correlated with clinical treatment efficacy （rs=0.617， P<0.001）， and serum BDNF was negatively correlated with clinical treatment efficacy （rs=-0.562， P<0.001）. logistic regression analysis showed that serum IL-1β level was risk factor for clinical treatment failure in patients with schizophrenia， and BDNF level was protective factor for clinical treatment failure in patients with schizophrenia （P<0.05）. Conclusion： The expression of serum IL-1β and BDNF in patients with schizophrenia are related to the clinical efficacy， and high serum IL-1β level and low BDNF level indicate high risk of treatment failure.

[Key words] Serum Interleukin-1β Serum brain-derived neurotrophic factor Schizophrenia Olanzapine

First-author's address： Yichun Third People's Hospital， Jiangxi Province， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.09.033

精神分裂癥是發(fā)病率較高的精神疾病之一，具有反復發(fā)作、不易治愈的特點，給患者及家屬造成極大痛苦，據(jù)一項流行病學研究結(jié)果顯示，全球約0.4%的人受到該病影響[1]。目前臨床對于精神分裂癥以藥物治療為主，典型抗精神病藥物的主要作用是多巴胺D2受體拮抗，從而阻斷多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)功能發(fā)揮作用[2]。但仍有部分精神分裂癥患者接受奧氮平治療后難以獲得理想治療效果，病情遷延不愈，降低患者生活質(zhì)量。因此，有必要對精神分裂癥療效相關指標進行深入研究，便于及時調(diào)節(jié)治療方案，以期為疾病治療提供參考。前期研究證實，在精神分裂癥發(fā)病機制中炎癥和神經(jīng)發(fā)育障礙發(fā)揮重要作用，且精神分裂癥患者經(jīng)奧氮平治療后炎癥因子及神經(jīng)發(fā)育障礙情況均發(fā)生改變[3]。推測炎癥因子及神經(jīng)發(fā)育障礙可能與臨床治療效果之間存在關聯(lián)。血清白細胞介素-1β（interleukin-1β）是一種致炎因子，與多種病理損傷存在緊密聯(lián)系，可通過影響神經(jīng)遞質(zhì)來影響患者精神癥狀[4]。血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是人體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可增加突觸可塑性、促進神經(jīng)細胞生存，對人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生刺激作用[5]。鑒于此，本研究納入2019年1月-2021年12月宜春市第三人民醫(yī)院收治的84例精神分裂癥患者作為研究對象，并選擇奧氮平單一用藥，以明確IL-1β、BDNF與精神分裂癥患者臨床療效的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性隊列研究方法，選取2019年1月-2021年12月本院收治的84例精神分裂癥患者。納入標準：（1）精神分裂癥符合文獻[6]《精神病學》中診斷標準，患者存在多個癥狀：陽性癥狀如幻覺、錯覺、思維混亂，或陰性癥狀如社交孤僻、情緒淡漠、睡眠改變，且精神科醫(yī)生采取簡明國際神經(jīng)精神訪談、復合性國際診斷問卷等診斷標準化工具檢查確診；（2）均為首次發(fā)?。唬?）依從性良好，可配合完成本研究調(diào)查；（4）患者均于本院建卡，可定期至本院復檢；（5）語言表達能力良好，可維持必要交流。排除標準：（1）對治療藥物不耐受；（2）存在嚴重藥物或酒精依賴性；（3）入組前2周接受其他抗精神藥物治療；（4）合并嚴重肝、腎功能障礙；（5）合并慢性心力衰竭、冠心病等心血管疾病。剔除標準：（1）依從性差，未按醫(yī)囑用藥；（2）治療期間合并其他疾病，服用激素、抗菌類藥物；（3）符合入選標準，但因個人原因退出。研究方案獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬知情同意，且已完成知情同意書簽署。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 于患者入院時給予心理社會支持治療，做好日常生活管理，使患者堅持全程、積極的藥物治療，適當進行體育鍛煉，提升睡眠質(zhì)量，保持良好的作息習慣等，并給予奧氮平片（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20183501，規(guī)格：10 mg）治療，初始劑量為15 mg/次，1次/d，后續(xù)藥物劑量依據(jù)患者病情變化情況逐步調(diào)整，2周內(nèi)增加劑量至20 mg/d，持續(xù)治療4周。

1.2.2 精神分裂癥患者血清IL-1β、BDNF檢測方法 所有患者于入院時清晨8：00-8：30抽取空腹外周肘靜脈血10 mL，離心15 min（2 500 r/min離心速度，15 cm離心半徑），取上層血清，應用全自動化學發(fā)光免疫分析儀[雷度米特醫(yī)療設備（上海）有限公司，型號：AQT]通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清IL-1β、BDNF表達水平。試劑盒選自上海西塘生物有限公司，嚴格按照試劑盒說明執(zhí)行。

1.2.3 精神分裂癥患者奧氮平療效評估及分組 于入院當天、治療4周后患者至醫(yī)院復檢當天采用陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）[7]評估，參照相關文獻[6]制訂療效評估標準。顯效：PANSS減分率≥70%；顯著進步：50%≤減分率<70%；好轉(zhuǎn)：30%≤減分率<50%；無效：減分率<30%。將治療后無效患者納入治療無效組，反之納入治療有效組。

1.2.4 精神分裂癥患者相關資料收集 在國內(nèi)相關研究的基礎上自行設計基線資料調(diào)查表，并結(jié)合專家意見反復修改形成最終的調(diào)查表。主要包括：（1）一般資料，年齡、性別、婚姻狀況、體重指數(shù)、病程、受教育程度；（2）實驗室指標，采用以酶聯(lián)免疫吸附法檢測5-羥色胺（5-Hydroxytryptramin，5-HT）。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 25.0處理數(shù)據(jù)，全部計量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，比較采用字2檢驗；血清IL-1β、BDNF水平與精神分裂癥患者奧氮平治療效果的相關性采用Spearman分析，采用logistic回歸分析影響精神分裂癥患者療效的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病例納入情況 治療期間，84例精神分裂癥患者中，2例因體重明顯增加，自行停用奧氮平，退出本研究；1例因呼吸道感染服用抗菌藥物治療，予以剔除；1例治療后拒絕至醫(yī)院復檢，予以剔除，最終80例患者完成治療。

2.2 精神分裂癥患者臨床療效 80例患者中顯效10例，顯著進步26例，好轉(zhuǎn)28例，無效16例。對于治療無效患者，臨床對應調(diào)整用藥方案，合用增效藥物（苯二氮類、抗抑郁藥等），并對癥狀嚴重者加用經(jīng)顱磁刺激治療。

2.3 精神分裂癥患者基線資料比較 治療無效組精神分裂癥患者血清IL-1β高于治療有效組，血清BDNF低于治療有效組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組年齡、性別、婚姻狀況、受教育程度、體重指數(shù)、病程及5-HT比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.4 精神分裂癥患者血清IL-1β、BDNF表達與臨床療效的相關性 經(jīng)Spearman相關性檢驗，結(jié)果顯示，精神分裂癥患者血清IL-1β水平與奧氮平治療效果呈正相關（rs=0.617，P<0.001），血清BDNF與奧氮平治療效果呈負相關（rs=-0.562，P<0.001）。

2.5 精神分裂癥患者血清IL-1β、BDNF對臨床療效影響的logistic回歸分析 將表1中比較有統(tǒng)計學差異的變量（血清IL-1β、BDNF）納入作為自變量（均為連續(xù)變量），將奧氮平治療效果作為應變量（治療有效=0，治療無效=1）。經(jīng)logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清IL-1β水平為精神分裂癥患者臨床治療無效的危險因素，BDNF水平為精神分裂癥患者臨床治療無效的保護因素（P<0.05），見表2。

3 討論

一項調(diào)查研究顯示，精神分裂癥全球終身患病率約為1%，并呈逐年上升趨勢，且其是復雜、多變的臨床綜合征，病程遷延，涉及認知、思維等多個維度，不僅影響患者身心健康，也對患者家庭及社會造成威脅[8-9]。奧氮平是精神分裂癥患者常用藥物，可有效改善精神分裂癥患者的臨床癥狀，但因個體差異較大，臨床仍存在部分患者接受奧氮平治療后難以獲得理想治療效果[10-11]。根據(jù)上述研究可得，80例患者中顯效10例，顯著進步26例，好轉(zhuǎn)28例，無效16例，其中治療無效占比20.00%。而既往一項隨機對照研究指出，奧氮平在精神分裂癥患者中的無效率約為10%[12]，與本研究存在差異，顯著低于本研究，分析原因可能在于納入的研究對象存在差異。但均可見精神分裂癥患者采用奧氮平治療無效風險較高，故及早明確精神分裂癥患者奧氮平治療無效的相關因子尤為重要。

根據(jù)上述研究結(jié)果得出，治療無效組精神分裂癥患者血清IL-1β高于治療有效組，BDNF低于治療有效組，提示精神分裂癥患者血清IL-1β、BDNF可能與奧氮平治療無效存在關聯(lián)。初步分析原因可能在于：奧氮平的藥物作用機制是通過阻滯5-HT，以加快多巴胺、乙酰膽堿等物質(zhì)的釋放，還可通過拮抗D2受體，緩解機體炎癥反應，來改善患者臨床癥狀[13]。而血清IL-1β是一種炎癥因子，是免疫系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)信息交流的重要物質(zhì)，可影響神經(jīng)肽與神經(jīng)遞質(zhì)之間的平衡，還可通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，加劇機體炎癥反應，從而惡化患者臨床癥狀[14]。此外，BDNF廣泛分布在機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)元中，以大腦皮層、海馬含量最高，能通過與其他神經(jīng)遞質(zhì)互相調(diào)節(jié)，有助于改善患者認知和情感功能，在一定程度上影響藥物作用效果[15]。由此推測精神分裂癥患者奧氮平治療效果可能與血清IL-1β、BDNF表達水平存在關聯(lián)。

此外，本研究進一步經(jīng)Spearman相關性檢驗，結(jié)果顯示，精神分裂癥患者血清IL-1β水平與臨床治療效果呈正相關，BDNF與臨床治療效果呈負相關，且經(jīng)logistic回歸顯示，高血清IL-1β、低BDNF水平是精神分裂癥患者臨床治療無效的風險因子（P<0.05）。分析原因可能在于：血清IL-1β是一種重要的前炎癥因子，主要產(chǎn)生于樹突狀細胞、單核巨噬細胞中，而精神分裂癥患者機體處于免疫激活狀態(tài)，促使單核巨噬細胞數(shù)量提升，血清IL-1β表達也隨之增加[16-17]。并且，在外源性刺激或病理狀態(tài)下，血清IL-1β表達水平顯著升高，同時高血清IL-1β水平可抑制海馬神經(jīng)元活性，減少海馬神經(jīng)元數(shù)量，降低機體應對壓力能力，導致患者興趣降低、認知功能損傷加重，從而影響奧氮平治療效果，不利于患者恢復[18-19]。而BDNF水平可通過神經(jīng)通路對海馬、杏仁核等部位產(chǎn)生刺激，維持神經(jīng)細胞正常功能，一旦其表達異常降低，可通過下丘腦-垂體-腎上腺素軸等一系列途徑來引發(fā)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)及功能的異常，加劇精神分裂癥癥狀，最終影響藥物治療效果，降低患者治療獲益[20-21]。但本研究也存在一些不足之處，如選用的治療藥物較為單一，以奧氮平作為主要藥物治療，為探討其他抗精神病藥物，研究結(jié)果存在局限性；本研究所選取樣本量較少，統(tǒng)計學結(jié)果可能存在偏倚，未來可考慮觀察其他治療藥物，并擴大樣本量選取，以進一步證實血清IL-1β、BDNF與精神分裂癥患者臨床療效的關系。

綜上所述，精神分裂癥患者血清IL-1β、BDNF表達與臨床療效存在一定關系，且高血清IL-1β水平、低BDNF水平提示治療無效風險較高。

參考文獻

[1] BYRIAL P，NYBOE L，THOMSEN P H，et al.Motor impairments in early onset schizophrenia[J].Early Interv Psychiatry，2022，16（5）：481-491.

[2]謝芳平，鄭哲嵐.三維斑點追蹤技術評價奧氮平對精神分裂癥患者左室收縮功能的影響[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2020，46（9）：517-521.

[3] MOREAU C A，RAZNAHAN A，BELLEC P，et al.Dissecting autism and schizophrenia through neuroimaging genomics[J].Brain，2021，144（7）：1943-1957.

[4]朱峰，賈敏，馬青艷，等.精神分裂癥患者血清炎癥因子變化與臨床癥狀及認知功能的相關性[J].西安交通大學學報（醫(yī)學版），2021，42（2）：301-305.

[5]高曉欣，宋籽良，吳云.阿美戈拉汀聯(lián)合氨磺必利對陰性癥狀為主的精神分裂癥患者神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響[J].廣東醫(yī)學，2020，41（14）：1445-1458.

[6]郝偉，陸林.精神病學[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2018.

[7]陶永紅，關曉峰，胡健.首發(fā)精神分裂癥患者血清S100B蛋白水平的研究[J].黑龍江醫(yī)學，2008，32（9）：649-670.

[8] KANE J M，MCEVOY J P，CORRELL C U，et al.Controversies surrounding the use of long-acting injectable antipsychotic medications for the treatment of patients with schizophrenia[J].CNS Drugs，2021，35（11）：1189-1205.

[9]王長虹，張偉平，呂路線，等.河南省精神障礙流行病學調(diào)查精神分裂癥流行情況分析[J].中華精神科雜志，2020，53（1）：23-28.

[10]李美花，張素娟.二甲雙胍治療奧氮平致精神分裂癥患者代謝綜合征的療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2021，31（2）：82-86.

[11]李娟.奧氮平聯(lián)合不同劑量二甲雙胍治療精神分裂癥臨床對比研究[J].東南大學學報（醫(yī)學版），2021，40（4）：524-527.

[12]余萬慶，童慶好，曹昌德.奧氮平與氨磺必利治療老年精神分裂癥的效果及安全性[J].中國老年學雜志，2021，41（19）：4311-4314.

[13]朱麗榮.阿立哌唑與奧氮平對女性精神分裂癥患者糖脂代謝及性激素水平影響[J].中國藥物與臨床，2021，21（7）：1128-1130.

[14] GHAFELEHBASHI H，KAKHKI M P，KULAR L，et al.

Decreased expression of IFNG-AS1， IFNG and IL-1B inflammatory genes in medicated Schizophrenia and Bipolar patients[J].Scandinavian Journal of Immunology，2017，86（6）：479-485.

[15]田真真，徐義勇，朱金華，等.溫膽湯含藥血清對CREB mRNA沉默海馬神經(jīng)元細胞凋亡及BDNF/TrkB/CREB信號通路的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2020，26（22）：1-6.

[16]祝善堯，葛偉，張歡，等.老年急性缺血性腦卒中后抑郁患者睡眠障礙現(xiàn)狀及與血清IL-1、IL-2、5-HT和Hypocretin的相關性[J].中國老年學雜志，2020，40（3）：475-480.

[17]常寧，胡佳，趙劉樂，等.老年精神分裂癥合并糖尿病患者血清HIF-1α、MMP2、IL-13表達與糖脂代謝的關系[J].中國老年學雜志，2021，41（4）：720-723.

[18]袁東亮，權(quán)偉，陳奕晨，等.CXCL5基因敲除小鼠抑郁樣行為及血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平變化[J].山東醫(yī)藥，2022，62（14）：46-49.

[19]嚴辭，汪彥博.血清IL-1β、IL-17水平與首發(fā)精神分裂癥患者治療效果的關系[J].中國醫(yī)藥導報，2019，16（36）：178-181.

[20]張超峰，程德君，馮硯國，等.森田療法聯(lián)合百合知母湯對首發(fā)抑郁癥血清BDNF、DOPAC水平、生活質(zhì)量、日常生活能力及療效的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊，2021，39（11）：73-76.

[21]黎順成，徐雪怡，陳程，等.血清BDNF、NGF、MBP水平對青少年精神分裂癥預后的評估價值[J].中南醫(yī)學科學雜志，2022，50（4）：528-531.

（收稿日期：2022-10-08） （本文編輯：張明瀾）