藿香正氣系列制劑研究進(jìn)展

王萬瑩,劉夢(mèng),陶曉倩,程嵐,張純剛,2,3

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,遼寧 大連 116620;2.長治醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系,山西 長治 046000;3.祈蒙股份有限公司,內(nèi)蒙古 赤峰 024330)

藿香正氣方由蒼術(shù)、陳皮、姜厚樸、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草、廣藿香、紫蘇葉10味中藥組成,其系列制劑主要包括藿香正氣散、藿香正氣口服液、藿香正氣水、藿香正氣膠囊、藿香正氣軟膠囊、藿香正氣滴丸等[1]。重用廣藿香,辛溫而解在表之寒,芳香而化在里之濕,表里同治,降逆止嘔,辟穢和中;配伍解表化濕的紫蘇、白芷、燥濕和胃的半夏、陳皮為臣藥,助君藥外散風(fēng)寒,降逆止嘔;大腹皮、桔梗、厚樸佐以化濕行氣、調(diào)暢氣機(jī)[2-3]。藿香正氣系列制劑廣泛應(yīng)用于外感風(fēng)寒,內(nèi)傷濕滯證或四時(shí)不正之氣侵襲表里之證[4]。本文對(duì)藿香正氣系列的處方衍化、質(zhì)量控制、臨床應(yīng)用、藥理作用、不良反應(yīng)進(jìn)行梳理,以期為藿香正氣系列制劑產(chǎn)品的二次開發(fā)提供理論依據(jù),為藿香正氣方的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

1 處方衍化與制劑

藿香正氣方是在二陳湯的基礎(chǔ)上,配以藿香、陳皮、厚樸、白芷、蒼術(shù)等共10味中藥組成,最原始劑型為藿香正氣散,首載于《太平惠民和劑局方》,至明代陶華撰于《傷寒全生集》中衍化得到加減藿香正氣散治療中寒嘔吐,清代俞根初《重訂通俗傷寒論》演變出藿香正氣湯。隨著現(xiàn)代制藥技術(shù)被引入中醫(yī)藥領(lǐng)域,儲(chǔ)存方便、易于攜帶、劑量精準(zhǔn)、吸收快的藿香正氣水、藿香正氣口服液、藿香正氣軟膠囊、藿香正氣膠囊、藿香正氣滴丸等系列制劑應(yīng)運(yùn)而生并應(yīng)用于臨床,具體制劑比較如表1和圖1。

圖1 市售藿香正氣系列制劑的劑型與批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)量分布情況

表1 藿香正氣系列制劑對(duì)比

如圖1所示,獲得國藥準(zhǔn)字批號(hào)的藿香正氣系列制劑中,藿香正氣丸和藿香正氣水的批號(hào)數(shù)明顯高于其他劑型。究其原因主要是,丸劑儲(chǔ)藏周期長,藥效和緩;同時(shí)藿香正氣水在臨床應(yīng)用過程中,多應(yīng)用于暑厥等急癥,可充分發(fā)揮酊劑有效成分含量高,起效快的制劑優(yōu)勢(shì)。而滴丸也因具有服用劑量大,含藥量較低的劣勢(shì),推廣使用受到影響,軟膠囊則可能因?yàn)槟覛さ牟环€(wěn)定性,使得生產(chǎn)的廠家較少。

2 質(zhì)量控制

2.1 鑒別和檢查 藥品的安全性、有效性及質(zhì)量的可控性依賴于藥物的鑒別和檢查,藿香正氣系列制劑的鑒別和檢查主要集中在對(duì)處方中廣藿香、厚樸、白芷和陳皮的定性定量檢查。萬焱等[17]采用薄層色譜法對(duì)藿香正氣片中的廣藿香、厚樸、白芷、陳皮進(jìn)行定性鑒別,色譜特征明顯,供試品色譜中在與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上均有相同顏色斑點(diǎn)。陳雪琴等[18]依據(jù)液相色譜試驗(yàn)中對(duì)照品和供試品良好的分離情況,建議以液相色譜峰代替薄層色譜的斑點(diǎn)鑒別,作為藿香正氣丸的質(zhì)量控制方法。劉征輝等[19]則借助內(nèi)標(biāo)物,將物質(zhì)相對(duì)量的變化與指紋圖譜技術(shù)相結(jié)合,為更全面有效檢測(cè)藿香正氣水的質(zhì)量提供了新思路。羅廷順等[20]初步建立了與藿香正氣系列制劑相統(tǒng)一的HPLC指紋圖譜,通過對(duì)照品標(biāo)記了18個(gè)共有峰,借助中藥指紋的特征性圖譜,進(jìn)行中藥制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià),為藿香正氣系列制劑質(zhì)量控制提供了準(zhǔn)確度更高,重復(fù)性更好,適用性更廣的方法。

2.2 含量測(cè)定 《中國藥典》2015年版(一部)藿香正氣系列制劑的含量測(cè)定對(duì)厚樸酚、和厚樸酚、橙皮苷做出了明確規(guī)定,曹團(tuán)武等[21]在此方法基礎(chǔ)上提出兩階段等度連續(xù)洗脫法,對(duì)三種有效成分同時(shí)進(jìn)行含量測(cè)定。采用C18色譜柱,以甲醇(A)-乙腈(B)-0.4%甲酸溶液(C)為流動(dòng)相,兩階段梯度連續(xù)洗脫,對(duì)藿香正氣口服液中三種有效成分同時(shí)進(jìn)行含量測(cè)定,檢測(cè)效率提高3倍,彌補(bǔ)了原有方法適用性差的缺陷。近年來,隨著現(xiàn)代化技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用,涌現(xiàn)出許多新的含量測(cè)定方法,結(jié)果見表2。

表2 藿香正氣方有效成分含量測(cè)定

2.3 溶出度測(cè)定 許東航等[29]按《中國藥典》2005年版(二部)溶出度測(cè)定法第二法,以和厚樸酚和厚樸酚之和表示厚樸的總量,用以作為藿香正氣膠囊質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)6個(gè)廠家間的溶出度和溶出參數(shù)存在差異,可能由于單以厚樸酚與和厚樸酚的總量為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),無法完整準(zhǔn)確表達(dá)由多種成分組合的藿香正氣膠囊產(chǎn)品質(zhì)量,存在一定局限性。

3 藥理作用

3.1 解痙作用 藿香正氣中有效成分可直接作用在腸道上發(fā)揮效果,李煥丹等[30]通過觀察藿香正氣水在被乙酰膽堿或磷酸組胺刺激的離體兔腸管上的變化,發(fā)現(xiàn)藿香正氣水中的和厚樸酚、厚樸酚、異甘草素、甘草素可通過阻斷M膽堿受體和H1受體,對(duì)兔離體腸的平滑肌進(jìn)行抑制。造模不同胃腸功能狀態(tài)下的家兔和小鼠,考察其在離體和在體情況下的影響變化。溫克等[31]對(duì)比發(fā)現(xiàn)藿香正氣滴丸對(duì)腸平滑肌正常的生理收縮無明顯影響,而對(duì)病理狀態(tài)下則有抑制作用,可充分對(duì)抗膽堿藥物引起的腸痙攣。

3.2 雙向調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)作用 一氧化氮(NO)作為調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力的重要分子,當(dāng)其升高時(shí)可通過抑制平滑肌的神經(jīng)遞質(zhì),從而達(dá)到減緩胃腸蠕動(dòng)的目的,同時(shí),胃腸道動(dòng)力是否正常與5-HT信號(hào)系統(tǒng)也息息相關(guān),藿香正氣提取物通過激動(dòng)大鼠血清NO水平和5-HT信號(hào)系統(tǒng),作用于大鼠的平滑肌[32-33],調(diào)節(jié)胃腸活動(dòng)。付麗娜等[6]探討藿香正氣對(duì)家兔和小鼠腸運(yùn)動(dòng)的影響時(shí),結(jié)果發(fā)現(xiàn)藿香正氣口服液在10～50 mL·kg-1范圍內(nèi),有較穩(wěn)定的促進(jìn)腸蠕動(dòng)的作用,當(dāng)劑量增加100～200 mL·kg-1時(shí),伴隨著灌胃次數(shù)的增加和時(shí)間的推移,腸活動(dòng)逐漸減少,甚至出現(xiàn)中樞抑制的現(xiàn)象。

3.3 止嘔作用 研究表明[34],藿香正氣方止嘔作用的發(fā)揮主要原因在于,方中半夏含有的生物堿、多糖及水溶性有機(jī)酸均可對(duì)嘔吐有一定的防治作用,不僅可以抑制回腸收縮,還可以通過刺激迷走神經(jīng),進(jìn)行中樞抑制。王明軍[35]選取80例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,對(duì)照組采取5%葡萄糖和抗生素治療,觀察組在一般治療基礎(chǔ)上口服藿香正氣丸,比較兩組總有效率,觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組,說明藿香正氣丸對(duì)改善嘔吐癥狀,臨床效果顯著。

3.4 保護(hù)胃腸黏膜作用 感染等外部原因或內(nèi)部刺激使腺苷酸活化酶激活,導(dǎo)致胃腸黏膜細(xì)胞中的鉀離子外流,鈉離子、氯離子、水分等滲出,細(xì)胞腫脹壞死,嚴(yán)重破壞了胃腸黏膜屏障[36]。劉瑤等[37]考察了藿香正氣口服液對(duì)小鼠腸黏膜屏障的作用機(jī)制,以葡聚糖硫酸鈉致小鼠結(jié)腸炎為模型,發(fā)現(xiàn)藿香正氣口服液可以使黏膜中的人封閉蛋白1(Claudin-1)、緊密連接蛋白1(ZO-1)及細(xì)胞骨架蛋白均勻分布,提高蛋白的表達(dá)水平,使腸黏膜緊密連接,從而修復(fù)黏膜屏障。Li等[38]探討藿香正氣滴丸對(duì)中暑造成的大鼠急性腸損傷的預(yù)防作用時(shí),結(jié)果發(fā)現(xiàn)藿香正氣滴丸可以通過增加claudin-3(人封閉蛋白3)的表達(dá),保護(hù)大鼠胃腸屏障,增強(qiáng)其耐熱性,有效預(yù)防急性腸道損傷。

3.5 抑菌作用 在組方配伍中,廣藿香的揮發(fā)油和水提物均具有抗菌作用[39],甘草和厚樸的提取物以及二者的復(fù)配物都對(duì)變異鏈球菌乳酸脫氫酶活性有抑制作用[40]。同時(shí),李煥丹等[41]提出在藿香正氣水的藥物組成中,廣藿香、厚樸、白芷、陳皮、蒼術(shù)幾種藥物均可在其石油醚層發(fā)現(xiàn)具有抑菌作用的單體化合物。張洪坤等[42]將藿香正氣水的指紋圖譜與其在大鼠腸內(nèi)代謝物的藥效與進(jìn)行譜-效相關(guān)分析,證明藿香正氣水中指標(biāo)性成分異甘草素與和厚樸酚對(duì)可誘發(fā)胃腸炎的金黃色葡萄球菌、革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、真菌等均有不同程度的抑制作用。在研究藿香正氣對(duì)健康成人腸道菌群的影響時(shí),Gao等[43]采用抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)小鼠模型進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證,研究結(jié)果證明藿香正氣不僅可以維持腸道菌群組成的多樣性,還可以在病理狀態(tài)下,調(diào)節(jié)血漿中白細(xì)胞介素-6的濃度而發(fā)揮抗炎作用。

4 臨床應(yīng)用

4.1 急性腸胃炎 藿香正氣系列制劑在消化內(nèi)科應(yīng)用廣泛,在中醫(yī)角度,脾胃屬中焦,“中焦如漚”中焦可以腐熟水谷,而中焦病變多由于中焦氣機(jī)不利,脾胃運(yùn)化失調(diào),治宜理氣調(diào)中,調(diào)和脾胃;根據(jù)西醫(yī)理論,消化系統(tǒng)疾病多由于胃腸黏膜屏障、胃酸分泌以及胰腺功能等的病變[44]。張棟等[45]以急性腸胃炎為觀察對(duì)象,將48例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,以抗生素治療對(duì)照組,治療組在此基礎(chǔ)上加用藿香正氣液;對(duì)照組治療總有效率為75.6%,治療組為91.1%,結(jié)果表明,藿香正氣液在治療急性腸胃炎上,有顯著成效。

4.2 感冒 韓曉平[46]以78例流行性感冒患者為研究對(duì)象,將其隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,前者口服磷酸奧司他韋治療,后者疊加使用藿香正氣液,結(jié)果觀察組97.44%的總有效率明顯高于對(duì)照組的82.5%,并且癥狀緩解時(shí)間也短于對(duì)照組。張聲生等[47]將240例胃腸感冒患者隨機(jī)分為高劑量組、低劑量組和安慰組,口服藿香正氣口服液,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療3 d后的痊愈率分別為72.00%、37.33%、14.29%,治療5 d后單項(xiàng)癥狀消失率,高劑量組也明顯高于低劑量和安慰組,所以表明藿香正氣口服液在改善胃腸感冒癥狀上有顯著效果。

4.3 術(shù)后脹氣 手術(shù)后脹氣屬于術(shù)后常見的不良癥狀,是麻醉的不良反應(yīng)之一?！傲酝橛谩?攻補(bǔ)交互,藿香正氣制劑以平和的藥性秉持這一治法,對(duì)胃腸道發(fā)揮雙向的調(diào)節(jié)作用。張奉先[48]選擇102例腹腔鏡膽囊切除術(shù)后腸脹氣的患者,隨機(jī)分為治療組和觀察組,分別在術(shù)后8 h和20 h口服藿香正氣加味湯劑100 mL治療,總有效率治療組為96.1%,優(yōu)于對(duì)照組的78.4%,且治療組術(shù)后腹痛腹脹惡心癥狀緩解時(shí)間也短于觀察組,證實(shí)了藿香正氣制劑在改善手術(shù)后腸脹氣的癥狀和體征上有確切療效。

4.4 頭痛 李毅[49]監(jiān)測(cè)40例門診頭痛患者,觀察療效發(fā)現(xiàn)藿香正氣散治療濕邪壅滯的頑固性頭痛,臨床效果顯著,有效率高達(dá)97.5%;羅瓊等[50]在臨床實(shí)踐中,采用外涂加味藿香正氣液治療頭痛,治療的效果和安全性均得到認(rèn)可。

4.5 皮膚病 據(jù)現(xiàn)代藥學(xué)研究證實(shí),藿香正氣制劑種的廣藿香屬于抗菌藥,其揮發(fā)油和黃酮類化合物對(duì)金色葡萄球菌、念珠菌均有抑制作用,因此對(duì)細(xì)菌感染的皮膚科疾病有療效[51]。廖劍敏[52]隨機(jī)選擇慢性蕁麻疹患者,對(duì)比其單用氯雷他定片和聯(lián)合藿香正氣口服液的愈后情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的平均治療時(shí)間明顯縮短,愈后效果更是良好。

4.6 其他疾病 王宇等[53]報(bào)道藿香正氣散通過加速周圍毛細(xì)血管血液循環(huán),可以很好地緩解急性中暑;王輝[54]通過臨床療效觀察發(fā)現(xiàn),藿香正氣在治療熱痱、空調(diào)綜合征等夏季病方面,臨床療效明顯。Huang等[55]以特有的方案設(shè)計(jì)為藿香正氣可治療特應(yīng)性皮炎提供了高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)。胡夢(mèng)妮等[56]研究發(fā)現(xiàn),藿香正氣散可快速緩解脾胃虛弱、痰濕內(nèi)阻所致的妊娠惡阻,而且較為安全。Guo等[57]采取雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)的方式,評(píng)估藿香正氣對(duì)腹瀉型腸應(yīng)急綜合征(IBS-D)的治療作用和安全性,為藿香正氣治療IBS-D提供了理論依據(jù)。Xiao等[58]對(duì)照283例患者,隨機(jī)分為藿香正氣滴丸聯(lián)合連花清瘟顆粒組,連花清瘟顆粒聯(lián)合西藥組和西藥組3組,治療結(jié)果提示藿香正氣滴丸在改善臨床癥狀,降低抗感染藥物使用率,改善預(yù)后等方面具有優(yōu)勢(shì),可為新冠肺炎提供新的治療思路。

5 不良反應(yīng)

藿香正氣制劑源于我國傳統(tǒng)的經(jīng)典古方,因其療效顯著,價(jià)格便宜,攜帶便捷等的優(yōu)點(diǎn),廣泛應(yīng)用于臨床中,然而在使用過程中,不良反應(yīng)的出現(xiàn)是不可避免的。

5.1 全身性損害 雷關(guān)遠(yuǎn)等[59]在分析101篇藿香正氣藥品不良反應(yīng)文獻(xiàn)時(shí)得出結(jié)論,藿香正氣藥品的不良反應(yīng)中全身性損害占比最多,常表現(xiàn)為潮紅、發(fā)熱等過敏樣反應(yīng)甚至發(fā)生過敏性休克、雙硫侖樣反應(yīng)、死亡等。藿香正氣系列制劑并非對(duì)所有人都有適用性,要注意對(duì)藿香正氣用藥后的監(jiān)測(cè),不斷完善藥品使用說明。

5.2 神經(jīng)系統(tǒng)損害 劉松松等[60]提取101例藿香正氣水治療病例,總結(jié)不良反應(yīng)的規(guī)律特點(diǎn),分析發(fā)現(xiàn)藿香正氣水發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)尤為廣泛,臨床主要表現(xiàn)為頭痛、煩躁不安、抽搐、昏迷等。多與藿香正氣水的溶劑有關(guān),乙醇代謝物乙醛的過多口服吸收會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)直接產(chǎn)生抑制作用。

5.3 其他 除上述不良反應(yīng)外,還有部分藿香正氣系列制劑導(dǎo)致消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和皮膚損害等的報(bào)道。其中口服藿香正氣出現(xiàn)的惡心、嘔吐等消化道系統(tǒng)的不良反應(yīng),研究表明[61]多與方中半夏有關(guān),半夏會(huì)對(duì)消化道黏膜產(chǎn)生刺激性,抑制胃酸分泌和胃蛋白酶的活性。

6 展望

藿香正氣作為“千年古方”,在千年傳承中加減化裁,被廣泛應(yīng)用于各類疾病。經(jīng)典老方與現(xiàn)代制藥工藝相碰撞,藿香正氣丸、藿香正氣水、藿香正氣膠囊、藿香正氣散等各式各樣的劑型接連出現(xiàn)。國內(nèi)外學(xué)者對(duì)藿香正氣系列制劑的成分分析、作用機(jī)制、制劑技術(shù)革新等方面進(jìn)行大量研究,但是仍然存在很多盲區(qū),藿香正氣系列制劑作為中藥復(fù)方臨床應(yīng)用的安全性和科學(xué)性問題懸而未決。

對(duì)于上述問題,我們提出以下展望：①在復(fù)方的定性鑒別上,依據(jù)中藥復(fù)方的配伍原則,對(duì)原有藥典中的薄層色譜技術(shù)進(jìn)行升級(jí)優(yōu)化;②補(bǔ)充建立藿香正氣系列制劑HPLC指紋圖譜,定性鑒別方中藥材,保證原藥材和成品制劑的質(zhì)量;③對(duì)藿香正氣系列制劑的定量研究,采用高效液相、液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用等新技術(shù),不斷豐富有效成分的已知,不斷探索復(fù)方中有效成分的未知。將復(fù)方看作一個(gè)有機(jī)整體進(jìn)行研究,建立專屬于復(fù)方的質(zhì)量控制與療效雙向互聯(lián)的體系,完善藿香正氣方的現(xiàn)代藥理體系研究,為藿香正氣系列制劑臨床應(yīng)用的安全性和科學(xué)性提供理論依據(jù)。