王文霞 惠李 錢(qián)勝 朱程

[摘要]?酒依賴會(huì)對(duì)個(gè)體的身體和心理健康造成危害，是世界各國(guó)普遍存在的重要社會(huì)問(wèn)題之一。探究酒依賴的物理治療方法有助于發(fā)現(xiàn)有效的臨床治療路徑，降低患者的復(fù)飲率。本研究對(duì)酒依賴的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行梳理，并對(duì)經(jīng)顱直流電刺激、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、深部重復(fù)經(jīng)顱磁刺激等新興物理治療方法在酒依賴治療康復(fù)中的作用進(jìn)行綜述，以期為酒依賴的臨床治療提供參考。

[關(guān)鍵詞]?酒依賴；背外側(cè)前額葉皮質(zhì)；經(jīng)顱直流電刺激；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；深部重復(fù)經(jīng)顱磁刺激

[中圖分類(lèi)號(hào)]?R749.059??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.030

酒依賴又稱(chēng)酒精相關(guān)障礙，是一種慢性、復(fù)發(fā)性并受遺傳因素影響的腦病，包括飲酒控制力損害、專(zhuān)注于飲酒、對(duì)酒的耐受和戒斷癥狀等。酒依賴可導(dǎo)致患者精神癥狀不佳、人際關(guān)系失敗、失業(yè)，并造成神經(jīng)毒性、肝衰竭及嚴(yán)重的認(rèn)知障礙等，構(gòu)成重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。酒依賴患者的病死率、自殺率及交通事故死亡率均顯著高于普通人群，長(zhǎng)期飲酒和醉酒會(huì)給家庭和社會(huì)帶來(lái)危害[2]。Huang等[3]開(kāi)展的流行病學(xué)研究調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)酒精使用障礙終身流行率為4.9%，酒依賴率為1.3%，酒精濫用率為3.1%。臨床認(rèn)為酒依賴的治療較為困難，即使經(jīng)過(guò)解毒、藥物治療和心理干預(yù)，但復(fù)飲率仍較高。導(dǎo)致復(fù)飲的因素很多，與酒精相關(guān)的環(huán)境線索可導(dǎo)致患者對(duì)酒精產(chǎn)生心理渴求感?？是蟾屑仁怯绊憦?fù)飲最主要的始動(dòng)因子之一，也是評(píng)估酒依賴患者療效的潛在指標(biāo)。酒依賴患者常伴有認(rèn)知功能、注意控制、反應(yīng)抑制功能、執(zhí)行功能等障礙，與長(zhǎng)期飲酒和酒精渴求有關(guān)。

1??酒依賴的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

1.1??酒依賴的成癮機(jī)制

Lees等[4]研究發(fā)現(xiàn)，中皮質(zhì)邊緣多巴胺能系統(tǒng)的神經(jīng)活性增加與成癮藥物所致急性犒賞強(qiáng)化效應(yīng)相關(guān)。Duwicquet等[5]研究發(fā)現(xiàn)，酒依賴患者前額葉皮質(zhì)（prefrontal?cortex，PFC）的腦血流量和新陳代謝率均下降，其PFC的多巴胺（dopamine，DA）轉(zhuǎn)運(yùn)能力降低，解釋了患者腦前額葉功能低下、戒斷期中腦邊緣系統(tǒng)和伏隔核的DA活性降低的原因。Volkow等[6]研究認(rèn)為，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral?prefrontal?cortex，DLPFC）與中腦–邊緣系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)參與成癮的病理生理學(xué)機(jī)制。DLPFC在犒賞機(jī)制中發(fā)揮重要作用，該區(qū)域參與行為計(jì)劃，并介導(dǎo)包括工作記憶在內(nèi)的認(rèn)知功能。DLPFC在腦的高級(jí)認(rèn)知功能中起重要作用，如工作記憶、注意和執(zhí)行功能等，是自上而下的控制。Loheswaran等[7]研究認(rèn)為，中腦腹側(cè)被蓋區(qū)–伏隔核-PFC是成癮物質(zhì)引起犒賞效應(yīng)或正性強(qiáng)化作用的最后公共通路，DA犒賞效應(yīng)缺失導(dǎo)致酒癮復(fù)發(fā)。飲酒影響DLPFC的神經(jīng)生理機(jī)能。

酒依賴的致病原因涉及大腦內(nèi)多種遞質(zhì)和受體系統(tǒng)，DA神經(jīng)元在其中起重要作用。酒精通過(guò)多種中介受體系統(tǒng)作用于中腦邊緣系統(tǒng)通路，進(jìn)而增加DA傳導(dǎo)，故認(rèn)為DA能系統(tǒng)參與成癮藥物的犒賞效應(yīng)，其代謝活動(dòng)與成癮機(jī)制密切相關(guān)。Loheswaran等[8]研究認(rèn)為，在大腦犒賞系統(tǒng)中，γ-氨基丁酸和谷氨酸在成癮行為中發(fā)揮重要作用。以上研究表明多巴胺能系統(tǒng)和阿片犒賞系統(tǒng)參與酒依賴的病理生理機(jī)制，DA轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)與行為抑制反應(yīng)的控制密切相關(guān)。

1.2??酒依賴的渴求感及其神經(jīng)環(huán)路

酒依賴患者的渴求感與眶額皮質(zhì)、背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)、杏仁核異?；顒?dòng)相關(guān)。前扣帶回皮質(zhì)、后扣帶回皮質(zhì)、紋狀體及腦島后側(cè)與酒依賴的復(fù)飲相關(guān)。酒依賴患者的后扣帶回皮質(zhì)可能對(duì)懲罰敏感性不足，參與酒依賴復(fù)飲的神經(jīng)機(jī)制[9]。于帥等[10]研究推斷，酒依賴渴求神經(jīng)傳導(dǎo)通路可能為前額葉皮質(zhì)–伏隔核–背內(nèi)側(cè)紋狀體–背外側(cè)紋狀體–下丘腦，酒依賴患者的PFC功能受損可能導(dǎo)致DA轉(zhuǎn)運(yùn)能力降低。酒精改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)γ-氨基丁酸功能和谷氨酸能神經(jīng)元的神經(jīng)傳遞，阻止正常的突觸激活和神經(jīng)元可塑，從而誘導(dǎo)大腦皮質(zhì)興奮性的變化[11]。Jin等[12]研究認(rèn)為，酒精導(dǎo)致γ-氨基丁酸功能增強(qiáng)，谷氨酸功能減弱，與普通人群相比，酒依賴患者DLPFC區(qū)域的神經(jīng)生理活動(dòng)發(fā)生改變。DLPFC被認(rèn)為是參與成癮行為的中腦邊緣通路中的一個(gè)關(guān)鍵腦區(qū)，該區(qū)域在犒賞機(jī)制和認(rèn)知功能中發(fā)揮重要作用。

1.3??酒依賴患者沖動(dòng)性的神經(jīng)機(jī)制

樊運(yùn)莉等[13]研究認(rèn)為，酒依賴患者存在沖動(dòng)性飲酒行為，其注意沖動(dòng)性和認(rèn)知沖動(dòng)性高。酒依賴患者的沖動(dòng)具有對(duì)內(nèi)外部刺激的非計(jì)劃性行為反應(yīng)的特點(diǎn)，并與正強(qiáng)化相關(guān)。沖動(dòng)性的不同維度對(duì)酒依賴患者復(fù)飲的影響也不同，酒依賴患者沖動(dòng)性的神經(jīng)生化機(jī)制較為復(fù)雜，前額葉皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)尤其是DLPFC和眶額皮質(zhì)參與物質(zhì)濫用者的抑制控制過(guò)程[14]。曾紅等[15]研究認(rèn)為，增加前額葉皮質(zhì)的興奮性和認(rèn)知控制，能夠減少自動(dòng)化的沖動(dòng)性，進(jìn)而減少物質(zhì)濫用行為。

2??經(jīng)顱直流電刺激在酒依賴治療中的應(yīng)用

學(xué)習(xí)和記憶是大腦的高級(jí)機(jī)能，其生理基礎(chǔ)是大腦皮質(zhì)具有的神經(jīng)可塑性。經(jīng)顱直流電刺激（transcranial?direct?current?stimulation，tDCS）是一種誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性和調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的工具。一般認(rèn)為，tDCS陽(yáng)極刺激增加皮質(zhì)的興奮性，陰極刺激減少皮質(zhì)興奮性。酒依賴患者普遍伴有認(rèn)知功能和執(zhí)行功能障礙，其DLPFC區(qū)域、扣帶回皮質(zhì)和眶額皮質(zhì)的容量減少[16]。DLPFC涉及與成癮行為相關(guān)線索引發(fā)的渴望和執(zhí)行功能（即決策、反應(yīng)抑制、冒險(xiǎn)、注意偏差）[17]。對(duì)DLPFC采用陽(yáng)極tDCS刺激已被廣泛應(yīng)用于酒依賴治療。

Vanderhasselt等[18]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用tDCS刺激DLPFC區(qū)域可顯著減少酒依賴患者對(duì)酒精的渴望并改善其決策過(guò)程，持續(xù)多次tDCS干預(yù)能改善執(zhí)行功能。Den等[19]對(duì)酒依賴患者的左側(cè)DLPFC給予陽(yáng)極tDCS刺激，每周1次，連續(xù)5周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的被試成癮行為減少且負(fù)性情緒得到改善。Klauss等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與偽刺激組相比，雙側(cè)tDCS作用于DLPFC可降低重度酗酒者的復(fù)發(fā)概率，改善患者主觀生活質(zhì)量，推測(cè)tDCS對(duì)于治療酒依賴渴求感有效。

《經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）治療應(yīng)用循證指南》[21]將tDCS應(yīng)用于酒依賴臨床治療（左側(cè)DLPFC陰極刺激，右側(cè)DLPFC陽(yáng)極刺激），列為B級(jí)證據(jù)。Fregni等[22]研究推測(cè)，采用tDCS陰極刺激左側(cè)DLPFC、陽(yáng)極刺激右側(cè)DLPFC的治療方案可能是減少酒依賴的復(fù)發(fā)或渴求感的有效方案。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)DLPFC區(qū)域的雙側(cè)刺激能夠減少酒依賴患者的渴求感，降低復(fù)飲發(fā)生率，緩解酒精中毒癥狀，提高患者的主觀生命質(zhì)量。因此，建議將tDCS作為潛在的改善執(zhí)行功能和降低渴求感的技術(shù)。

tDCS的優(yōu)點(diǎn)是成本相對(duì)低廉、操作簡(jiǎn)便、風(fēng)險(xiǎn)低、耐受性好等，其應(yīng)用于酒依賴治療前景廣闊。DLPFC區(qū)域是tDCS治療酒依賴的刺激靶點(diǎn)。Bikson等[23]研究認(rèn)為，tDCS會(huì)引起局部皮膚刺激、瘙癢、刺痛和紅斑等不良反應(yīng)，但大多較短暫且輕微。Bollen等[24]的回顧性研究顯示，tDCS能夠降低酒依賴患者的渴求感、復(fù)發(fā)率或酒精線索提示反應(yīng)，改善患者的認(rèn)知控制和抑制。但tDCS治療效果仍不夠穩(wěn)定，也有研究未觀察到tDCS對(duì)酒依賴具有治療效果[25]。tDCS的治療價(jià)值可能受到發(fā)表偏倚影響，導(dǎo)致高估其積極作用。因此建議依據(jù)循證治療指南設(shè)置tDCS的酒依賴治療方案的刺激參數(shù)，并將tDCS與動(dòng)機(jī)訪談、團(tuán)體心理治療、認(rèn)知行為訓(xùn)練相結(jié)合。

3??重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在酒依賴治療中的應(yīng)用

物質(zhì)濫用者自上而下的抑制控制過(guò)程和獎(jiǎng)賞機(jī)制功能受損，DLPFC區(qū)域在上述功能中起主要作用，酒依賴與DLPFC的異?；顒?dòng)有關(guān)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive?transcranial?magnetic?stimulation，rTMS）可改變物質(zhì)濫用者的皮質(zhì)興奮性，作用于DLPFC區(qū)域?qū)埔蕾嚮颊哌M(jìn)行干預(yù)[26]。rTMS對(duì)神經(jīng)興奮性的調(diào)控主要表現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和長(zhǎng)時(shí)程抑制，能夠調(diào)節(jié)健康志愿者的決策行為，并可誘導(dǎo)皮質(zhì)改變，推測(cè)rTMS可改變成癮者的沖動(dòng)性[27]。因DLPFC區(qū)域在物質(zhì)依賴中具有重要作用且處于大腦淺層區(qū)，研究多以DLPFC為刺激靶點(diǎn)，是rTMS治療酒依賴的優(yōu)選刺激部位。Sibon等[28]采用rTMS對(duì)DLPFC進(jìn)行刺激，發(fā)現(xiàn)rTMS能夠促進(jìn)伏隔核和尾狀核釋放DA，也可調(diào)節(jié)膝下前扣帶回和眶額皮質(zhì)中的DA釋放，抑制大腦對(duì)酒精的渴望。但rTMS只能短暫改善酒依賴癥狀，rTMS效應(yīng)消失后，DA犒賞效應(yīng)缺失，從而導(dǎo)致酒癮復(fù)發(fā)。Zhang等[29]研究顯示，rTMS能夠增強(qiáng)額葉皮質(zhì)的興奮性，繼而調(diào)節(jié)成癮者中邊緣區(qū)域之間的連接系統(tǒng)，減輕酒依賴患者的癥狀。

Chou等[30]研究發(fā)現(xiàn)，rTMS能夠影響患者的下丘腦–垂體–腎上腺（hypothalamo-pituitary-adrenal，HPA）軸功能。Blaine等[31]研究證實(shí)，HPA軸與多巴胺能系統(tǒng)在從社交性飲酒到成癮的疾病發(fā)展過(guò)程中扮演重要作用，酒依賴患者的多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)減少。DLPFC能夠調(diào)節(jié)下丘腦和外側(cè)下丘腦系統(tǒng)中的多巴胺能神經(jīng)元活動(dòng)及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的釋放，可能與rTMS誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性、激活DA通路有關(guān)。少量研究表明，rTMS對(duì)酒依賴具有治療價(jià)值，提示將rTMS多日作用于酒依賴患者DLPFC區(qū)域可降低其渴求感。《重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激（rTMS）治療循證指南》[32]指出，采用rTMS對(duì)DLPFC區(qū)域進(jìn)行高頻治療能夠抑制酒精渴求感。但目前研究樣本量不足，支持證據(jù)依然有限。

4??深部重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在酒依賴治療中的應(yīng)用

深部重復(fù)經(jīng)顱磁刺激通過(guò)H形磁線圈產(chǎn)生，能夠有效到達(dá)大腦皮質(zhì)下的深層部位，刺激與動(dòng)機(jī)控制、獎(jiǎng)賞、消退、負(fù)強(qiáng)化和快感相關(guān)神經(jīng)通路，這些回路與成癮密切相關(guān)。閆薇等[33]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側(cè)PFC可能與酒依賴患者的DA獎(jiǎng)賞機(jī)制有關(guān)，推測(cè)刺激內(nèi)側(cè)PFC和前邊緣皮質(zhì)具有治療價(jià)值。Ceccanti等[34]采用H形磁線圈對(duì)酒依賴患者的內(nèi)側(cè)PFC進(jìn)行刺激治療，結(jié)果顯示深部rTMS能夠顯著降低血液皮質(zhì)醇和泌乳素水平，這意味著DA的上升，而真刺激組的視覺(jué)模擬量表評(píng)分、每天平均飲酒量、每天最大飲酒量均顯著下降，偽刺激組未出現(xiàn)上述變化，提示采用深部rTMS治療酒依賴是切實(shí)可行的。

5??小結(jié)與展望

酒依賴患者的藥物治療僅是戒酒的第一步，它只能消除患者的軀體依賴，卻難以根除患者的心理依賴。隨著無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控物理技術(shù)的興起，研究者采用tDCS和rTMS等方法嘗試對(duì)酒依賴患者進(jìn)行治療。tDCS和rTMS刺激DLPFC的治療方案有望調(diào)節(jié)酒依賴患者的注意偏向、渴求感、沖動(dòng)性、決策行為和執(zhí)行功能等，以DLPFC為靶點(diǎn)的興奮性神經(jīng)調(diào)控似乎能持續(xù)降低酒依賴行為。但該物理治療仍處于探索與起步階段，需要更多的臨床雙盲對(duì)照試驗(yàn)和追蹤研究。目前多項(xiàng)研究表明，無(wú)論是tDCS陽(yáng)極刺激左側(cè)/右側(cè)DLPFC、陰極刺激右側(cè)/左側(cè)DLPFC，tDCS治療均可降低酒依賴患者的渴求，但優(yōu)化治療方案仍需更多的循證證據(jù)來(lái)確定最佳刺激參數(shù)。另外，將tDCS與認(rèn)知行為矯正相結(jié)合，可期待增強(qiáng)與鞏固療效。目前，rTMS對(duì)酒依賴的治療呈現(xiàn)一些陽(yáng)性效果，但支持性和否定性證據(jù)均不足，未來(lái)的研究可利用特殊rTMS設(shè)備得到酒依賴治療的最佳模式和精準(zhǔn)的刺激腦區(qū)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] World?Health?Organization.?Global?status?report?on?alcohol?and?health?2018[EB/OL].?（2018-09-27）?[2023-05-18].?https：//www.who.int/publications/i/item/9789241565639.

[10] 于帥，?王傳升，?張瑞嶺，?等.?酒精獎(jiǎng)賞記憶的信號(hào)通路和神經(jīng)環(huán)路[J].?中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，?2019，?28（8）：?764–768.

[19] DEN?UYL?T?E，?GLADWIN?T?E，?WIERS?R?W.?Transcranial?direct?current?stimulation，?implicit?alcohol?associations?and?craving[J].?Biol?Psychol，?2015，?105：?37–42.

[26] TIK?M，?HOFFMANN?A，?SLADKY?R，?et?al.?Towards?understanding?rTMS?mechanism?of?action：?stimulation?of?the?DLPFC?causes?network-specific?increase?in?functional?connectivity[J].?Neuroimage，?2017，?162：?289–296.