曹玉 史達(dá) 陳潔 張玲

【摘 要】

目的：應(yīng)用電感耦合等離子體質(zhì)譜技術(shù)（ICP-MS）建立同時(shí)測(cè)定活血止痛制劑（膠囊、片劑、軟膠囊）中30種無(wú)機(jī)元素的方法，并合理評(píng)價(jià)。方法：樣品采用程序升溫微波消解處理（膠囊劑47批，片劑29批，軟膠囊7批），通過(guò)在線內(nèi)標(biāo)法以元素72鍺（Ge）、115銦（In）、209鉍（Bi）為內(nèi)標(biāo)，電感耦合等離子體質(zhì)譜法測(cè)定。結(jié)果：鈉（Na）、鎂（Mg）、鉀（K）、鈣（Ca）、鋁（Al）元素檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為0.2～20 μg/mL，汞（Hg）元素檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為0.2～10 ng/mL，鐵（Fe）元素檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為0.8～80 μg/mL，鎘（Cd）、鉛（Pb）、砷（As）、鈷（Co）、釩（V）、鎳（Ni）、鉈（Tl）、金（Au）、鈀（Pd）、銥（Ir）、鋨（Os）、銠（Rh）、釕（Ru）、硒（Se）、銀（Ag）、鉑（Pt）、鋰（Li）、銻（Sb）、鋇（Ba）、鉬（Mo）、銅（Cu）、錫（Sn）、鉻（Cr）元素檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為0.5～300 ng/mL（r均大于0.998）?；厥章蕿?8.3%～120.4%，RSD為0.9%～5.9%。制劑中Ca、Na、K、Fe等人體有益元素顯著高于其他無(wú)機(jī)元素，另參照現(xiàn)行藥典標(biāo)準(zhǔn)中活血止痛膠囊Pb、As、Hg重金屬限度綜合評(píng)價(jià)，其膠囊劑和軟膠囊中Pb、As、Hg元素殘留量符合相關(guān)限度要求，6批片劑中Pb超出以上限度，存在一定用藥安全隱患。結(jié)論：該方法操作簡(jiǎn)便、靈敏、準(zhǔn)確，可用于活血止痛制劑中多元素檢測(cè)，為元素風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控及質(zhì)量評(píng)價(jià)提供技術(shù)參考。

【關(guān)鍵詞】

活血止痛；電感耦合等離子體質(zhì)譜法；微波消解；重金屬；無(wú)機(jī)元素

【中圖分類號(hào)】R284.1?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2023）04-0027-08

Analysis of 30 Heavy Metals and Inorganic Elements in Huoxue Zhitong Soft Capsules，Tablets and

Capsules Based on Microwave Digestion ICP-MS

CAO Yu1 SHI Da1 CHEN Jie1，2 ZHANG Ling1，2*

1.Nanjing Institute of Food and Drug Control， Nanjing 210000，China；2. Nanjing Medical University， Nanjing 211166，China

Abstract：

Objective? To establish a method for simultaneous determination of 30 elements in Huoxue Zhitong preparations （capsules， tablets and soft capsules） by inductively coupled plasma mass spectrometry （ICP-MS）. Methods? Samples （47 batches of capsules， 29 batches of tablets， 7 batches of soft capsules） were treated with temperature programmed microwave digestion. Germanium， indium and bismuth were used as internal standards by on-line internal standard method and determined by inductively coupled plasma mass spectrometry （ICP-MS）. Results? The linear range of detection concentration of Na， Mg， K， Ca and Al was 0.2-20 μg/mL. The linear range of Hg was 0.2-10 ng/mL， and the linear range of Fe was 0.8-80 μg/mL. The linear range of Cd， Pb， As， Co， V， Ni， Tl， Au， Pd， Ir， Os， Rh， Ru， Se， Ag， Pt， Li， Sb， Ba， Mo， Cu， Sn and Cr was 0.5-300 ng/mL （all r>0.998）. The recoveries of elements were between 88.3% and 120.4% with RSD 0.9% to 5.9%. Ca， Na， K， Fe and other beneficial elements in the preparation were significantly higher than those of other inorganic elements. According to the comprehensive evaluation of heavy metal limits of Pb， As and Hg in Huoxue Zhitong capsules in current Pharmacopoeia standards， the residues of Pb， As and Hg in capsules and soft capsules met the relevant limits， but Pb in 6 batches of tablets exceeded the above limits， so there was some hidden danger in drug use. Conclusion the method is simple， sensitive and accurate， can be used for the determination of multi-elements in Huoxue Zhitong preparation， and provides technical reference for element risk monitoring and quality evaluation.

Keywords：

Huoxue Zhitong ; ICP-MS; Heavy Metals; Elements

活血止痛膠囊、活血止痛片、活血止痛軟膠囊均由當(dāng)歸、三七、乳香（制）、冰片、土鱉蟲(chóng)、煅自然銅6味藥組成，具有活血散瘀、消腫止痛的功效，用于跌打損傷、瘀血腫痛［1］，臨床多用于治療急、慢性軟組織損傷類疾病。制劑中自然銅為礦物藥，存在伴生的重金屬及有害元素殘留風(fēng)險(xiǎn)，其中Pb、Hg、As、Cd、Cu是普遍存在的毒重金屬，研究［2-4］表明Pb在人體內(nèi)的清除速率較慢，長(zhǎng)期低劑量接觸對(duì)人體肝、腎、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)都會(huì)產(chǎn)生危害。目前自然銅的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版（以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》2020版）一部未對(duì)重金屬進(jìn)行控制，活血止痛制劑中僅膠囊劑《中國(guó)藥典》2020年版執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)收載了Pb、As、Hg三種重金屬及有害元素限度控制?；钛雇雌瑘?zhí)行標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBZ01112005-2009Z、YBZ25062005-2010Z、YBZ25142005-2009Z、YBZ30222005-2009Z等）及軟膠囊《中國(guó)藥典》2020年版執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)均未對(duì)上述重金屬元素進(jìn)行控制。

本研究參照《中國(guó)藥典》2020年版、美國(guó)藥典15種重金屬元素限度［5-6］、《ICH Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》［7］中原料輔料元素相關(guān)限度規(guī)定，通過(guò)電感耦合等離子體質(zhì)譜法對(duì)活血止痛制劑的Pb、Hg、As、Cd、Cu等毒重金屬檢驗(yàn)，對(duì)比國(guó)際相關(guān)無(wú)機(jī)元素限度標(biāo)準(zhǔn)，深入研究其涵蓋的無(wú)機(jī)元素含量［8］，同時(shí)對(duì)制劑中存在的多種人體有益無(wú)機(jī)元素分析，進(jìn)一步明確活血止痛口服制劑質(zhì)量安全及藥效量化元素基礎(chǔ)，為合理評(píng)價(jià)含自然銅礦物藥活血止痛口服制劑質(zhì)量提供參考價(jià)值。

1 儀器與試劑

Agilent 7900 ICP-MS儀；CPA225D 十萬(wàn)分之一電子天平 （Sartorius 公司），Milli-Q 純水儀（默克公司）；MARS 6型微波消解儀（美國(guó)CEM公司）；聚四氟乙烯微波消解管（CEM）。

多元素標(biāo)準(zhǔn)混合溶液［Ag、Al、As、B、Ba、Be、Ca、Cd、Co、Cr、Cu、Fe、K、Li、Mg、Mn、Mo、Na、Se、Sr、Tl、V、Zn，質(zhì)量濃度：100μg/mL；唯一標(biāo)識(shí)：21D60453］；［Au、Hf、Ir、Pd、Rh、Ru、Sb、Sn、Te，質(zhì)量濃度：100μg/mL；唯一標(biāo)識(shí)：21D60005］；單元素標(biāo)準(zhǔn)混合溶液［Mg，質(zhì)量濃度：1000μg/mL；唯一標(biāo)識(shí)：206034-5；Na，質(zhì)量濃度：1000μg/mL；唯一標(biāo)識(shí)：1906024-7；Os，質(zhì)量濃度：100μg/mL；唯一標(biāo)識(shí)：21D4200；K，質(zhì)量濃度：1000μg/mL；唯一標(biāo)識(shí)：206033-4；Hg，質(zhì)量濃度：1000μg/mL；唯一標(biāo)識(shí)：20A038-7；Pb，質(zhì)量濃度：1000μg/mL；唯一標(biāo)識(shí)：20C002-6；Ca，質(zhì)量濃度：1000μg/mL；唯一標(biāo)識(shí)：203049-8；Ni，質(zhì)量濃度：1000μg/mL；唯一標(biāo)識(shí)：21D50216；Fe，質(zhì)量濃度：1000μg/mL；唯一標(biāo)識(shí)：214038-6；Cu，質(zhì)量濃度：1000μg/mL；唯一標(biāo)識(shí)：20C013-3］;內(nèi)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)混合溶液［Bi、Ge、In，質(zhì)量濃度：10.0μg/mL；唯一標(biāo)識(shí)：21D81077］。以上均購(gòu)自國(guó)家有色金屬及電子材料分析測(cè)試中心。硝酸（優(yōu)級(jí)純，F(xiàn)isher Chemical），水為超純水（Milli-Q制備）。

活血止痛膠囊47批，活血止痛軟膠囊7批，活血止痛片29批，均為市售。來(lái)源為南京中山制藥有限公司、湖北惠海?？抵扑幱邢薰尽⒔K萬(wàn)高藥業(yè)股份有限公司等8家生產(chǎn)企業(yè)。

2 方法與結(jié)果

2.1 儀器條件 射頻功率：1550W；采集模式：質(zhì)譜圖；峰形：3點(diǎn)；重復(fù)次數(shù)3次，掃描/重復(fù)時(shí)間100次；穩(wěn)定時(shí)間：10s；分辨率：標(biāo)準(zhǔn)；蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速：0.3r/s；樣品引入時(shí)間：20s；穩(wěn)定時(shí)間：20s；采樣深度：8.0mm；霧化氣：1.09L/min；霧化室溫度：2℃；氦氣流量：4.5mL/min。

2.2 微波消解條件 采用程序升溫，在600W下，5min內(nèi)升溫至120℃，維持5min；相同功率下，4min鐘內(nèi)再次升溫至160℃，維持5min；3min內(nèi)升溫至180℃，維持30min；待程序結(jié)束后，冷卻至60℃以下，取出消解罐。

2.3 溶液的制備

2.3.1 標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液 精密吸取兩種多元素標(biāo)準(zhǔn)混合溶液（100μg/mL）及Os單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（100μg/mL）、Ni單元素標(biāo)準(zhǔn)混合溶液（1000μg/mL）、Pb單元素標(biāo)準(zhǔn)混合溶液（1000μg/mL）適量，加2%硝酸至50mL量瓶中，制得10μg/mL儲(chǔ)備液；精密吸取K、Ca、Na、Mg、Al各單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液1mL至50mL量瓶中，制得200μg/mL儲(chǔ)備液；精密吸取Hg單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（1000μg/mL）、Fe單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（1000μg/mL）適量，2%硝酸稀釋分別制得100ng/mL、160μg/mL標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液。

2.3.2 系列混合標(biāo)準(zhǔn)溶液 分別精密吸取上述單元素、多元素標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液適量，加2%硝酸分別制成含K、Ca、Na、Mg、Al 0.2μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL，含F(xiàn)e 0.8μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mL、20μg/mL、40μg/mL、80μg/mL，含Hg 0.2ng/mL、0.5ng/mL、1ng/mL、2ng/mL、5ng/mL、10ng/mL，含其他元素0.5ng/mL、2ng/mL、5ng/mL、10ng/mL、20ng/mL、50ng/mL、100ng/mL、300ng/mL的系列混合標(biāo)準(zhǔn)溶液，臨用新制。

2.3.3 混合內(nèi)標(biāo)溶液 精密吸取Ge、In 、Bi標(biāo)準(zhǔn)混合溶液適量，加入2%硝酸制成Ge、In 、Bi混合標(biāo)準(zhǔn)溶液100ng/mL，臨用新制，Ge、In 、Bi不同內(nèi)標(biāo)矯正代表性ICP-MS線性圖如圖1、圖2、圖3所示。

2.3.4 供試品溶液的制備 精密稱取活血止痛樣品約0.5 g，置于聚四氟乙烯微波消解罐中，加入硝酸8 mL，加蓋，于室溫下預(yù)消解過(guò)夜，置于微波消解儀中按照“2.2”項(xiàng)下方法消解，待消解完全并冷卻至60 ℃以下后取出，緩慢擰開(kāi)消解罐，將微波消解罐置于趕酸儀中，加熱至紅棕色氣體揮盡，放至室溫，轉(zhuǎn)入50 mL量瓶中，少量水洗滌消化罐5次，合并洗滌液至量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，靜置，另精密吸取0.5 mL上清液，2%硝酸溶液稀釋至10 mL量瓶刻度。若供試品元素濃度不在線性范圍內(nèi)調(diào)整稀釋倍數(shù)進(jìn)樣分析，同法制備試劑空白溶液。

2.4 測(cè)定方法 采用在線內(nèi)標(biāo)法，以蠕動(dòng)泵將樣品與混合內(nèi)標(biāo)溶液混合后，按“2.1”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄響應(yīng)值分別對(duì)系列混合標(biāo)準(zhǔn)溶液及供試品溶液、空白溶液分析，以內(nèi)標(biāo)校正的標(biāo)準(zhǔn)曲線法計(jì)算各元素的含量。

2.5 線性關(guān)系考察 取“2.3.2”項(xiàng)下系列混合標(biāo)準(zhǔn)溶液，按“2.1”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，保持內(nèi)標(biāo)管在儀器工作狀態(tài)中始終插入混合內(nèi)標(biāo)溶液，依次將樣品管引入系列混合標(biāo)準(zhǔn)溶液中，記錄響應(yīng)值。以各待測(cè)元素質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（X）、各待測(cè)元素與內(nèi)標(biāo)響應(yīng)值的比值為縱坐標(biāo)（Y），分別繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。各單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液線性關(guān)系見(jiàn)表1。

2.6 檢測(cè)限和定量限考察 在同等試驗(yàn)條件下，重復(fù)測(cè)定2%硝酸溶液11次，以測(cè)定結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD）的3.3倍除以各元素標(biāo)準(zhǔn)曲線的斜率，所得結(jié)果即為各元素的檢測(cè)限，以測(cè)定結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD）的10倍除以各元素標(biāo)準(zhǔn)曲線的斜率，所得結(jié)果即為各元素的定量限。見(jiàn)表1。

2.7 精密度試驗(yàn) 取“2.3.2”項(xiàng)下各混合標(biāo)準(zhǔn)溶液及單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液，按“2.1”項(xiàng)下方法平行測(cè)定6次，記錄響應(yīng)值。結(jié)果Hg元素響應(yīng)值RSD為3.5%，其余各元素響應(yīng)值RSD均小于3.0%，表明儀器精密度良好。

2.8 重復(fù)性試驗(yàn) 精密稱取同一樣品（批號(hào)：200405）6份，按照“2.3.4”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按照“2.1”項(xiàng)下方法測(cè)定，由內(nèi)標(biāo)校正的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣品中各元素的含量及RSD。由于部分元素（Ru、Rh 、Pd 、Ag、 Sn、 Sb、 Te 、Os、 Ir 、Pt）濃度低于檢測(cè)限，因此元素重復(fù)性以回收率RSD值表示。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.9 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取加樣回收樣品（批號(hào)：200606），在8 h內(nèi)等時(shí)間間隔連續(xù)測(cè)定10次，以各元素測(cè)定值計(jì)算RSD， Hg元素RSD為5.4%，其余各元素的RSD%均小于3.0%，提示供試品制備后應(yīng)及時(shí)檢測(cè)，減小不穩(wěn)定元素測(cè)定偏差。

2.10 加樣回收率試驗(yàn) 取供試品制備項(xiàng)下一半量已知元素含量活血止痛膠囊（批號(hào)：190605）、片劑（批號(hào)：200405）、軟膠囊（批號(hào)：200606），精密稱定，各6份，置微波消解罐中，精密加入Fe單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（1000μg/mL） 0.4 mL，Hg單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（1μg/mL）0.6 mL，K、Ca、Na、Mg、Al混合標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液（20μg/mL）2 mL，多元素混合標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液（10μg/mL）0.5 mL，按“2.3.4”項(xiàng)下方法處理，定容至50 mL，稀釋后依法測(cè)定記錄響應(yīng)值并計(jì)算回收率。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.11 樣品含量測(cè)定 按照擬定方法，測(cè)定活血止痛膠囊47批，活血止痛軟膠囊7批，活血止痛片29批次中30種元素的殘留量。擬定限度參考《中國(guó)藥典》2020版、USP 41-NF 36和ICH Q3D相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。每批次樣品平行雙樣。結(jié)果見(jiàn)表3。

3 討論

3.1 無(wú)機(jī)元素研究基礎(chǔ)概述 據(jù)已有研究［9］報(bào)道，無(wú)機(jī)元素常見(jiàn)分析手段包括紫外-可見(jiàn)分光光度法（UV）、原子熒光光譜法（AFS）［10］、原子吸收光譜法（AAS）［11］、電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP-AES）［12-13］、電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）［14］等。與以上分析技術(shù)比較，ICP-MS具有線性范圍寬、靈敏度高、干擾少、多種重金屬元素同時(shí)分析等優(yōu)點(diǎn)，更適合中藥復(fù)方制劑中無(wú)機(jī)元素的檢測(cè)，本實(shí)驗(yàn)在此基礎(chǔ)上研究分析該制劑多種重金屬及有害元素，為合理評(píng)價(jià)含礦物藥自然銅中成藥活血止痛制劑質(zhì)量提供參考價(jià)值。

3.2 待測(cè)元素的選擇及樣品預(yù)處理 《中國(guó)藥典》2020年版四部通則“9302 中藥有害殘留物限量制定指導(dǎo)原則”明確指出重金屬及有害元素為Pb、Hg、As、Cd、Cu等；美國(guó)藥典列出15種重金屬控制元素限度，《ICH Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》對(duì)元素雜質(zhì)分類：將Cd、Pb、As、Hg列為第一類元素，將Co、V、Ni、Tl、Au、Pd、Ir、Os、Rh、Ru、Se、Ag、Pt列為第二類元素，將Li、Sb、Ba、Mo、Cu、Sn、Cr列為第三類元素進(jìn)行限度控制，因此擬定對(duì)以上涵蓋24種重金屬及K、Ca、Na、Mg、Al、Fe等高含量無(wú)機(jī)元素檢測(cè)分析。

與微波消解比較，傳統(tǒng)的干法灰化和濕法消解存在消解不完全、揮發(fā)元素易損失問(wèn)題，影響結(jié)果的精密度與準(zhǔn)確度。因此實(shí)驗(yàn)中采用高溫高壓密閉微波消解法預(yù)處理樣品，經(jīng)趕酸后得到澄清透明液體，使消解完全。趕酸時(shí)由于As、Hg等揮發(fā)性元素的存在，因此控制趕酸溫度在110 ℃，溫度不宜過(guò)高。另制劑中含有礦物藥自然銅重金屬含量異常高，制備供試品溶液時(shí)選擇適當(dāng)稀釋倍數(shù)稀釋進(jìn)樣以避免儀器的污染。

3.3 元素含量分析 根據(jù)《中國(guó)藥典》2020年版對(duì)活血止痛膠囊Pb、Hg、As的限度規(guī)定，明確其中Pb≤60 mg/kg、Hg≤12 mg/kg、As≤300 mg/kg。47批膠囊劑Pb、Hg、As均符合藥典限度；照《中國(guó)藥典》2020年版該膠囊劑重金屬限度要求，軟膠囊Pb、Hg、As符合以上限度；而29批次片劑中6批次Pb超出以上限度，Hg、As含量符合藥典限度。

現(xiàn)行國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)元素Cd、Cu等未規(guī)定其含量限度，制劑中Cd元素含量較低，最高濃度小于4 μg/g，但其中Cu元素普遍含量較高，其中39批次膠囊劑、6批次片劑其Cu元素均高于美國(guó)藥典口服濃度限度100 μg/g；砷（As）、鈷（Co）、釩（V）、鎳（Ni）、鉈（Tl）、鋇（Ba）、鉬（Mo）等元素一定程度超出《ICH Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》元素限度。以上中藥有害殘留物限量指導(dǎo)原則控制的Pb、Hg、As、Cd、Cu 有害元素中，發(fā)現(xiàn)活血止痛片劑存在重金屬Pb超出膠囊劑藥典限度標(biāo)準(zhǔn)及部分制劑Cu元素遠(yuǎn)高于國(guó)際相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)象，提示該制劑中存在重金屬超限及用藥風(fēng)險(xiǎn)隱患。

除Pb、Hg、As、Cd、Cu有害重金屬外，制劑中其他人體所需元素Fe、K、Mg、Ca等含量顯著高于其他無(wú)機(jī)元素， 已明確其在參與骨骼代謝、治療跌打損傷中發(fā)揮著顯著作用［15-16］。其中Fe元素主要來(lái)源于煅自然銅，是合成血紅蛋白、肌紅蛋白、鐵蛋白的必需原料，Cu元素以金屬酶形式存在于酶活性部位，提高賴氨酰氧化酶活性，Mg在提高堿性磷酸酶（ALP）活性促進(jìn)骨細(xì)胞增殖發(fā)揮著重要作用［17-19］，共同為活血止痛制劑發(fā)揮活血散瘀功效提供療效基礎(chǔ)。

以上研究表明，活血止痛制劑中存在活血止痛片重金屬含量限度標(biāo)準(zhǔn)缺失，同時(shí)片劑中重金屬Pb含量高于藥典膠囊劑擬定限度，部分重金屬超出國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)象。而中藥制劑組成復(fù)雜，不能單一參考國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量，如Cu元素既是骨骼生長(zhǎng)必需元素同時(shí)又存在重金屬蓄積的風(fēng)險(xiǎn)，ICH Q3D或美國(guó)藥典元素限度并不適合中藥制劑，因此建立中藥材與中藥制劑元素范圍較廣的元素限量標(biāo)準(zhǔn)具有十分重要的研究意義。

本研究采用微波消解ICP-MS法建立同時(shí)測(cè)定活血止痛制劑中30種元素方法，同時(shí)對(duì)比《中國(guó)藥典》2020年版，USP 41-NF 36和《ICH Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》國(guó)際相關(guān)限度標(biāo)準(zhǔn)，為活血止痛質(zhì)量研究，對(duì)擬定合理元素限度保證此類中藥口服制劑安全性、有效性提供數(shù)據(jù)支撐及技術(shù)參考價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

［1］國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典（一部）［M］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2020：1392-1395.

［2］喬增運(yùn)，李昌澤，周正，等.鉛毒性危害及其治療藥物應(yīng)用的研究進(jìn)展［J］.毒理學(xué)雜志，2020，34（5）：416-420.

［3］鄧月，李趙聰，朱曉娟，等.鉛體外神經(jīng)毒性的研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2020，47（16）：3015-3018.

［4］鄭飛，郭欣，郭博洋，等.重金屬污染評(píng)估及其生物健康效應(yīng)［J］.中國(guó)科學(xué)：生命科學(xué)，2021，51（9）：1264-1273.

［5］The United States Pharmacopeial Convention.USP41-NF36（U.S.Pharmacopeia 41-National Formulary 36）［M］.Rockville， Maryland： United Book Press，2018：6147.

［6］張慧敏，余靈芝，陳旭，等.《美國(guó)藥典》新通則<232>和<233>元素雜質(zhì)控制新標(biāo)準(zhǔn)和方法介紹及其對(duì)醫(yī)藥界的影響［J］.中國(guó)藥房，2014，25（17）：1601-1604.

［7］ICH. Guideline for elemental impurities Q3D［EB/OL］.https：//www.westpharma.com.2014-12-16.

［8］馬雙成，王瑩，魏鋒.中藥質(zhì)量控制未來(lái)發(fā)展方向的思考［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2021，56（16）：1273-1281.

［9］吳怡青，劉靜，王昭懿，等.灰分分析結(jié)合重金屬測(cè)定對(duì)地龍的雜質(zhì)限量評(píng)價(jià)［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2020，31（11）：2623-2625.

［10］高宇，馬雙欣，張銀玲，等.原子熒光光譜法測(cè)定西洋參中的砷［J］.人參研究，2021，33（3）：13-14.

［11］魏婧，戴利銘.石墨爐原子吸收光譜法測(cè)定生熟茶葉中的鉛元素含量及其安全評(píng)估［J］.食品安全導(dǎo)刊，2020（20）：68-71.

［12］沈宏桂，劉立萍，羅宏泉，等.ICP-AES法對(duì)懷化地區(qū)艾草的21種礦質(zhì)元素分析［J］.農(nóng)業(yè)與技術(shù)，2021，41（20）：74-76.

［13］王棘，楊宏偉，劉曉菲，等.ICP-AES法測(cè)定復(fù)方氨基酸注射液中鋁元素的含量［J］.中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)，2021，22（3）：227-230.

［14］彭雙，楊海源，張敏娟，等.ICP-MS法測(cè)定小兒氨酚黃那敏顆粒中重金屬及有害元素的含量［J］.中國(guó)藥房，2021，32（18）：2218-2222.

［15］蔣燕萍，甘彥雄，嚴(yán)鑫，等.自然銅的研究進(jìn)展［J］.中藥與臨床，2016，7（1）：62-64.

［16］高倩倩. 煅淬自然銅促進(jìn)骨折愈合機(jī)制研究［D］.南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

［17］王聃，侯婧霞，吳育，等.自然銅及其煅淬品中金屬元素對(duì)促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖的譜效關(guān)系研究［J］.中藥新藥與臨床藥理，2021，32（8）：1109-1113.

［18］趙根華，翁澤斌，高倩倩，等.自然銅炮制前后促進(jìn)骨折愈合作用及機(jī)制研究［J］.中藥新藥與臨床藥理，2015，26（4）：481-485.

［19］易學(xué)良，王雪，胡剛，等.自然銅發(fā)揮“接骨療傷”功效的有效成分探討［J］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，35（4）：706-710.

（收稿日期：2022-06-13 編輯：陶希睿）