周雪濤,姜文浩,韓玥,馮偉靜,曾偉,陳晨

(1.北京市第二醫(yī)院外科,北京 100031;2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院介入治療科,北京 100021)

原發(fā)性肝癌目前在我國(guó)腫瘤致死病因中排名第二,嚴(yán)重威脅著人民的生命健康[1]。肝癌患者早期無(wú)明顯癥狀,發(fā)現(xiàn)時(shí)多已是中晚期,僅少數(shù)有手術(shù)機(jī)會(huì)[2]。肝癌患者的預(yù)后與腫瘤的大小密切相關(guān),直徑大于5 cm的肝癌稱為大肝癌,預(yù)后較差[3]。肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)是我國(guó)中晚期肝癌患者的主要治療方式之一[4]。侖伐替尼作為一種多靶點(diǎn)藥物,能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)和病情進(jìn)展,已被列為晚期肝癌的一線治療用藥。微波消融(MWA)用于治療肝癌,其有效性也被多次證實(shí)[5]。本研究旨在探究TACE聯(lián)合侖伐替尼聯(lián)合MWA對(duì)中晚期大肝癌的臨床療效及對(duì)患者生存時(shí)間的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2021年12月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院和北京市第二醫(yī)院收治的中晚期大肝癌患者73例,采用TACE聯(lián)合侖伐替尼聯(lián)合MWA治療的患者36例,為觀察組。采用TACE聯(lián)合侖伐替尼治療的患者37例,為對(duì)照組,其中男49例,女24例,年齡48～79歲。AFP≥400 ng·mL-1者19例;合并肝動(dòng)脈-門靜脈瘺者5例;腫瘤最大直徑6～11 cm;患者肝功能Child-pugh分級(jí)A級(jí)：53例,B級(jí)：20例。兩組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)活檢穿刺病理明確或者根據(jù)臨床表現(xiàn)、AFP結(jié)合影像學(xué)檢查確診;②直徑大于5 cm;③由于高齡、肝功能儲(chǔ)備不足等非手術(shù)原因,不愿接受手術(shù)的CNLC Ib和Ⅱa期肝癌患者;④CNLC Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者;⑤患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能不全及嚴(yán)重心、腦、肺疾病;②嚴(yán)重凝血功能障礙;③惡病質(zhì)或器官功能衰竭者;④合并門靜脈主干癌栓;⑤對(duì)侖伐替尼過(guò)敏。

1.2 治療方法 對(duì)照組行TACE治療。

TACE治療方法：采用Seldinger方法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管并行肝動(dòng)脈造影,明確腫瘤的位置、大小及血供,判斷門靜脈情況及有無(wú)動(dòng)靜脈瘺。選擇合適的供血?jiǎng)用}灌注化療藥物,灌注完成后使用碘油栓塞供血?jiǎng)用}。對(duì)于合并動(dòng)靜脈瘺患者,先用明膠海綿顆粒填塞,再注入碘油。TACE治療的間隔時(shí)間為3～4周,直至碘油沉積完全或腫瘤供血?jiǎng)用}完全閉塞。侖伐替尼在治療后7 d 開始服用,體重≥60 kg,12 mg,qd;體重<60 kg患者8 mg,qd,長(zhǎng)期服用。

觀察組在TACE治療基礎(chǔ)上聯(lián)合MWA：TACE操作及給藥方式同對(duì)照組,TACE結(jié)束3～4周后行微波消融治療,治療前已行TACE治療1～3次,病程2～4月。

微波消融治療方法：術(shù)前給予鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物。先行肝臟CT掃描,確定腫瘤位置、大小,根據(jù)定位選擇適宜的穿刺點(diǎn),明確進(jìn)針的角度和深度。選擇合適的微波參數(shù),依次消融。在消融過(guò)程中,病灶直徑<3 cm者,行單個(gè)位點(diǎn)消融,使消融范圍超出腫瘤邊緣1 cm。對(duì)于病灶直徑在3～5 cm者,設(shè)定2～3位點(diǎn)重疊消融。病灶直徑>5 cm者,行多位點(diǎn)重疊消融,使瘤體盡可能完全消融。侖伐替尼服用方法同前。

1.3 療效評(píng)價(jià) 隨訪時(shí)間6～36個(gè)月。

術(shù)后6個(gè)月內(nèi),每個(gè)月復(fù)查AFP及腹部增強(qiáng)CT/MRI,6個(gè)月后改為每3個(gè)月復(fù)查AFP及腹部增強(qiáng)CT/MRI。觀察腫瘤變化及有無(wú)進(jìn)展,記錄兩組的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)。基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：①完全緩解(CR)：動(dòng)脈期所有病灶無(wú)強(qiáng)化;②部分緩解(PR)：動(dòng)脈期增強(qiáng)病灶的最長(zhǎng)直徑之和減少超過(guò)30%;③病情穩(wěn)定(SD)：不符合PR或進(jìn)展疾病;④疾病進(jìn)展(PD)：增強(qiáng)病灶的最長(zhǎng)直徑之和增加20%以上,或出現(xiàn)新的疾病;⑤有效緩解(RR)：CR+PR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料,采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料,采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示,采用卡方檢驗(yàn)。生存資料建立Kaplan-Meier生存模型,采用Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效對(duì)比 接受治療6個(gè)月,觀察組患者CR 14例,PR 12例,SD 6例,PD 4例,CR+PR 72.2%。對(duì)照組患者CR 7例,PR 8例,SD 13例,PD 9例,CR+PR 40.5%。兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),結(jié)果見表1。

表1 兩組患者治療6個(gè)月后療效對(duì)比[n(%)]

2.2 生存期對(duì)比 觀察組中位PFS 18個(gè)月,對(duì)照組中位PFS 10個(gè)月,兩組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),結(jié)果見圖1。觀察組的6、12、18、24、36個(gè)月的OS分別為97.2%、82.7%、70.1%、54.1%、22.3%。對(duì)照組的6、12、18、24、36個(gè)月OS分別為 94.6%、66.9%、35.4%、32.2%、9.7%。觀察組OS明顯高于對(duì)照組 (P<0.05),結(jié)果見圖2。

圖1 兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存率比較

圖2 兩組患者的總生存率比較

2.3 治療后并發(fā)癥對(duì)比 包括肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐、發(fā)熱、肝功能異常、白細(xì)胞下降等。所有并發(fā)癥經(jīng)對(duì)癥治療后均可緩解。兩組均未出現(xiàn)肝、腎功能衰竭、大出血及其他嚴(yán)重致死性并發(fā)癥。兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)顯著差異(P>0.05),結(jié)果見表2。

表2 兩組患者并發(fā)癥對(duì)比[n(%)]

3 討論

原發(fā)性肝癌患者中只有約30%得到手術(shù)治療[6],肝癌體積大、多灶性病灶及嚴(yán)重肝硬化等是手術(shù)率低的原因。即使獲得根治性切除,術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率高達(dá)50%～70%[7]。對(duì)不可切除肝癌的治療,TACE被公認(rèn)為是首選的非手術(shù)治療方法,但由于部分肝癌存在乏血供[8]、多動(dòng)脈供血、栓塞治療后腫瘤側(cè)枝循環(huán)形成、以及腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥不敏感或者耐藥等因素,導(dǎo)致TACE治療后病灶完全壞死率低,復(fù)發(fā)率高[9]。殘存的癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖能力,甚至短時(shí)間可發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[10]。經(jīng)過(guò)多次TACE治療后導(dǎo)致肝萎縮和肝功能失代償,加重病情,失去進(jìn)一步治療的機(jī)會(huì)[11]。因此,如何去除殘留物病變并阻止側(cè)支循環(huán)的形成一直是關(guān)注的焦點(diǎn)。

侖伐替尼是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑,可抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)多個(gè)促血管生成因子,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移,延長(zhǎng)肝癌患者的生存時(shí)間[12]。 一項(xiàng)前瞻性觀察試驗(yàn)顯示,在TACE療效不佳的情況下,接受索拉非尼治療患者的生存時(shí)間長(zhǎng)于繼續(xù)接受TACE治療的患者,另有一項(xiàng)研究證實(shí)TACE抵抗患者選擇侖伐替尼、索拉非尼和繼續(xù) TACE治療的中位PFS分別為 5.8、3.2 和 2.4個(gè)月[13]。同時(shí)有研究表明侖伐替尼聯(lián)合TACE的序貫治療在病情進(jìn)展后可使患者生存獲益[14]。

消融治療是一種被廣泛認(rèn)可的早期肝癌患者的治療方法。單純MWA治療超過(guò)5 cm的大肝癌,很難一次滅活,雖可疊加治療,仍易出現(xiàn)三維空間上的鏤空現(xiàn)象,造成凝固不全,加之大肝癌血供豐富,易引起熱量散失,影響治療效果。研究表明,TACE聯(lián)合MWA治療直徑大于5 cm的肝癌是安全可行的[15],可顯著提高腫瘤壞死率和延長(zhǎng)生存期[16]。一項(xiàng)研究表明,針對(duì)不可切除的大肝癌或切除術(shù)后進(jìn)展期肝癌患者,TACE聯(lián)合索拉非尼聯(lián)合MWA的中位OS和PFS分別為19個(gè)月、6個(gè)月,而TACE聯(lián)合索拉非尼治療的中位OS和PFS分別為13個(gè)月、3個(gè)月。兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)[17],該研究表明,TACE聯(lián)合消融及靶向治療可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間,與本研究結(jié)論相符。

本研究選用TACE聯(lián)合侖伐替尼聯(lián)合MWA治療中晚期大肝癌的病例,結(jié)果表明,與TACE聯(lián)合侖伐替尼治療相比,前者在疾病的近期有效緩解率、無(wú)進(jìn)展生存期及總生存率方面均占有顯著優(yōu)勢(shì),兩組之間并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)顯著差異。聯(lián)合MWA后OS得到延長(zhǎng)可能與以下因素有關(guān)：①M(fèi)WA可直接破壞TACE后形成的微小血管和小病灶,有效防止病灶殘留[18];②MWA后碘油在病灶中的沉積時(shí)間延長(zhǎng),其攜帶的化療藥物可以更長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮作用[19];③MWA使凝固性壞死區(qū)的免疫細(xì)胞增加,局部和全身的免疫功能增強(qiáng)[20],一定程度上抑制了腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移;④TACE聯(lián)合侖伐替尼聯(lián)合MWA治療減少了TACE的治療次數(shù),從而減少了肝損傷,提高了生活質(zhì)量和患者的耐受性;⑤靶向藥物很可能通過(guò)其血管生成抑制的機(jī)制來(lái)增強(qiáng)消融療效,延緩腫瘤進(jìn)展、減少肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

綜上所述,TACE聯(lián)合侖伐替尼聯(lián)合MWA治療中晚期大肝癌,可更加有效地強(qiáng)化療效并延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。但在聯(lián)合的方案、時(shí)機(jī)的選擇上可能還需進(jìn)一步探討[21]。本研究病例數(shù)較少,隨訪時(shí)間較短,尚需要多中心、大樣本、長(zhǎng)期的隨機(jī)對(duì)照研究論證。