糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表的制定與驗證

柳紅芳 趙雪杉 安至超 史揚 李思成 田鵬飛 蔣威

糖尿病腎臟病是糖尿病常見的并發(fā)癥之一,是導(dǎo)致我國終末期腎病的首要因素[1],目前中西醫(yī)均尚缺乏理想的療效。本團(tuán)隊經(jīng)過長期臨床實踐,認(rèn)為糖尿病腎臟病的核心病機(jī)為精損絡(luò)痹[2],應(yīng)用填精通絡(luò)法可以明顯減輕患者蛋白尿和保護(hù)腎功能[3-4]。填精通絡(luò)法臨床應(yīng)用時腎精虧虛證證候的正確判定是取得療效的關(guān)鍵。但是,腎精虧虛證在糖尿病腎臟病中的量化診斷尚缺失,不利于該治法的進(jìn)一步研究和推廣應(yīng)用。本研究以腎精虧虛證為切入點,借鑒循證醫(yī)學(xué)理念,通過現(xiàn)代文獻(xiàn)及書籍回顧,建立腎精虧虛證癥狀條目池,在此基礎(chǔ)上進(jìn)行兩輪專家咨詢及臨床流行病學(xué)橫斷面調(diào)查,運用多種統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行條目篩選,確定閾值、賦權(quán)及程度分級,完成糖尿病腎臟病腎精虧虛證量化診斷量表,最后進(jìn)行信效度評價及小樣本臨床驗證,研制出信效度較好,敏感度、特異度和判斷準(zhǔn)確率均較高的糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表。此舉目的在于增強對本病腎精虧虛證認(rèn)識的一致性,使本病腎精虧虛證的診斷更加客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化,進(jìn)而為糖尿病腎臟病腎精虧虛證的臨床研究奠定基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫的資料來源

病例來源于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院門診、病房及招募的糖尿病腎臟病患者,共126例糖尿病腎臟病患者納入本研究中,其中男性患者86人,年齡跨度為38～80歲,女性患者40人,年齡跨度為33～81歲。

1.2 糖尿病腎臟病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會2021年發(fā)布的《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合糖尿病腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡在18～81歲之間;(3)簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)明確診斷的原發(fā)性腎小球疾病、自身免疫性疾病及結(jié)締組織病、血液病、腫瘤、藥物繼發(fā)腎損害;(2)6個月內(nèi)有惡性高血壓、心肌梗死、腦血管意外和糖尿病酮癥酸中毒等危急重癥病史者;(3)合并有嚴(yán)重的呼吸、消化、血液系統(tǒng)等原發(fā)疾病以及目前并發(fā)感染及精神病者,合并充血性心功能衰竭Ⅰ～Ⅳ級者;(4)惡性腫瘤、妊娠、哺乳者。

1.5 數(shù)據(jù)錄入與核對

由另外兩名經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程培訓(xùn)的負(fù)責(zé)人錄入數(shù)據(jù),采用雙人雙機(jī)位的方法獨立錄入,然后進(jìn)行交叉審核與校對。

2 量表的研制流程與實施

2.1 條目池的形成

電子檢索中文醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫:中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)及萬方數(shù)據(jù)庫,檢索詞包括:“腎精不足”“腎精虧虛”“腎精虧損”“腎精虛衰”“腎精虧耗”“腎精暗耗”“腎精不固”“精虧”“精虛”“精損”,共10個,查閱1993年～2021年中的相關(guān)文獻(xiàn)。納入論文中臨床研究類論文及行業(yè)診斷標(biāo)準(zhǔn),排除兼夾證、重復(fù)文獻(xiàn)經(jīng)驗總結(jié)類、綜述、文獻(xiàn)分析類、動物實驗類、方法學(xué)研究類以及不合格文獻(xiàn)。同時,查閱書籍150本,總結(jié)與上述概念相關(guān)的癥狀描述,構(gòu)成腎精虧虛證診斷量表條目來源的數(shù)據(jù)庫。

根據(jù)電子文獻(xiàn)檢索共計篩查4476篇文獻(xiàn),得到有效文獻(xiàn)283篇。提取文獻(xiàn)中不重復(fù)的癥狀條目。同時,查閱書籍150本,總結(jié)與上述概念相關(guān)的癥狀條目,參照《中國中醫(yī)藥學(xué)主題詞表》[5]及《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)——中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》[6],對條目池四診信息進(jìn)行規(guī)范化處理,共收集腎精虧虛證條目19條,分別為:腰膝酸軟、足跟痛、牙齒松動、神情呆鈍、健忘、頭暈、陽痿、性欲減退、耳鳴、耳聾(聽力減退)、發(fā)白易脫、小便失禁、滑精遺精、乏力、面色目眶黧黑、精神萎靡、舌體瘦、舌質(zhì)淡、尺脈細(xì)弱。

2.2 基于德爾菲法主觀篩選條目

本研究共進(jìn)行兩輪專家匿名問卷調(diào)查,入選專家均從事中醫(yī)臨床專業(yè)工作10年以上且具有副高級職稱及以上的中醫(yī)師,第一輪問卷調(diào)查共邀請14位專家,收回有效問卷13份,其中副高2人,正高11人,平均工齡(28.31±6.86)年。第二輪問卷調(diào)查共邀請12位專家,全部有效收回,其中副高3人,正高9人,平均工齡(31.83±13.87)年。

專家對19個條目按其臨床診斷意義的重要性進(jìn)行判斷:很重要計為5分,重要計為4分,一般重要計為3分,不重要計為2分,很不重要計為1分,無意義計為0分。收回問卷后對問卷條目結(jié)果從均數(shù)、滿分率、否定率、變異系數(shù)的界值等方面進(jìn)行統(tǒng)計分析,評估各癥狀條目所占重要性,刪除均數(shù)、滿分率低于下界值,且變異系數(shù)、否定率高于上界值的條目(界值=均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)。最終形成臨床調(diào)查版“糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表”。根據(jù)第一輪專家調(diào)查問卷,結(jié)果示暫無條目被刪除;接下來結(jié)合第二輪進(jìn)行綜合考量。第二輪專家問卷調(diào)查,結(jié)果示神情萎靡、面色目眶黧黑、神情呆鈍共3個條目被刪除。

兩輪德爾菲專家咨詢后協(xié)同系數(shù)對比發(fā)現(xiàn)兩輪問卷顯著性均P=0.00<0.05,拒絕原假設(shè),因此認(rèn)為專家對該問卷的評分內(nèi)部雖有分歧,但存在顯著的一致性。通過兩輪專家咨詢后,第二輪協(xié)同系數(shù)較前增高,說明第二輪專家意見一致性高于第一輪。故按照第二輪專家問卷調(diào)查結(jié)果刪除神情萎靡、面色目眶黧黑、神情呆鈍共3個條目。專家共識臨床診斷實踐中難以確保標(biāo)準(zhǔn)舌診、脈診統(tǒng)一客觀的問題,故刪除尺脈細(xì)弱、舌質(zhì)淡、舌體瘦3個條目,考慮到本量表男女性共用,刪除男性特有癥狀陽痿、遺精滑精。由此得到“調(diào)研版糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表”共11個條目:乏力、腰膝酸軟、足跟痛、牙齒松動、健忘、頭暈、耳鳴、耳聾(聽力減退)、發(fā)白易脫、性欲減退、小便失禁。

2.3 基于臨床資料客觀篩選條目

根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn),將符合要求的患者按照朱文峰教授《證素辨證學(xué)》[7]標(biāo)準(zhǔn)分為腎精虧虛證組和非腎精虧虛證組。全部受試者中腎精虧虛證組93人,非腎精虧虛證組33人。腎精虧虛證組和非腎精虧虛證組在年齡和性別上無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),兩組具有可比性。

2.3.1 頻率分析法 利用頻率分析法可從條目的普遍性、重要性角度衡量條目對診斷量表診斷過程的影響程度。依據(jù)收集的條目數(shù)據(jù),計算其在腎精虧虛組患者中各個條目出現(xiàn)的頻率,來判斷是否為該證候常見的癥狀。對頻率低于30%的條目予以刪除[8]。結(jié)果示“小便失禁”出現(xiàn)頻率低于30%,故刪除。

2.3.2 相關(guān)系數(shù)法 通過計算腎精虧虛證組各條目得分與量表相應(yīng)部分積分的spearmam秩相關(guān)系數(shù)篩選條目。保留條目相關(guān)性系數(shù)r>0且具有統(tǒng)計學(xué)意義(P≤0.05)的條目[9]。結(jié)果示“發(fā)白易脫”“小便失禁”r>0而P>0.05,故刪除。

2.3.3 克朗巴赫α系數(shù)法 Cronbachα系數(shù)常用于判斷量表信度的指標(biāo),體現(xiàn)量表內(nèi)部同質(zhì)性大小,利用Cronbach α系數(shù)篩選條目,可以從內(nèi)部一致性的角度衡量條目的優(yōu)劣。通過計算Cronbach α系數(shù),比較去除某一條目后Cronbach α系數(shù)的變化,去除后系數(shù)增大,說明被去除的條目能夠降低內(nèi)部一致性,應(yīng)當(dāng)去除,反之則保留[10]。結(jié)果示糖尿病腎臟病腎精虧虛證的Cronbach α系數(shù)為0.708,刪除“發(fā)白易脫”“小便失禁”后,克朗巴赫α系數(shù)增大,故刪除“發(fā)白易脫”“小便失禁”兩條目。

2.3.4 篩選結(jié)果 根據(jù)3種統(tǒng)計結(jié)果對比分析,待選條目中只要有一項符合排除標(biāo)準(zhǔn)即進(jìn)行排除,最終得到的9個量表條目,分別為:乏力、腰膝酸軟、足跟痛、健忘、頭暈,耳鳴、耳聾(聽力減退)、牙齒松動、性欲減退。

2.4 量表條目賦權(quán)

本研究用因子分析法為各個條目進(jìn)行賦權(quán)。條目權(quán)值=因子載荷系數(shù)×方差貢獻(xiàn)度[11],結(jié)果如表1。

表1 腎精虧虛證因子分析法權(quán)值計算表

2.5 量表閾值計算

根據(jù)條目及不同的權(quán)重,對患者重新評分,用調(diào)研量表的程度得分乘以整數(shù)化權(quán)值得到新的得分,將“判別量表”診斷結(jié)果定為狀態(tài)變量,重新評分后所得分?jǐn)?shù)定為檢驗變量,得到腎精虧虛證ROC曲線,ROC曲線形態(tài)及下方面積為0.936。根據(jù)Youden指數(shù)最大原則[12],確定最大Youden指數(shù)=0.751,對應(yīng)證候診斷量表的敏感度為90.3%、特異性為84.8%、閾值為38.5,完成量表的研制。

2.6 糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表程度分級

利用糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表對腎精虧虛證組患者進(jìn)行量化診斷得分,并計算其總分的四分位數(shù),以其小于25%的分?jǐn)?shù)為輕度,25%～75%的分?jǐn)?shù)為中度,大于75%分?jǐn)?shù)為重度。通過四分?jǐn)?shù)法對腎精虧虛證進(jìn)行程度分級,結(jié)果示38.5≤總分<62分為輕度,62≤總分<124.5為中度,總分≥124.5為重度。

2.7 確定糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表

根據(jù)此前主客觀條目篩選、賦值、閾值以及程度分級的確定,制定“糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表”,見表2。各癥狀程度輕者以權(quán)值乘以1分,程度中等者以權(quán)值乘以2分,程度重者以權(quán)值乘以3分,并將癥狀得分相加,總分<38.5診斷為非腎精虧虛證,38.5≤總分<62為腎精虧虛證輕度,62≤總分<124.5為中度,總分≥124.5為重度。

表2 糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表

2.8 量表的信效度評價

2.8.1 信度評價 本研究主要從同質(zhì)性信度及分半信度兩個方面進(jìn)行評價,而本研究Cronbach’s α系數(shù)為0.728,根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理,Cronbach’s α系數(shù)大于0.7,即說明量表的內(nèi)在信度較高[13];計算量表的 Spearman-Brown 系數(shù)為0.663,說明量表的分半信度尚可[14]。

2.8.2 效度評價 (1)內(nèi)容效度:本量表編制以期刊文獻(xiàn)和書籍的相關(guān)癥狀,結(jié)合臨床知識組成條目池,通過德爾菲法和臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計對條目池進(jìn)行篩選,運用因子分析對其賦權(quán),運用 ROC曲線確定量表閾值。本量表研制過程嚴(yán)格遵循量表編制的流程規(guī)范和統(tǒng)計學(xué)原理,可以認(rèn)為該量表能夠較為靈敏、特異的完成糖尿病性腎臟病腎精虧虛證的診斷要求,內(nèi)容效度較好。(2)結(jié)構(gòu)效度:本量表通過探索性因子分析對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)效度評估。前面統(tǒng)計結(jié)果表明:本量表KMO =0.793>0.5,P=0.000<0.01,表明數(shù)據(jù)效度較好,可以進(jìn)行因子分析。將量表再一次進(jìn)行因子分析,默認(rèn)提取特征值>1的公因子,可提取2個公因子,累計方差百分比位45.405%>40%,見表3。經(jīng)方差最大旋轉(zhuǎn)后,保留公因子載荷大于或等于0.4的條目[15]。量表的第一公因子主要包括耳鳴、耳聾(聽力減退)、牙齒松動、性欲減退;第二公因子主要包括乏力、腰膝酸軟、足跟痛、健忘、頭暈,兩個公因子包含了所有9個條目,基本達(dá)到了假設(shè)的理想結(jié)構(gòu),見表4。

表3 腎精虧虛證方差累積貢獻(xiàn)率

表4 腎精虧虛證旋轉(zhuǎn)后因子載荷矩陣

2.9 小樣本臨床驗證

根據(jù)糖尿病腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入和排除標(biāo)準(zhǔn),重新納入52例糖尿病腎臟病患者,采集受試者四診信息,通過3位專家同時獨立判斷證候,取其中兩名及以上的一致意見作為腎精虧虛證存在與否的“金標(biāo)準(zhǔn)”。同時運用本研究編制的“糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表”對以上受試者進(jìn)行證候診斷,對比辨證結(jié)果差異,驗證量表,具體結(jié)果見表5。再根據(jù)診斷試驗原理,通過計算得出量表的靈敏度為95.2%、特異度為80%、準(zhǔn)確率為92.3%。

表5 糖尿病腎臟病腎精虧虛證診斷量表驗證結(jié)果

3 討論

3.1 本量表為病證結(jié)合下的特異性量表

該量表的設(shè)計主要是為了用于中醫(yī)科研的使用,中醫(yī)大夫臨床治療糖尿病腎臟病時會通過自己的專業(yè)知識與臨床經(jīng)驗判斷患者是否為腎精虧虛證,無需使用中醫(yī)診斷量表。

在本次研究中,采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病下的中醫(yī)證候研究模式,其優(yōu)勢在于研究納入的所有病例均需首先符合糖尿病腎臟病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn),通過橫斷面調(diào)查,從腎精虧虛證條目池中篩選出具有診斷糖尿病腎臟病腎精虧虛證意義的代表性條目,既突出了疾病對證候的影響,又強調(diào)了證候的本身特點,體現(xiàn)了病—證—癥的病證結(jié)合模式,最終形成了糖尿病腎臟病腎精虧虛證的特異性診斷量表,使本病腎精虧虛證的診斷更加客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化,從而保證了研究的科學(xué)性和可重復(fù)性。因此,相較于普適性的腎精虧虛證診斷量表而言,該量表在糖尿病腎臟病腎精虧虛證的臨床研究中更具有科研價值。

3.2 本量表研制過程科學(xué)標(biāo)準(zhǔn),嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范

本量表研制的每個環(huán)節(jié)都選用科學(xué)規(guī)范的方法,特別是關(guān)鍵環(huán)節(jié)我們都恪守規(guī)范。例如,條目的篩選是研制量表的關(guān)鍵步驟之一,對量表是否切實可用起到?jīng)Q定性作用。本研究選用了德爾菲專家咨詢法來篩選條目,作為主觀篩選法,德爾菲專家咨詢法通過專家問卷,匯聚專家意見,集思廣益,充分發(fā)揮專家的集體效應(yīng),通過這種方法所得的結(jié)果,既能反映現(xiàn)代中醫(yī)的學(xué)術(shù)水平與臨床辨證水平,在一定程度上也確保了該研究的權(quán)威性、先進(jìn)性和指導(dǎo)性[16]。在此基礎(chǔ)上,本研究還運用客觀篩選法,通過采用多種統(tǒng)計學(xué)方法從多角度、多層次、多方位篩選條目。本研究選擇了頻率分析法、相關(guān)系數(shù)法、克朗巴赫α系數(shù)法,操作較為簡單,從重要性、代表性、內(nèi)部一致性的角度對量表條目進(jìn)行不同角度的判定,使其盡可能的真實、客觀、并具有代表性。因此,本研究通過同時使用主客觀兩種篩選方式,將定量與定性進(jìn)行結(jié)合,優(yōu)勢互補,使篩選結(jié)果更加合理可靠。最終篩選后保留條目為乏力、腰膝酸軟、足跟痛、健忘、頭暈、耳鳴、耳聾(聽力減退)、牙齒松動、性欲減退。由于腎精虧虛證本為物質(zhì)缺乏,進(jìn)而可導(dǎo)致功能低下,故相關(guān)癥狀多為兩者結(jié)合的表現(xiàn)。腎主骨生髓,腎精不足,不能榮養(yǎng)髓海,故癥見足跟痛、牙齒松動;精不足則腦轉(zhuǎn)耳鳴,故見健忘頭暈、耳鳴、耳聾(聽力減退);腎精不足,無以化生腎氣、腎陰、腎陽則功能低下,表現(xiàn)為乏力、腰膝酸軟、性欲減退。因此本研究所得條目均符合中醫(yī)診斷學(xué)理論和臨床經(jīng)驗。同時,本研究運用四分位法,為量表得分劃分程度分級,可以明確患者腎精虧虛的輕重,評估患者病情程度,可用于糖尿病腎臟病腎精虧虛證相關(guān)中藥新藥的研究,為新藥的證候療效判定提供標(biāo)尺。

3.3 本量表的臨床驗證思考

臨床驗證是檢驗建立的診斷標(biāo)準(zhǔn)是否有應(yīng)用價值的關(guān)鍵,其包括回顧性檢驗與前瞻性檢驗,由于回顧性檢驗缺乏信服力,故本研究采用了前瞻性檢驗。每一個診斷試驗在真實度方面都有靈敏度和特異度兩個基本特征。靈敏度和漏診率是互補的,特異度和誤診率是互補的。當(dāng)實驗的方法和診斷腎精虧虛證的標(biāo)準(zhǔn)固定時,每一個診斷試驗的靈敏度和特異度是恒定的。然而中醫(yī)證候目前尚無統(tǒng)一、公認(rèn)的權(quán)威診斷標(biāo)準(zhǔn),就意味著診斷性試驗所需的金標(biāo)準(zhǔn)可能不存在。因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為[17],專家經(jīng)驗辨證從整體上相對能保證辨證的準(zhǔn)確性。故在本次研究中,我們通過3位專家同時獨立判斷證候,取其中兩名及以上的一致意見作為“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行了診斷實驗,在一定程度上避免了證候判斷的個性化差異,從而盡可能的保證了“金標(biāo)準(zhǔn)”的相對權(quán)威性。最終本研究量表通過小樣本臨床試驗,靈敏度95.2%,特異性80%,診斷率92.3%,與ROC曲線所得數(shù)值相近,表明量表的診斷性能較佳。

3.4 不足與展望

在中醫(yī)臨床研究中,評判癥狀的程度輕重和療效的優(yōu)劣,都需要客觀、準(zhǔn)確的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行衡量。中醫(yī)量表無疑成為中醫(yī)研究的重要基石之一,為中醫(yī)研究的科學(xué)性評價體系提供強有力的支撐。由于本研究因時間原因,樣本量有限,且患者地域多在北京市內(nèi),主要來自北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院及招募的患者,故有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,進(jìn)行多地區(qū)、多中心研究,得出更加實用、客觀的量表。另外,如何對患者舌脈標(biāo)準(zhǔn)客觀化,納入本研究診斷量表中,以發(fā)揮中醫(yī)四診合參的優(yōu)勢,也是今后值得進(jìn)一步探索的問題。