張萁 李俊 李青菊

【摘要】 目的：探討早期2型糖尿病腎?。═2DN）患者骨代謝指標(biāo)與血糖波動(dòng)的關(guān)系。方法：選取2021年2月-2022年5月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的198例早期T2DN患者。根據(jù)平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）分組，MAGE<3.9 mmol/L進(jìn)入血糖波動(dòng)正常組（n=107），MAGE≥3.9 mmol/L進(jìn)入血糖波動(dòng)異常組（n=91）。對(duì)比兩組一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、骨代謝相關(guān)指標(biāo){甲狀旁腺激素（PTH）、Ⅰ型膠原氨基端延長肽（PⅠNP）、Ⅰ型膠原羥基端肽β降解產(chǎn)物（β-CTX）、骨鈣素（OCN）、25-羥維生素D[25（OH）D]}及骨密度（bone mineral density，BMD），并分析骨代謝指標(biāo)與血糖的關(guān)系。結(jié)果：兩組年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹C肽（fasting c-peptide，F(xiàn)-CP）、BMD、PTH、PⅠNP、β-CTX、25（OH）D比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；相關(guān)分析顯示，F(xiàn)-CP、PⅠNP、25（OH）D與MAGE均呈負(fù)相關(guān)，HbA1c、β-CTX與MAGE均呈正相關(guān)（P<0.05）；多元線性回歸分析結(jié)果顯示，HbA1c、PⅠNP和25（OH）D是MAGE的影響因素（P<0.05）。結(jié)論：血糖波動(dòng)異常的骨形成減少，骨吸收加快，應(yīng)加強(qiáng)血糖管理，早期篩查骨代謝指標(biāo)以早期防治T2DN合并骨質(zhì)疏松癥。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病腎病 血糖波動(dòng) 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物 骨代謝

Relationship between Bone Metabolism Indexes and Blood Glucose Fluctuation in Patients with Early Type 2 Diabetes Nephropathy/ZHANG Qi， LI Jun， LI Qingju. //Medical Innovation of China， 2023， 20（11）： -121

[Abstract] Objective： To investigate the relationship between bone metabolism indexes and blood glucose fluctuation in patients with early type 2 diabetes nephropathy （T2DN）. Method： A total of 198 patients with early T2DN who were hospitalized in the Department of Endocrinology， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University from February 2021 to May 2022 were selected. According to the mean amplitude of glycemic excursions （MAGE）， MAGE <3.9 mmol/L entered the normal blood glucose fluctuation group （n=107） and MAGE ≥3.9 mmol/L

entered the abnormal blood glucose fluctuation group （n=91）. The general data， laboratory indexes， bone metabolism related indexes {parathyroid hormone （PTH）， procollagen type Ⅰ N-terminal propeptide （PⅠNP）， β-degradation products carboxyterminal telopeptide of type Ⅰ collagen （β-CTX）， osteocalcin （OCN）， 25-hydroxy vitamin D [25（OH）D]}

and bone mineral density （BMD）， and the relationship between bone metabolism indexes and blood glucose were analyzed. Result： There were significant differences in age， course of diabetes， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， fasting C-peptide （F-CP）， BMD， PTH， PⅠNP， β-CTX and 25（OH）D between the two groups （P<0.05）. Correlation analysis showed that F-CP， PⅠNP and 25（OH）D were negatively correlated with MAGE， while HbA1c and β-CTX were positively correlated with MAGE （P<0.05）. Multiple linear regression analysis showed that HbA1c， PⅠNP and 25（OH）D were the influencing factors of MAGE （P<0.05）. Conclusion： In the abnormal blood glucose fluctuation， bone formation decreased and bone resorption accelerated. Therefore， blood glucose management should be strengthened and bone metabolism indexes should be screened early to prevent T2DN complicated with osteoporosis.

[Key words] T2DN Blood glucose fluctuation Bone turnover markers Bone metabolism

First-author's address： The Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450014， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.11.028

隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加速，增齡相關(guān)性疾病2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）和骨質(zhì)疏松癥的患病率呈逐年上升趨勢(shì)。2型糖尿病腎病（type 2 diabetes nephropathy，T2DN）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一。既往研究報(bào)告顯示，糖尿病是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折的重要危險(xiǎn)因素之一[1]，T2DM患者骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.4倍，40%～66%的糖尿病患者合并骨質(zhì)疏松癥[2-3]，故糖尿病性骨質(zhì)疏松癥被普遍認(rèn)為是糖尿病血糖異常在骨骼系統(tǒng)的嚴(yán)重并發(fā)癥，患者常伴隨骨組織微結(jié)構(gòu)改變、骨礦物質(zhì)代謝異常、骨骼脆性增加和骨密度（bone mineral density，BMD）降低[4]。血糖控制不良包括慢性持續(xù)性高血糖與波動(dòng)性高血糖，均會(huì)導(dǎo)致糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的指南中指出波動(dòng)性高血糖造成的危害遠(yuǎn)大于慢性持續(xù)性高血糖，且血糖波動(dòng)幅度越大，慢性并發(fā)癥的發(fā)病率越高[6]。血糖波動(dòng)作為糖尿病慢性并發(fā)癥獨(dú)立的預(yù)測因子已得到廣泛認(rèn)可[7]，它通過氧化應(yīng)激、慢性炎癥、免疫失衡等多種機(jī)制破壞骨組織、影響骨代謝、加劇骨質(zhì)疏松的程度[8-9]。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物作為骨質(zhì)疏松早期出現(xiàn)的敏感指標(biāo)，早期監(jiān)測對(duì)T2DN合并骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防、治療有著重要意義，因此探索骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物相關(guān)的危險(xiǎn)因素是非常重要的。同時(shí)，其與糖尿病腎病患者血糖波動(dòng)的相關(guān)性國內(nèi)外研究尚不充足，因此針對(duì)二者之間的進(jìn)一步研究十分必要。本研究以此為出發(fā)點(diǎn)，探討早期T2DN患者骨代謝指標(biāo)與血糖波動(dòng)之間的相關(guān)性，以期為T2DN合并骨質(zhì)疏松癥的控制提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2021年2月-2022年5月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的198例早期T2DN患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》中T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)的男性及絕經(jīng)后女性；（2）依據(jù)《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）》，3～6個(gè)月內(nèi)至少2次檢測尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）在30～300 mg/g；（3）行股骨近端雙能X線BMD檢查及骨標(biāo)志物五項(xiàng)檢測；（4）佩戴雅培瞬感掃描式葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)（flash glucose monitoring system，F(xiàn)GMS）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并感染性疾病、腫瘤、甲狀腺及甲狀旁腺相關(guān)疾??；（2）應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松、激素類及其他影響骨代謝藥物。依據(jù)《中國血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南（2021年版）》推薦的動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測正常參考值[平均血糖波動(dòng)幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）<3.9 mmol/L]將研究對(duì)象分為兩組，MAGE<3.9 mmol/L納為血糖波動(dòng)正常組（n=107），MAGE≥3.9 mmol/L納為血糖波動(dòng)異常組（n=91）。本研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 收集所有患者的年齡、病程、性別、身高和體重，計(jì)算體重指數(shù)（body mass index，BMI），BMI=體重（kg）/身高2（m2）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及影像學(xué)資料 收集所有患者的血液生化指標(biāo)[應(yīng)用全自動(dòng)生化儀（Olympus AU5800）測定]：糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、空腹C肽（fasting c-peptide，F(xiàn)-CP）、血鈣（Ca）、血磷（P）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、血肌酐。骨標(biāo)志物五項(xiàng)（應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光儀測定）：甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、Ⅰ型膠原氨基端延長肽（procollagen type Ⅰ N-terminal propeptide，PⅠNP）、Ⅰ型膠原羥基端肽β降解產(chǎn)物（β-CTX）、骨鈣素（osteocalcin，OCN）、25-羥維生素D[25-hydroxy vitamin D，25（OH）D]。記錄股骨近端BMD檢查結(jié)果，采用澳思托PRIMUSB-MD設(shè)備測定。

1.2.3 血糖波動(dòng)數(shù)據(jù)的獲取 動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測設(shè)備使用雅培公司生產(chǎn)的FGMS，該設(shè)備由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員為患者佩戴，選擇連續(xù)佩戴時(shí)長在10～14 d的FGMS數(shù)據(jù)，并記錄MAGE。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson/Spearman相關(guān)分析，應(yīng)用多元線性回歸分析變量間的線性依存關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 共198例研究對(duì)象，其中男103例，女95例。兩組年齡、糖尿病病程、HbA1c、F-CP、MAGE比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組BMI、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UACR、Ca、P、血肌酐比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組骨代謝相關(guān)指標(biāo)和BMD比較 兩組BMD、PTH、PⅠNP、25（OH）D、β-CTX比較，差異均

有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組OCN比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、骨代謝指標(biāo)及BMD與MAGE的相關(guān)性 對(duì)兩組間有差異的一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、骨代謝指標(biāo)及BMD與MAGE進(jìn)行Pearson/Spearman相關(guān)性分析：其中F-CP、PⅠNP、25（OH）D與MAGE均呈負(fù)相關(guān)，HbA1c、β-CTX與MAGE均呈正相關(guān)（P<0.05），而年齡、病程、PTH、BMD與MAGE均無明顯相關(guān)性（P>0.05）。見表3。

2.4 各相關(guān)因素與MAGE的多元線性回歸分析 以

MAGE為應(yīng)變量，以與MAGE具有相關(guān)關(guān)系的指標(biāo)為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示：HbA1c、PⅠNP和25（OH）D可被納入影響MAGE的回歸方程，是MAGE的影響因素（P<0.05），見表4。

3 討論

T2DM患者血糖控制不良會(huì)出現(xiàn)包括T2DN、糖尿病性骨質(zhì)疏松癥在內(nèi)的一系列慢性并發(fā)癥。盡管HbA1c一直作為衡量糖尿病總體血糖控制的標(biāo)準(zhǔn)，但近年來有研究指出，平均血糖或HbA1c水平相似的患者可以有明顯不同的血糖變異，其并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也不同，不能完全反映并發(fā)癥的發(fā)展進(jìn)程[10]。隨著動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測技術(shù)的進(jìn)步，使用FGMS可展示詳細(xì)、完整的血糖波動(dòng)圖譜，利用與該設(shè)備匹配的軟件可自動(dòng)計(jì)算MAGE、血糖變異系數(shù)、血糖標(biāo)準(zhǔn)差等參數(shù)，其中MAGE是真實(shí)反映急性血糖數(shù)值變化的可靠指標(biāo)。相關(guān)臨床證據(jù)表明：應(yīng)用FGMS能夠全面了解血糖情況，準(zhǔn)確識(shí)別夜間無癥狀低血糖和餐后血糖升高導(dǎo)致的血糖波動(dòng)，有利于及時(shí)調(diào)整治療方案，彌補(bǔ)HbA1c的不足，從而改善血糖控制水平，降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。反映日內(nèi)血糖變異性的指標(biāo)MAGE已成為評(píng)估糖尿病患者血糖控制情況的重要補(bǔ)充參數(shù)，被認(rèn)為是糖尿病視網(wǎng)膜病變、UACR的危險(xiǎn)因素，且糖尿病慢性并發(fā)癥的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)隨MAGE的降低而降低。

目前對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的篩查、骨質(zhì)疏松癥的診斷通常是基于BMD結(jié)果，但骨量的影像學(xué)測量敏感度不高，骨的生理學(xué)變化反應(yīng)緩慢，無法早期反映骨代謝狀態(tài)，因此單獨(dú)依據(jù)BMD測量結(jié)果不能早期充分預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物是在骨重塑過程中由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞釋放并反映其活躍程度的一系列分解產(chǎn)物，包括評(píng)估破骨細(xì)胞活性的骨吸收標(biāo)志物β-CTX和反映成骨細(xì)胞活性的骨形成標(biāo)志物OCN、PⅠNP，均能夠早期判斷骨代謝狀態(tài)，預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)。血清25（OH）D是反映人體維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的常用指標(biāo)，對(duì)于維持骨骼內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、骨礦含量起著促進(jìn)作用。汪東等[14]體外實(shí)驗(yàn)證明25（OH）D可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的分化和生物礦化。此外，由于胰島細(xì)胞功能下降，T2DN發(fā)病初期即可出現(xiàn)1α-羥化酶活性降低，活性形式的1，25（OH）2D3生成減少，腸道對(duì)鈣的吸收及腎小管對(duì)鈣離子的重吸收減少，同時(shí)由于血糖過高出現(xiàn)滲透性利尿作用加速了尿鈣的流失，血鈣降低刺激PTH分泌增加，作用于成骨細(xì)胞并促進(jìn)破骨細(xì)胞成熟[15]，骨吸收增加，骨鈣釋放入血，進(jìn)一步加重骨量減少。因此血清25（OH）D和PTH水平也在一定程度上反映了機(jī)體的骨代謝狀態(tài)。

在糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展過程中，長期的高血糖通過減少Ⅰ型膠原蛋白酶促交聯(lián)，改變骨膠原結(jié)構(gòu)、削弱骨生化能力，糖化和氧化的非酶性晚期糖基化終產(chǎn)物抑制成骨細(xì)胞分化并誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡，骨強(qiáng)度降低[16]。而血糖波動(dòng)更能加劇氧化應(yīng)激及氧自由基聚集，內(nèi)皮細(xì)胞通過激活蛋白激酶途徑刺激活性氧簇的過度產(chǎn)生，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞凋亡，因此波動(dòng)性高血糖抑制成骨細(xì)胞增殖的作用較慢性持續(xù)性高血糖更為顯著[17-18]。杜凌超等[19]在建立糖尿病大鼠模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，波動(dòng)性高血糖更能促進(jìn)骨質(zhì)吸收并抑制骨形成。Clowes等[20]的研究表明，進(jìn)食活動(dòng)能夠參與調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換，在口服葡萄糖試驗(yàn)的0.5～2 h，血糖急性升高的同時(shí)伴有PⅠNP水平降低，推測急性血糖波動(dòng)可能直接影響骨代謝。顏曉芳等[21]在探討血糖波動(dòng)損傷成骨細(xì)胞的機(jī)制中表明，血糖波動(dòng)通過抑制β-catenin和Cyclin D1基因mRNA的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)削弱了成骨細(xì)胞的增殖能力。綜上所述，血糖波動(dòng)通過多種途徑影響骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性，骨形成速度滯后于骨質(zhì)流失而造成骨質(zhì)量下降，繼而引發(fā)骨質(zhì)疏松，導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)上升。

本研究中，血糖波動(dòng)異常組的年齡、糖尿病病程、HbA1c、β-CTX、PTH均高于血糖波動(dòng)正常組，F(xiàn)-CP、PⅠNP、25（OH）D、BMD水平均低于血糖波動(dòng)正常組。相關(guān)分析顯示F-CP、PⅠNP、25（OH）D與MAGE均呈負(fù)相關(guān)，HbA1c、β-CTX與MAGE均呈正相關(guān)。多元線性回歸分析結(jié)果顯示，HbA1c、PⅠNP和25（OH）D是MAGE的影響因素，表明T2DN患者的血糖波動(dòng)與骨代謝之間存在相關(guān)性，表現(xiàn)為MAGE越大，PⅠNP、25（OH）D水平越低，此時(shí)T2DN患者骨形成減少、骨吸收加快，骨質(zhì)過度流失，處于低骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)可能導(dǎo)致骨骼變得更脆弱。Starup-Linde等[22]的橫斷面研究探討了血糖變異性與骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的關(guān)系，結(jié)果顯示PⅠNP與總體MAGE、黎明葡萄糖水平均呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系（P<0.05），而OCN與任何血糖變異指標(biāo)均無顯著關(guān)聯(lián)。蔣曉南等[23]的研究顯示血糖波動(dòng)異常組的BMD和25（OH）D水平均低于正常組，β-CTX高于正常組，表明不同血糖波動(dòng)狀態(tài)下的骨代謝指標(biāo)存在顯著差異，血糖波動(dòng)越明顯越不利于骨形成，骨吸收越明顯，本研究與上述文獻(xiàn)結(jié)論一致。凡軍芳等[24]在對(duì)T2DM患者血糖波動(dòng)與25（OH）D的相關(guān)性研究中表明，MAGE異常組25（OH）D水平顯著降低，相關(guān)分析顯示MAGE與25（OH）D呈負(fù)相關(guān)，本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致。Reid等[25]和Kogawa等[26]提供的臨床證據(jù)表明，25（OH）D能夠刺激骨前體細(xì)胞分化，抑制成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞前體之間的相互作用，減少骨吸收，而通過補(bǔ)充維生素D提高血清25（OH）D水平能夠有效地增加骨質(zhì)疏松癥患者的BMD。因此，糖尿病性骨質(zhì)疏松癥可能的機(jī)制是，加劇的血糖波動(dòng)通過影響PⅠNP、25（OH）D等骨代謝指標(biāo)，從而對(duì)骨質(zhì)疏松和骨折產(chǎn)生負(fù)面影響。

本研究顯示，MAGE與早期T2DN患者的骨代謝指標(biāo)相關(guān)，血糖波動(dòng)可能在T2DN骨質(zhì)疏松的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。此外，由于糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)病隱匿，更應(yīng)注意加強(qiáng)血糖檢測，嚴(yán)格管理血糖，除優(yōu)化平均血糖外，盡可能減小血糖波動(dòng)幅度，提高25（OH）D水平及檢測骨代謝相關(guān)指標(biāo)有助于早期發(fā)現(xiàn)T2DN患者是否合并骨代謝異常。

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（收稿日期：2022-03-02） （本文編輯：陳韻）