徐鎮(zhèn)錢 趙嗣鈺

[摘要]?目的?研究調(diào)強適形放療聯(lián)合替吉奧對無法手術(shù)的老年胃癌患者免疫學指標及不良反應(yīng)的影響。方法?選取2015年1月至2021年12月臺州市腫瘤醫(yī)院住院的老年胃癌患者100例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（n=50）和觀察組（n=50）。對照組進行替吉奧單一治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合調(diào)強適形放療。比較兩組疾病控制率（disease?control?rate，DCR）以及兩組治療前后免疫學指標CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的變化，對比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果?觀察組的DCR顯著高于對照組（P<0.05）。治療后，兩組患者CD8+顯著低于治療前（P<0.05），CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著高于治療前（P<0.05）；治療后觀察組患者CD8+顯著低于對照組（P<0.05），CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組（P<0.05）；觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組（P<0.05）。結(jié)論?調(diào)強適形放療聯(lián)合替吉奧用于無法手術(shù)的老年胃癌患者，可提高疾病控制效果，且不良反應(yīng)較低，值得臨床普及應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]?調(diào)強適形放療；替吉奧；胃癌

[中圖分類號]?R735.2??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.013

Effect?of?moderated?conformal?radiotherapy?combined?with?tegafur，?gimeracil?and?oteracil?on?immunological?parameters?and?adverse?effects?in?inoperable?elderly?gastric?cancer?patients

XU?Zhenqian1，?ZHAO?Siyu2

1.Department?of?Oncology?Radiotherapy，?Taizhou?Cancer?Hospital，?Taizhou?317502，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Oncology，?Taizhou?Cancer?Hospital，?Taizhou?317502，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?effects?of?moderated?conformal?radiotherapy?combined?with?tegafur，?gimeracil?and?oteracil?on?immunological?indicators?and?adverse?effects?in?inoperable?elderly?patients?with?gastric?cancer.?Methods?A?total?of?100?elderly?patients?with?gastric?cancer?hospitalized?in?Taizhou?Cancer?Hospital?from?January?2015?to?December?2021?were?selected?and?divided?into?control?group?（n=50）?and?observation?group?（n=50）?according?to?the?random?number?table?method.?The?control?group?was?treated?with?tegafur，?gimeracil?and?oteracil?monotherapy，?and?the?observation?group?was?treated?with?combined?intensity-modulated?conformal?radiotherapy?on?this?basis.?Compared?the?disease?control?rate?（DCR），?and?the?changes?in?immunological?indicators?CD3+，?CD4+，?CD8+?and?CD4+/CD8+?before?and?after?treatment?between?the?two?groups，?and?compared?the?incidence?of?adverse?reactions?between?the?two?groups.?Results?DCR?of?the?observation?group?was?significantly?higher?than?that?of?the?control?group?（P<0.05）.?After?treatment，?CD8+?was?significantly?lower?in?both?groups?than?before?treatment?（P<0.05），?and?CD3+，?CD4+?and?CD4+/CD8+?were?significantly?higher?in?both?groups?（P<0.05）.?After?treatment，?CD8+?was?significantly?lower?in?the?observation?group?than?that?in?the?control?group?（P<0.05），?and?CD3+，?CD4+?and?CD4+/CD8+?were?significantly?higher?than?those?in?the?control?group?（P<0.05）.?The?incidence?of?adverse?reactions?was?significantly?lower?in?the?observation?group?than?that?in?the?control?group?（P<0.05）.?Conclusion?Intensity-modulated?radiotherapy?combined?with?tegafur，gimeracil?and?oteracil?for?inoperable?elderly?patients?with?gastric?cancer?can?improve?disease?control?with?low?adverse?effects，?and?is?worthy?of?widespread?clinical?application.

[Key?words]?Intensity-modulated?conformal?radiotherapy;?Tegafur，gimeracil?and?oteracil;Gastric?cancer

胃癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，有研究指出，近年來我國胃癌的發(fā)病率及死亡率顯著上升，有年輕化趨勢[1]。目前臨床對胃癌發(fā)病因素研究存在較多爭議，多認為與飲食結(jié)構(gòu)、幽門螺桿菌（helicobacter?pylori，Hp）感染、遺傳及地域環(huán)境等有關(guān)。胃癌患者的早期癥狀缺乏特異性，部分患者可出現(xiàn)嘔吐、惡心及上消化道癥狀，老年胃癌患者發(fā)病更為隱匿[2]。目前臨床對胃癌治療以手術(shù)根治、化療及放療為主，其中手術(shù)根治主要針對早期胃癌患者，但多數(shù)患者確診時已進展至中晚期[3]?；熓菬o法手術(shù)胃癌患者的首選治療方案，其中口服替吉奧臨床療效顯著，但有較多患者不良反應(yīng)嚴重，無法耐受，故效果欠佳[4]。調(diào)強適形放療可提高放療劑量及放療體積的精確度，在多種惡性腫瘤疾病治療中取得了顯著成果，但目前臨床關(guān)于調(diào)強適形放療聯(lián)合替吉奧對無法手術(shù)的老年胃癌患者臨床療效尚未形成統(tǒng)一定論[5]。因此，本研究初步探討了調(diào)強適形放療聯(lián)合替吉奧用于無法手術(shù)老年胃癌患者的價值。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2015年1月至2021年12月臺州市腫瘤醫(yī)院住院的老年胃癌患者100例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（n=50）和觀察組（n=50）。納入標準：①經(jīng)手術(shù)病理、CT檢查及X線檢查確診者；②年齡≥60周歲；③無法行胃癌根治術(shù)治療者；④預(yù)計生存時間≥90d；⑤美國東部腫瘤協(xié)作組活動狀態(tài)評分[6]（Eastern?United?States?Oncology?Group?activity?status?score，ECOGPS）≤2分者；⑥具有可測量的實體病灶。排除標準：①近90d內(nèi)有其他化療藥物干預(yù)者；②肝腎功能嚴重障礙者；③自身合并免疫系統(tǒng)疾病者；④藥物過敏者；⑤合并其他惡性腫瘤疾病者。對照組中，男22例，女28例，年齡61～74歲，平均（63.79±4.24）歲。觀察組中，男23例，女27例，年齡60～78歲，平均（65.71±4.33）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)臺州市腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準（倫理學審批號：2022-8-24）。

1.2??方法

對照組給予替吉奧（生產(chǎn)單位：山東新時代藥業(yè)有限公司；批準文號：國藥準字H20080802；規(guī)格：20mg）餐后口服用藥，80mg/（m2·d），2次/d。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合調(diào)強適形放療，放療同1天開始口服替吉奧，1次/d，其余服用方法同對照組。調(diào)強適形放療取仰臥位，空腹喝下800ml造影劑，雙手抱肘放于額頭，采用德國西門子SMATOM?Definition?Flash?CT進行增強掃描，根據(jù)掃描結(jié)果勾畫靶區(qū)，胃癌原發(fā)灶為大體腫瘤靶體積，定位淋巴引流區(qū)域，外放0.5cm為計劃靶區(qū)，勾畫心肺及脊髓等危及器官，評估靶區(qū)劑量、適形度及劑量體積直方圖，采用直線加速器6MV?X線行調(diào)強放療。劑量為2Gy/次，5次/周，29～33次完成，總劑量為45～60Gy。兩組患者均以2周作為1個周期，共治療2個周期，其間需間隔1周。

1.3??觀察指標

比較兩組疾病控制率（disease?control?rate，DCR）和治療前后免疫學指標CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的變化情況，以及兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。①DCR[7]：完全緩解（complete?response，CR），病灶完全消失且消失時間持續(xù)≥30d；部分緩解（partial?remission，PR），無新發(fā)病灶，病灶直徑總和縮小≥30%且持續(xù)時間≥30d；疾病穩(wěn)定（stable?disease，SD）：無新發(fā)病灶，病灶直徑總和增加<20%或縮小<30%；疾病進展（disease?progression，PD），有新發(fā)病灶或病灶直徑總和增大≥20%。DCR=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%；②免疫學指標：采用貝克曼庫爾特CytoFLEX流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平；③不良反應(yīng)：根據(jù)美國癌癥研究所（National?Institutes?of?Health，NCI）常見毒性分級標準[8]統(tǒng)計胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肢端麻木、肝功能損害發(fā)生情況。

1.4??統(tǒng)計學方法

采用SPSS?20.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2??結(jié)果

2.1??DCR比較

觀察組DCR高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.315，P=0.021），見表1。

2.2??免疫學指標比較

治療前，兩組免疫學相關(guān)指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的CD8+占比均低于治療前，CD3+、CD4+占比及CD4+/CD8+均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后，觀察組CD8+占比低于對照組，CD3+、CD4+占比及CD4+/CD8+均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3??不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.142，P=0.007），見表3。

3??討論

有研究指出，我國胃癌發(fā)生率及死亡率顯著升高，關(guān)注胃癌患者發(fā)病、治療及預(yù)后已成為防治工作的重點內(nèi)容[9]。根治手術(shù)是早期胃癌患者首選的治療方案，對于無法進行手術(shù)治療的老年胃癌患者多采用化療干預(yù)[10-11]。既往臨床對胃癌患者化療多采用替吉奧口服方案，有顯著的抗腫瘤效果，但部分患者對于單獨用藥存在嚴重不良反應(yīng)，需要采用其他治療方案聯(lián)合干預(yù)，用以提高胃癌患者治療效果[12]。老年胃癌患者大多發(fā)病較隱匿，確診時疾病分期普遍較晚，且老年患者各臟器功能隨著年齡增高而降低，多數(shù)合并糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病，單一手術(shù)或多藥物聯(lián)合化療效果欠佳，患者難以耐受。近年來，臨床對調(diào)強適形放療的研究逐步深入，發(fā)現(xiàn)調(diào)強適形放療能夠?qū)崿F(xiàn)最大腫瘤組織局部治療劑量，降低對周圍正常組織產(chǎn)生的損傷，對于無法手術(shù)的胃癌老年患者提供了全新的治療機遇，并且調(diào)強適形放療已在多種惡性腫瘤疾病治療中取得顯著突破，而將調(diào)強適形放療與替吉奧聯(lián)合用于無法手術(shù)的老年胃癌患者治療中的療效也值得肯定，可在放療過程中結(jié)合個體優(yōu)化、精確照射劑量和照射區(qū)域，可減輕不良反應(yīng)，提高疾病控制效果[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組DCR顯著高于對照組，提示調(diào)強適形放療聯(lián)合替吉奧可提高無法手術(shù)老年胃癌患者臨床療效。替吉奧是臨床常用的口服抗癌藥物，包括吉美嘧啶、替加氟和奧替拉西鉀，屬于氟尿嘧啶衍生物，具有較高的生物利用率，可阻斷5-氟尿嘧啶磷酸化過程，抑制5-氟尿嘧啶分解代謝，提高5-氟尿嘧啶在腫瘤組織中的濃度，強化抗腫瘤效果[15-16]。但替吉奧單用有一定不良反應(yīng)，且部分患者無法耐受，故需配合放療方案提高治療效果。調(diào)強適形放療是一種調(diào)強適形精確放療系統(tǒng)，在三維立體空間中放射野的形狀和照射劑量與腫瘤靶區(qū)的實際形狀精確一致，可最大限度提高對腫瘤組織的照射劑量，有效降低放療對正常組織、器官的照射劑量和體積，減少周圍正常組織損傷[17-18]。將調(diào)強適形放療與替吉奧聯(lián)用，可充分發(fā)揮二者優(yōu)勢，提高疾病控制效果，有助于降低患者不良反應(yīng)。

有研究指出，免疫系統(tǒng)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[19]，免疫指標的變化可反映惡性腫瘤患者腫瘤細胞消除情況[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者CD8+占比顯著低于治療前，CD3+、CD4+占比及CD4+/CD8+顯著高于治療前，提示單一替吉奧、調(diào)強適形放療聯(lián)合替吉奧用于無法手術(shù)胃癌老年患者治療中，均可改善免疫系統(tǒng)；而治療后觀察組患者CD8+占比顯著低于對照組，CD3+、CD4+占比及CD4+/CD8+均顯著高于對照組，表明調(diào)強適形放療聯(lián)合替吉奧對無法手術(shù)胃癌老年患者免疫系統(tǒng)的影響要優(yōu)于單一替吉奧。分析其原因，細胞免疫在抗腫瘤過程中發(fā)揮著重要功能，其中以外周血T淋巴細胞亞群抗腫瘤作用最為顯著，CD4+在外周血T淋巴細胞亞群中具有輔助性作用，可輔助B細胞產(chǎn)生抗體，能促進白細胞介素分泌，具有免疫監(jiān)視功能，可激活自然殺傷細胞，對腫瘤細胞殺傷效果明顯；CD3+全部為輔助型T淋巴細胞，可糾正患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)失衡狀態(tài)，抗腫瘤效果顯著；CD8+為抑制性T淋巴細胞，能使免疫反應(yīng)受抑[21]。在正常情況下，CD8+與CD4+的占比可保持一定平衡，能維持免疫功能運作。當CD8+與CD4+比例降低，表示無法患者體內(nèi)可能存在免疫抑制或免疫功能紊亂情況，經(jīng)過調(diào)強適形放療聯(lián)合替吉奧治療后，患者CD4+與CD8+的占比升高，則表明患者體內(nèi)免疫功能紊亂逐漸得到糾正，免疫功能逐漸恢復(fù)，抗癌效果顯著[22]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，提示調(diào)強適形放療聯(lián)合替吉奧的治療安全性高，不良反應(yīng)低。分析原因，調(diào)強適形放療可精確腫瘤組織局部照射劑量，有效減少周圍正常組織損傷，進一步降低不良反應(yīng)，提高患者耐受性；同時調(diào)強適形放療可緩解患者局部癥狀，而替吉奧口服用藥劑量減少，減輕不良反應(yīng)，二者相結(jié)合能進一步緩解替吉奧等化療口服藥物引起的不良反應(yīng)，治療作用更加安全[23-25]。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)調(diào)強適形放療聯(lián)合替吉奧用于無法手術(shù)胃癌老年患者治療中可提高疾病控制效果，減輕不良作用，為臨床提供了一定的理論依據(jù)。

[參考文獻][1] 顧國群，?張斌忠，?范耀華，?等.?中藥方劑口服聯(lián)合化療對老年胃癌患者外周血T淋巴細胞亞群及血清MMP-9、TIMP-1和VEGF表達的影響[J].?中國老年學雜志，?2020，?40（3）：?526–529.

[3] 馬驥，?徐芳.?益氣解毒法聯(lián)合FOLFOX4方案對老年胃癌近期療效及對胃蛋白酶原、T淋巴細胞亞群、CA-724、CA-199和CEA水平的影響[J].?中國老年學雜志，?2019，?39（21）：?5231–5234.

[17] 楊哲，?朱勇，?張云，?等.?替吉奧同步放療序貫化療治療胃癌根治術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤的療效與安全性[J].?中國腫瘤臨床與康復(fù)，?2019，?26（8）：?937–939.