賴奉庭?劉華強?蔡永廣

【摘要】目的 探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼或貝伐珠單抗治療肝細胞癌（肝癌）的療效差異。方法 回顧性分析60例肝癌患者的資料，患者以不同治療方法為A組（卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼）和B組（卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗）。比較2組近期治療效果及血清腫瘤標志物（甲胎蛋白、癌胚抗原、神經元特異性烯醇化酶、細胞角蛋白19片段）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）及血管內皮生長因子（VEGF）水平，采用癌因性疲乏（CRF）評估量表評價2組治療前的CRF程度，并比較2組治療期間不良反應發(fā)生率、無進展生存情況和總生存情況。結果 2組的近期治療效果、不良反應發(fā)生率、無病生存情況和總生存情況比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）。2組治療后的血清腫瘤標志物、MMP-9、VEGF水平和CRF評分均比治療前低，且B組均比A組低（P均< 0.05）。結論 卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼或貝伐珠單抗治療肝癌患者的療效未發(fā)現(xiàn)明顯差異，但卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療可以使患者的血清腫瘤標志物及MMP-9及VEGF水平下降更明顯，且可改善CRF。

【關鍵詞】肝癌；卡瑞利珠；貝伐珠單抗；侖伐替尼；腫瘤標志物

Clinical efficacy of camrelizumab combined with lunvatinib or bevacizumab in the treatment of hepatocellular carcinoma Lai Fengting， Liu Huaqiang， Cai Yongguang. Department of Medical Oncology， Guangdong Medical University，Guangdong Provincial Agricultural Reclamation Center Hospital， Zhanjiang 524000， China

Corresponding author， Cai Yongguang， E-mail： caiyongguang@126.com

【Abstract】Objective To evaluate the clinical efficacy of camrelizumab combined with lunvatinib or bevacizumab in the treatment of hepatocellular carcinoma （HCC）. Methods Clinical data of 60 patients with HCC were retrospectively analyzed. All patients were divided into group A （camrelizumab combined with lunvatinib） and group B （camrelizumab combined with bevacizumab）. Short-term clinical efficacy and the expression levels of serum tumor markers （alpha-fetoprotein， carcinoembryonic antigen， neuron-specific enolase， cytokeratin 19 fragment）， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） and vascular endothelial growth factor （VEGF） were compared between two groups. The degree of cancer-related fatigue （CRF） before treatment was compared between two groups by using CRF scale. The incidence of adverse reactions， progression-free survival （PFS） and overall survival （OS） during the treatment were analyzed between two groups. Results No significant differences were observed in the short-term clinical efficacy， incidence of adverse reactions， PFS and OS between two groups （all P > 0.05）. After treatment， the expression levels of serum tumor markers， MMP-9，VEGF and CRF scores in two group were significantly lower than those before treatment， and the values in group B were lower than those in group A （all P < 0.05）. Conclusions No significant difference is observed in the clinical efficacy between camrelizumab combined with lunvatinib or bevacizumab in the treatment of HCC patients. However， combined use of camrelizumab and bevacizumab can significantly lower the expression levels of serum tumor markers， MMP-9 and VEGF and mitigate CRF in HCC patients.

【Key words】Hepatocellular carcinoma； Camrelizumab； Bevaczumab； Lunvatinib； Tumor marker

肝細胞癌（簡稱肝癌）是最常見的肝臟惡性腫瘤［1］。在2018年全球范圍惡性病變癌癥的發(fā)生率中位列第6位，而癌癥死亡因素位列第4位［2-4］。

早期肝癌，適用于局部消融及手術切除等根治性療法［5］。最新BRIDGE研究的結果表明，大部分中晚期患者應采用以非手術治療，因為其已不適合首選手術切除治療［6］。針對中晚期原發(fā)性肝癌的局部治療包括射頻消融、肝動脈化療栓塞、放射治療、肝動脈灌注化療等［7］。根據(jù)當前的中晚期肝癌一線系統(tǒng)治療的臨床分析，侖伐替尼較索拉非尼擁有更好的無進展生存期；以貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗、阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗、貝伐珠單抗類似物聯(lián)合信迪利單抗等為典型的靶向聯(lián)合免疫治療在治療不可切除肝癌時，客觀緩解率大于20%，聯(lián)合治療療效優(yōu)于單藥療法［8］。靶向治療則是對中晚期原發(fā)性肝癌首選的系統(tǒng)性治療方法，其可減少腫瘤組織內新生血管的生成，從而抑制腫瘤的增殖及轉移［9］。目前，阻斷免疫檢查點抑制劑程序性死亡因子1（PD-1）及其配體已在眾多癌癥的治療中被證實相對安全有效，其中PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗能夠結合T淋巴細胞上的PD-1，從而抑制肝臟腫瘤細胞免疫逃逸［10］。鑒于此，本研究對比分析卡瑞利珠單抗聯(lián)合靶向藥物侖伐替尼或貝伐珠單抗治療肝癌的療效。

對象與方法

一、一般資料

回顧性分析2020年5月至2022年5月在本院接受治療的肝癌患者，共有60例患者符合納入標準，其中接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療（A組）45例，接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療（B組）15例。入選標準：①符合文獻［11］《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》的診斷；②治療依從性良好，能配合隨訪工作的患者；③醫(yī)學資料完整。排除標準：①心肺、腦、肝腎等臟器功能不全者；②其他惡性腫瘤疾病患者；③對本次研究藥物過敏和（或）無法耐受者；④精神功能異常者。本研究經過醫(yī)院倫理委員會審批（批號：23055-23-03ER1），所有患者均知情同意。

A組45例，男33例、女12例；年齡（65.71±6.48）歲；Child-Pugh分級B級18例，C級27例；CNLC分期Ⅲa期26例，Ⅲb期19例；飲酒11例；體力狀況評分0～1級14例，2級31例。B組15例，男11例、女4例；年齡（66.84±6.37）歲；Child-Pugh分級B級6例，C級9例；CNLC分期Ⅲa期8例，Ⅲb期7例；飲酒3例；體力狀況評分0～1級4例，2級11例。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05），具有可比性。

二、治療方式

A組治療劑量采用卡瑞利珠單抗注射液

（200 mg，每3周1次）聯(lián)合甲磺酸侖伐替尼膠囊（體重> 60 kg者口服12 mg，每日1次，體重≤60 kg者口服8 mg，每日1次）；B組治療劑量采用卡瑞利珠單抗注射液（200 mg，每3周1次）+貝伐珠單抗（7.5 mg/kg，每3周1次）。

三、觀察指標

1.療效評價指標

每3周1次即為1療程，治療2個療程后，以RECIST1.1評價指標評估治療效果，分為完全緩解、局部減輕、疾病進展和病情穩(wěn)定［12］。

2.觀察指標

收集患者血清腫瘤標志物［細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）的濃度；檢測人體血清指標及腫瘤標志物甲胎蛋白、癌胚抗原、神經元特異性烯醇化酶（NSE）］、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）及血管內皮生長因子（VEGF）的濃度，檢測方法均嚴格遵照試藥盒說明書進行［13］。統(tǒng)計2組中胃腸道反應（包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）、骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少、貧血）和肝腎損傷等不良反應的發(fā)生率。

3.癌因性疲乏（CRF）的評估

采用CRF評估量表評估，該量表分為3個維度，共23個項目，主要內容包括軀體疲乏（8條）、精力疲乏（5條）、情感狀況（7條），并采取1～5級的評定辦法，分數(shù)為23～115分，得分越高表示倦怠程度越強烈［14］。

4.隨 訪

隨訪截止于2022年10月，并記錄了患者的無進展存活時間（PFS）及總生存時間（OS），PFS表示從第一次服藥至病情發(fā)展或其他因素所造成的病死時間間隔；而OS則為患者從第一次服藥至最后病逝的時間間隔，本次研究以病死或生存至隨訪截止時間記錄為準。

四、統(tǒng)計學處理

利用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料采用進行統(tǒng)計描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料的統(tǒng)計描述采用頻率（%）表示，2組無序計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，有序等級資料比較采用非參數(shù)秩和檢驗。采用Kaplan-Meier方法繪制2組無病生存曲線和總生存曲線并記錄中位生存時間和95%CI，無病生存率和總生存率的比較采用對數(shù)秩檢驗。α = 0.05（雙尾）設置為檢驗水準。

結果

一、卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼或貝伐珠單抗治療肝癌的近期療效比較

治療2個療程后，A組完全緩解0例，局部減輕15例，疾病進展21例，病情穩(wěn)定9例，B組完全緩解0例，局部減輕8例，疾病進展5例，病情穩(wěn)定2例，2組近期療效比較差異無統(tǒng)計學意義（Z = 1.264，P = 0.206）。

二、2組治療前后的腫瘤標志物水平比較

治療前，2組的血清腫瘤標志物（甲胎蛋白、癌胚抗原、NSE和CYFRA21-1）水平的比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）；治療后上述指標水平均比治療前低，且B組患者的上述指標水平均比A組患者低，差異均有統(tǒng)計學意義（P均<0.05）。見表1。

三、2組肝癌患者血清MMP-9、VEGF水平比較

在治療前，2組肝癌患者的MMP-9、VEGF水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）；治療后2組MMP-9及VEGF水平均比治療前低，且B組上述指標水平均低于A組 （P均< 0.05）。見表2。

四、2組肝癌患者CRF評分與對比

2組肝癌患者治療前的CRF評分（91.28±6.75 vs. 90.76±6.83）比較差異無統(tǒng)計學意義（t = 0.258，P = 0.798）；治療2個療程后，B組CRF評分明顯低于A組（51.84±6.70 vs. 62.48±5.36），差異有統(tǒng)計學意義（t = 6.248，P < 0.001）。

五、2組肝癌患者不良反應比較

A組發(fā)生胃腸道反應4例，骨髓抑制1例，肝腎損傷5例，不良反應發(fā)生率為22.2%；B組發(fā)生胃腸道反應1例，骨髓抑制0例，肝腎損傷1例，不良反應發(fā)生率為13.3%；未發(fā)現(xiàn)同一患者發(fā)生2種及以上并發(fā)癥，2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ²= 0.139，P = 0.709）。

六、2組肝癌患者生存情況比較

A組患者PFS為12.00（11.28～12.72）個月，B組患者PFS為12.00（10.11～13.89）個月，2組患者無病生存情況比較差異無統(tǒng)計學意義（log-rank? χ²= 0.074，P = 0.786）。A組患者OS為23.00（22.57～23.43）個月，B組OS為23.00 （22.07～23.93）個月，2組患者總生存情況比較差異無統(tǒng)計學意義（log-rank? χ²= 0.223，P = 0.637）。見圖1。

討論

肝癌的病因和發(fā)生機制仍需進一步探索，多認為是與過量的酒精攝入、病毒性肝炎背景、年齡等因素密切相關。因為肝癌發(fā)病隱匿，70%以上的患者在確診時腫瘤已發(fā)展至中晚期，失去根治性手術機會，非手術治療手段成為了此類患者的治療選擇，如全身化學治療、經導管動脈化療栓塞、分子靶向治療及免疫治療等［15］。

分子靶向治療是指通過藥物作用于腫瘤細胞表面，并與特異性分子標志物相結合，從而干擾或阻斷腫瘤細胞的增殖及代謝傳導通路，如酪氨酸激酶抑制劑，它最明顯的作用是抗血管生成，但單純用藥效果欠佳［16］。免疫治療如免疫檢查點抑制劑，卡瑞利珠單抗屬免疫抑制分子，主要通過控制T淋巴細胞的功能而產生自我免疫抑制的功能，以達到預防由自身免疫病變而產生的效果目的［17］。此項研究結果表明，2組治療的近期有效率對比無明顯差異，提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼與卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療中晚期肝癌的近期療效無明顯差異。分析機制可能在于PD-1抑制劑能通過免疫效應，使人體細胞產生的反應提升，對T淋巴細胞的活性產生促進作用，從而提高對自身的敏感性。而貝伐珠單抗及侖伐替尼均是抗血管生成的靶向藥，能夠與VEGF融合并抑制生物活性，進而有效控制腫瘤中新生血管的生長，與PD-1抑制劑發(fā)揮協(xié)同作用從而提高治療效果［17］。

血清腫瘤標志物也與惡性腫瘤的發(fā)生和治療發(fā)展有關，水平越高提示疾病的發(fā)展及預后越差。其中甲胎蛋白、癌胚抗原是公認的廣譜腫瘤標志物，其在胃腸道、胰腺、乳腺、肝臟等惡性腫瘤中呈明顯升高趨勢；NSE及CYFRA21-1均是肺癌的首選腫瘤標志物，在小細胞肺癌中有過量表達，對觀察病情、評估療效及預測復發(fā)具有重要意義［18］。VEGF已被證實與癌細胞的發(fā)育、侵襲和轉化有關，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展［18］。MMP-9可以降解細胞外基質并參與腫瘤進展，MMP-9與免疫細胞的關系在多個惡性腫瘤中均有報道。MMP-9的表達主要與T淋巴細胞、腫瘤相關巨噬細胞、M2巨噬細胞、Th1細胞和T淋巴細胞衰竭的表達水平呈正相關［19］。本研究結果表明，B組治療后的癌胚抗原、NSE、CYFRA21-1和VEGF的水平均比A組降低，并顯示用卡瑞利珠單抗結合貝伐珠單抗治療后能明顯降低血清腫瘤標志物和MMP-9、VEGF水平。這可能是由于貝伐珠單抗能夠控制PD-1/PD-L1通道，從而提高了人體的抗腫瘤免疫應答并明顯減少了腫瘤標志物含量［20］。此外，免疫檢查點抑制劑能夠特異性地阻斷分子或蛋白的通路，激活宿主自身的免疫應答，產生抗腫瘤的免疫效應；還能夠通過誘導腫瘤血管正常化，減輕因腫瘤所致的血管畸形及腫瘤細胞浸潤。CRF屬于癌癥患者最為常見的并發(fā)癥，且隨著病情的發(fā)展及預后差，CRF癥狀越為嚴重。其主要是因為病情直接作用導致身體與心理雙重作用而表現(xiàn)的主觀、持續(xù)性的勞累。本研究結果顯示，B組治療后的CRF評分低于A組，提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療中晚期肝癌患者改善CRF更佳。本次結果還顯示，2組遠期療效無病生存情況和總生存情況無明顯差異，這可能與樣本量不足有關。因此，后續(xù)需要有大樣本量、前瞻性隨機對照、多中心的深入研究，來驗證本研究結果。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼與卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療中晚期肝癌患者的療效近似，但卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后血清腫瘤標志物（甲胎蛋白、癌胚抗原、NSE、CYFRA21-1）、MMP-9及VEGF水平下降明顯，且可改善CRF。

參 考 文 獻

［1］ Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I， et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin， 2018， 68（6）： 394-424.

［2］ 朱廣志， 嚴律南， 彭濤. 中國《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》與《BCLC預后預測和治療推薦策略（2022年版）》的解讀. 中國普外基礎與臨床雜志， 2022， 29（4）： 434-439.

［3］ Forner A， Llovet J M， Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet， 2012， 379（9822）： 1245-1255.

［4］ Yang J D， Hainaut P， Gores G J， et al. A global view of hepatocellular carcinoma： trends， risk， prevention and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2019， 16（10）： 589-604.

［5］ Zhou J， Sun H， Wang Z， et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma （2019 edition）. Liver Cancer， 2020， 9（6）： 682-720.

［6］ Park J W， Chen M， Colombo M， et al. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death： the BRIDGE Study. Liver Int， 2015， 35（9）： 2155-2166.

［7］ Kloeckner R， Galle P R， Bruix J. Local and regional therapies for hepatocellular carcinoma. Hepatology， 2021， 73（S1）： 137-149.

［8］ Kudo M ， Finn R S， Qin S K， et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma： a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet， 2018， 391（10126）： 1163-1173.

［9］ Finn R S， Qin S， Ikeda M， et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med， 2020， 382（20）： 1894-1905.

［10］ Ren Z， Fan J， Xu J， et al. LBA2 Sintilimab plus bevacizumab biosimilar vs sorafenib as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma （ORIENT-32）2. Ann Oncol， 2020， 31： S1287.

［11］ 中華人民共和國衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局. 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）. 中華消化外科雜志， 2020， 28（2）：112-128.

［12］ 白日蘭， 郭寒菲， 崔久嵬. 免疫治療時代下腫瘤療效的評價標準. 國際腫瘤學雜志， 2018， 45（6）：358-361.

［13］ 王文逸， 李道明， 曾鋮， 等. PD-1抑制劑Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞和卡鉑對NSCLC患者T淋巴細胞亞群及血清腫瘤標志物的影響. 現(xiàn)代生物醫(yī)學進展， 2021， 21（23）： 4509-4513.

［14］ 馮秀娟. 基于不悅癥狀理論的結直腸癌患者癌因性疲乏狀況及相關因素.濟南： 山東大學， 2019.

［15］ Yang J D， Hainaut P， Gores G J， et al. A global view of hepatocellular carcinoma： trends， risk， prevention and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2019， 16（10）： 589-604.

［16］ 侯莉娜， 迪娜·索力提肯， 郭智， 等. PD-1抑制劑單藥治療與聯(lián)合化療/靶向治療晚期惡性腫瘤的療效及安全性比較. 國際腫瘤學雜志， 2020， 47（4）： 193-198.

［17］ Zhang X， Wang J， Shi J， et al. Cost-effectiveness of atezolizumab plus bevacizumab vs sorafenib for patients with unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma. JAMA Netw Open， 2021， 4（4）： e214846.

［18］ 張婷， 向波， 林勇平. 腫瘤標志物聯(lián)合檢測在肺癌輔助診斷中的預測價值. 中華預防醫(yī)學雜志， 2021， 55（6）： 786-791.

［19］ 宋春青， 盧桂龍， 郝瑋， 等. EGFR-TKI靶向治療肺癌的臨床效果及對患者腫瘤標志物水平、肺功能指標的影響. 癌癥進展， 2019， 17（10）： 1184-1186， 1190.

［20］ Liu W， Zhang J， Yao X， et al. Bevacizumab-enhanced antitumor effect of 5-fluorouracil via upregulation of thymidine phosphorylase through vascular endothelial growth factor A/vascular endothelial growth factor receptor 2-specificity protein 1 pathway. Cancer Sci， 2018， 109（10）： 3294-3304.

（收稿日期：2022-12-25）

（本文編輯：楊江瑜）