王瑞平 李斌

摘 要 近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)和臨床研究技術(shù)的進(jìn)步，疾病的診療進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。診療技術(shù)的進(jìn)步為廣大病患帶來(lái)疾病治愈福音的同時(shí)，新型藥物和治療技術(shù)的研發(fā)也對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提出了更高的要求，傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案已無(wú)法滿足新型診療技術(shù)研發(fā)需求。因此，在臨床研究方法學(xué)領(lǐng)域出現(xiàn)了一些新型設(shè)計(jì)，促使臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)逐步向高效和精準(zhǔn)的方向發(fā)展。本文介紹“無(wú)縫設(shè)計(jì)”“籃式設(shè)計(jì)”“傘式設(shè)計(jì)”“主方案設(shè)計(jì)”“富集設(shè)計(jì)”“生物標(biāo)志物分層設(shè)計(jì)”等新型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，為研究者今后開展臨床研究提供參考。

關(guān)鍵詞 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 無(wú)縫設(shè)計(jì) 傘式設(shè)計(jì) 籃式設(shè)計(jì) 主方案設(shè)計(jì) 富集設(shè)計(jì) 生物標(biāo)志物分層設(shè)計(jì)

中圖分類號(hào)：R-3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2023）09-0053-05

引用本文 王瑞平， 李斌. 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的新型方案概述[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（9）： 53-57.

基金項(xiàng)目：上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)衛(wèi)生行業(yè)臨床研究專項(xiàng)（202240371）；上海申康醫(yī)院發(fā)展中第二輪促進(jìn)市級(jí)醫(yī)院臨床技能與臨床創(chuàng)新三年行動(dòng)計(jì)劃——研究型醫(yī)師創(chuàng)新轉(zhuǎn)化能力培訓(xùn)項(xiàng)目（SHDC2022CRS053）；上海市皮膚病醫(yī)院引進(jìn)人才科研基金項(xiàng)目（2021KYQD01）；上海人才發(fā)展基金資助項(xiàng)目（2021SHRCFZ01）；上海市醫(yī)院協(xié)會(huì)醫(yī)院管理研究基金項(xiàng)目（X2022117）；中國(guó)醫(yī)療裝備協(xié)會(huì)科研項(xiàng)目（LCIIT-2022-03）；上海麥色I(xiàn)IT臨床研究項(xiàng)目（LCIIT-2022-09）；上海申康醫(yī)院發(fā)展中心（局級(jí)）管理課題（2021SKMR-18）

Novel protocols for clinical trial design

WANG Ruiping， LI Bin

（Clinical Research & Innovation Center， Shanghai Skin Disease Hospital， Shanghai 200443， China）

ABSTRACT In recent years， with the advancement of molecular biology and clinical research technology， the treatment of diseases has entered the era of precision medicine. While these advances in treatment technology have brought cures to patients， the development of new drugs and therapeutic technologies has also placed greater demands on clinical trial design， and traditional clinical trial design protocols are no longer able to meet the demands of new treatment technology development. As a result， new designs have emerged in the field of clinical research methodology， leading to the development of efficient and precise clinical trial designs. The new clinical trial design options such as “seamless design”， “basket design”， “umbrella design”， “master design”， “enrichment design” and “biomarker stratification design” were introduced， so as to provide reference for researchers to conduct clinical studies in the future.

KEY WORDS clinical trial design； seamless design； umbrella design； basket design； master design； enrichment design； biomarker stratification design

隨著分子生物學(xué)、醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)和臨床研究技術(shù)的進(jìn)步，針對(duì)危重疑難疾病的臨床診斷和藥物研發(fā)飛速發(fā)展。近年來(lái)，疾病的診斷和治療逐步走進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，例如腫瘤藥物治療，已從過(guò)去相對(duì)單一粗放式的放療或化療，逐步走向靶向治療、免疫治療等共存時(shí)代。診療技術(shù)的進(jìn)步為廣大患者帶來(lái)疾病治愈福音的同時(shí)，新型藥物和治療技術(shù)的研發(fā)也對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提出了更高的要求，傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方案已無(wú)法滿足新型診療技術(shù)研發(fā)需求[1]。因此，近年來(lái)在臨床研究方法學(xué)領(lǐng)域出現(xiàn)了一些新型設(shè)計(jì)，促使臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)逐步向高效和精準(zhǔn)的方向發(fā)展。本文以新型藥物研發(fā)為切入口，介紹近年來(lái)進(jìn)入臨床研究的“無(wú)縫設(shè)計(jì)”“籃式設(shè)計(jì)”“傘式設(shè)計(jì)”“主方案設(shè)計(jì)”“富集設(shè)計(jì)”“生物標(biāo)志物分層設(shè)計(jì)”等新型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，為研究者今后開展臨床研究提供參考。

1 Ⅰ期臨床試驗(yàn)方案

傳統(tǒng)意義上來(lái)講，Ⅰ期臨床藥物試驗(yàn)主要目的是確認(rèn)最大耐受劑量或最佳生物效應(yīng)劑量，同時(shí)為后續(xù)的Ⅱ期臨床研究推薦劑量。近年來(lái)，為快速達(dá)成藥物研發(fā)的主要目的，越來(lái)越多的新型Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案問(wèn)世。Ⅰ期藥物臨床試驗(yàn)的研究方法可分為3大類：①基于規(guī)則/算法的設(shè)計(jì)，包括傳統(tǒng)的“3+3”藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、加速滴定設(shè)計(jì)及藥理學(xué)指導(dǎo)劑量爬坡方法設(shè)計(jì)等；②基于模型的設(shè)計(jì)，包括連續(xù)重評(píng)估方法設(shè)計(jì)、控制過(guò)量用藥的劑量遞增方法設(shè)計(jì)等；③基于模型輔助的設(shè)計(jì)，包括貝葉斯最優(yōu)區(qū)間設(shè)計(jì)、改進(jìn)的毒性概率區(qū)間設(shè)計(jì)、mTPI-2設(shè)計(jì)、Keyboard設(shè)計(jì)、“i3+3”設(shè)計(jì)等[2]。傳統(tǒng)的“3+3”藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是在假設(shè)藥物效應(yīng)和毒性隨劑量增加而增加的條件下進(jìn)行劑量增減。由于不能按臨床需要變化、獲得最大耐受劑量（maximum tolerated dose， MTD）準(zhǔn)確偏差值，可能會(huì)導(dǎo)致在指導(dǎo)后續(xù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)，又由于劑量不足而不能顯現(xiàn)應(yīng)有的療效。為克服傳統(tǒng)的“3+3”藥物臨床試驗(yàn)缺陷，便產(chǎn)生了加速滴定設(shè)計(jì)，其主要特點(diǎn)為快速的初始劑量遞增并允許對(duì)同一受試者進(jìn)行劑量遞增，有助于減少接受低劑量治療的受試者數(shù)量并能加快研究進(jìn)度。藥理引導(dǎo)的劑量遞增設(shè)計(jì)可實(shí)時(shí)測(cè)量每位患者的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)以確定隨后的劑量水平，只要血藥濃度-時(shí)間的曲線下面積未達(dá)預(yù)先定義水平，就按每劑量一個(gè)患者進(jìn)行劑量爬坡，劑量增量通常為100%，而一旦達(dá)到目標(biāo)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積或發(fā)生劑量限制毒性反應(yīng)，劑量爬坡方法就切換為傳統(tǒng)的“3+3”藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。基于模型輔助設(shè)計(jì)和基于模型設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)方案具有相似的準(zhǔn)確性，但更為簡(jiǎn)單易用。這類方法的特點(diǎn)是劑量增減的規(guī)則類似于傳統(tǒng)的“3+3”藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，但是規(guī)則的制定則基于統(tǒng)計(jì)模型的估計(jì)。因此，其相較于傳統(tǒng)的“3+3”藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)具有更好的統(tǒng)計(jì)特性和適用性。

2 無(wú)縫設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)方案

近年來(lái)，新型藥物研發(fā)面臨著加速推進(jìn)臨床試驗(yàn)研究進(jìn)度的需求，以在較短時(shí)間內(nèi)得到相對(duì)確切同時(shí)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的研究結(jié)論，滿足患者迫切的臨床需求。然而，既往的確證性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案大多數(shù)須提供生存獲益的療效數(shù)據(jù)，研究周期較長(zhǎng)，造成部分療效好的藥物或治療方法無(wú)法早期用于患者而使其獲益。在此背景下，“無(wú)縫設(shè)計(jì)”逐步取代傳統(tǒng)的三階段藥物研發(fā)模式，成為加快獲得研究結(jié)論的重要路徑。例如，2015年上市的奧希替尼研發(fā)團(tuán)隊(duì)通過(guò)無(wú)縫Ⅰ/Ⅱ期設(shè)計(jì)，在Ⅰ期劑量爬坡觀察安全性的同時(shí)觀察治療有效性（Ⅱ期），同時(shí)開展人群分層防止無(wú)效人群對(duì)結(jié)果的稀釋，最后在2年時(shí)間內(nèi)基于411例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的2項(xiàng)單臂研究結(jié)果數(shù)據(jù)獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，節(jié)約了研發(fā)的周期。此外，在應(yīng)用無(wú)縫Ⅱ/Ⅲ期設(shè)計(jì)消除Ⅱ期和Ⅲ期之間的空白期時(shí)，既可采用“推斷無(wú)縫設(shè)計(jì)”在主要分析中納入Ⅱ期試驗(yàn)受試者，也可以采用“操作無(wú)縫設(shè)計(jì)”，將Ⅱ期試驗(yàn)的受試者排除在主要分析之外?！巴茢酂o(wú)縫設(shè)計(jì)”須根據(jù)適應(yīng)性的性質(zhì)和假設(shè)檢驗(yàn)策略作出相應(yīng)的調(diào)整，而“操作無(wú)縫設(shè)計(jì)”則無(wú)須對(duì)Ⅰ類錯(cuò)誤的控制進(jìn)行多重性調(diào)整。近年來(lái)，新藥研發(fā)模式也發(fā)生了巨大變革，使用擴(kuò)展隊(duì)列早期臨床無(wú)縫試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即通過(guò)動(dòng)態(tài)處理數(shù)據(jù)、隊(duì)列擴(kuò)展等方法，將傳統(tǒng)的分期試驗(yàn)（Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期）壓縮成單一的連續(xù)試驗(yàn)，以實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)多個(gè)分期試驗(yàn)所需實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，從而有助于提高研發(fā)效率、降低試驗(yàn)成本、縮短臨床開發(fā)總時(shí)間。應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，無(wú)縫設(shè)計(jì)并非只有優(yōu)點(diǎn)，相對(duì)于傳統(tǒng)分期設(shè)計(jì)，無(wú)縫設(shè)計(jì)方案無(wú)論是對(duì)研發(fā)還是對(duì)監(jiān)管都提出了更為嚴(yán)格的要求，同時(shí)因試驗(yàn)快速推進(jìn)帶來(lái)的受試者倫理風(fēng)險(xiǎn)控制也須得到充分的考量。為更好地控制含有多個(gè)擴(kuò)展隊(duì)列的無(wú)縫試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，增加擴(kuò)展隊(duì)列試驗(yàn)的安全性，美國(guó)FDA指南對(duì)申辦方提出了4項(xiàng)建議：①監(jiān)測(cè)和報(bào)告研究過(guò)程安全問(wèn)題；②建立獨(dú)立的安全評(píng)估委員會(huì)或獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)；③研發(fā)團(tuán)隊(duì)與倫理審查委員會(huì)保持一致的溝通；④定期更新知情同意書。

3 籃式設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)方案

近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，人類對(duì)疾病表型的認(rèn)識(shí)不斷深入，因此對(duì)疾病的治療也逐漸步入基于分子表型的精準(zhǔn)診療時(shí)代。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，人類對(duì)疾病的認(rèn)知?jiǎng)t逐步精細(xì)化，例如過(guò)去根據(jù)發(fā)病部位和形態(tài)病理確定患者罹患某一種腫瘤，目前可被分割為數(shù)十種腫瘤；而過(guò)去不同種類的腫瘤，目前根據(jù)其分子生物學(xué)特征被劃分為同一類腫瘤。傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是一個(gè)臨床試驗(yàn)方案僅在單一疾病人群中進(jìn)行一兩個(gè)藥物或方案的試驗(yàn)。但大量涌現(xiàn)的疾病亞群存在研發(fā)速度上的局限性，尤其對(duì)于那些亞群患者數(shù)量較少的疾病就顯得尤為滯后，須大量篩選患者和智能試驗(yàn)設(shè)計(jì)才能有效利用資源。在此背景下，籃式設(shè)計(jì)方案應(yīng)運(yùn)而生。

籃式設(shè)計(jì)旨在評(píng)估一種藥物治療具有同一種生物學(xué)特征的不同疾病類型的臨床效果，每一個(gè)子方案都針對(duì)一種或多種傳統(tǒng)疾病類型。如圖1所示，籃式設(shè)計(jì)包括“無(wú)對(duì)照的籃式研究”和“同期隨機(jī)對(duì)照的籃式研究”2種類型。籃式設(shè)計(jì)類似于中醫(yī)學(xué)的“異病同治”理念，即用相同的治療方案對(duì)發(fā)病機(jī)理相同的不同疾病進(jìn)行統(tǒng)一治療。須說(shuō)明的是，這里所提及的“異病”是基于傳統(tǒng)的按照發(fā)病部位和形態(tài)病理所作的診斷，籃式設(shè)計(jì)只是形象說(shuō)法，其背后的實(shí)質(zhì)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的臨床實(shí)踐?；@式設(shè)計(jì)的一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)是“共享”，通過(guò)“異病同治”理念提高效率，加快藥物開發(fā)速度。若按照傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)方案，每個(gè)疾病亞型都要進(jìn)行一次獨(dú)立篩選，重復(fù)篩選將延緩患者入組的速度，患者甚至可能因?yàn)榧膊〉倪M(jìn)展而失去了進(jìn)入試驗(yàn)的機(jī)會(huì)。另外，籃式設(shè)計(jì)將搭建一個(gè)獨(dú)立的框架或平臺(tái)，其信息化系統(tǒng)、數(shù)據(jù)監(jiān)管、毒性評(píng)估、療效判定、試驗(yàn)決策的人員配置等均可做到中心化管理，除了高效外還可提高試驗(yàn)的質(zhì)量，同質(zhì)化的管理為后續(xù)基于較大樣本進(jìn)行高質(zhì)量的轉(zhuǎn)化研究提供了強(qiáng)有力的支撐。

4 傘式設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)方案

與籃式設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)方案類似，傘式設(shè)計(jì)也是在分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，人類對(duì)疾病表型的認(rèn)識(shí)不斷深入的背景下出現(xiàn)的一種新型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案。傘式設(shè)計(jì)旨在評(píng)估多種藥物針對(duì)同一種疾病但不同生物標(biāo)記物類型患者的治療效果。如圖2所示，傘式設(shè)計(jì)包括“無(wú)對(duì)照傘式研究”和“隨機(jī)對(duì)照傘式研究”2種類型。與籃式試驗(yàn)類似于“異病同治”不同，傘式設(shè)計(jì)是“同病異治”的方案設(shè)計(jì)。同樣，這里的“同病”也是基于傳統(tǒng)按照發(fā)病部位和形態(tài)病理所作的診斷，傘式設(shè)計(jì)只是形象說(shuō)法，其背后的實(shí)質(zhì)也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的臨床實(shí)踐。

傘式設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)方案也同樣具有籃式設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)，包括通過(guò)“共享理念”提高研究效率，加快藥物研發(fā)進(jìn)度。同時(shí)，傘式設(shè)計(jì)也同樣會(huì)搭建一個(gè)獨(dú)立的框架或平臺(tái)，其信息化系統(tǒng)、數(shù)據(jù)監(jiān)管、療效判定、試驗(yàn)決策的人員配置等均可做到中心化管理。此外，傘式設(shè)計(jì)還具有受試者共享的優(yōu)勢(shì)。臨床研究受試者是臨床試驗(yàn)最重要的資源，在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的子方案采用多個(gè)子方案共享一個(gè)對(duì)照組毫無(wú)疑問(wèn)可以節(jié)約受試者資源，這對(duì)于罕見疾病的患者群體尤為重要。目前，依據(jù)治療反應(yīng)而自適應(yīng)性調(diào)整的隨機(jī)臨床試驗(yàn)不斷受到關(guān)注，其在擁有多個(gè)子方案的傘式設(shè)計(jì)中會(huì)享有更大的游刃度。與籃式設(shè)計(jì)類似，傘式設(shè)計(jì)中同質(zhì)化的管理也為后續(xù)基于較大樣本進(jìn)行高質(zhì)量的轉(zhuǎn)化研究提供了強(qiáng)有力的支撐。

5 主方案設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)方案

主方案設(shè)計(jì)是對(duì)傳統(tǒng)籃式和傘式設(shè)計(jì)的進(jìn)一步拓展，主要包括2個(gè)方法：①把籃式和傘式試驗(yàn)融合在一起的一體化設(shè)計(jì)；②從傳統(tǒng)設(shè)計(jì)的單純研究框架搭建轉(zhuǎn)化成研究平臺(tái)的搭建，即所謂的平臺(tái)試驗(yàn)（platform trial），在這個(gè)平臺(tái)上可添加新的藥物和停止無(wú)效藥物，沒(méi)有固定的截止時(shí)間，具有永久性和動(dòng)態(tài)性2大特點(diǎn)。主方案設(shè)計(jì)一般采用貝葉斯等自適應(yīng)決策規(guī)則確定是否和何時(shí)停止具有低成功概率或有副作用的治療方案，以及確定是否或何時(shí)將未來(lái)成功概率高的治療方案推進(jìn)研究。對(duì)于已有前期研究結(jié)果并具備條件的新藥物或治療方案可新納入平臺(tái)；對(duì)于已取得成功并獲批適應(yīng)證的藥物和方案將調(diào)整成為平臺(tái)相應(yīng)子研究對(duì)照組。

主方案設(shè)計(jì)作為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重要?jiǎng)?chuàng)新，也存在著一些難點(diǎn)應(yīng)在實(shí)踐中考量。①相比于傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)，主方案設(shè)計(jì)所納入的藥物或方案多，涉及的藥品研發(fā)企業(yè)也多，因此如何把這些不同企業(yè)的藥品和資源進(jìn)行合理整合是一個(gè)難題。②主方案設(shè)計(jì)所涉及的研究藥物、方案，以及在整體研究中所入組患者數(shù)目和患者的異質(zhì)性均會(huì)增加，給統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)和分析也帶來(lái)了挑戰(zhàn)。如籃式設(shè)計(jì)試驗(yàn)中，雖然入組的是具有同一種生物學(xué)特征的人群，但按發(fā)病部位和形態(tài)病理的傳統(tǒng)疾病分類也會(huì)對(duì)療效產(chǎn)生影響，不合理的對(duì)照組參照可能因?yàn)榧膊〉幕祀s出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)效力的稀釋和假高。平臺(tái)試驗(yàn)的動(dòng)態(tài)性自適應(yīng)設(shè)計(jì)和決策的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法目前還不夠完善，尤其期中分析樣本量較低，可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤結(jié)論。③不同的藥物的毒效應(yīng)譜不一樣，多數(shù)藥物的納入會(huì)使得研究的毒性管理以及須根據(jù)毒性來(lái)評(píng)估進(jìn)行方案決策的團(tuán)隊(duì)尤為重要，必須在臨床試驗(yàn)前根據(jù)前期的研究數(shù)據(jù)慎重考慮，建議盡可能全地納入相關(guān)學(xué)科的專家，并適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

6 富集設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)方案

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，基于個(gè)體水平的分子表型測(cè)定變得切實(shí)可行，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)選擇以生物標(biāo)志物為驅(qū)動(dòng)，開展尋找試驗(yàn)藥物的最佳獲益人群與個(gè)性化管理方案。通過(guò)有效的生物標(biāo)志物精準(zhǔn)篩選潛在獲益人群，有助于提高臨床試驗(yàn)的成功率，同時(shí)還能避免將獲益可能性小的患者人群暴露于不必要的安全性風(fēng)險(xiǎn)中[3]。在具備合理設(shè)計(jì)與充足資源保障的前提下，生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的臨床研究可高效地為患者個(gè)性化治療提供證據(jù)（圖3）。

富集設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案僅針對(duì)生物標(biāo)志物陽(yáng)性人群進(jìn)行隨機(jī)化分組后，給與干預(yù)治療、評(píng)估干預(yù)方案的療效和安全性?！案患笔侵冈谂R床試驗(yàn)中根據(jù)受試者的某些特征（如人口學(xué)、病理生理學(xué)、組織學(xué)、基因組學(xué)等）精準(zhǔn)定義藥物臨床試驗(yàn)潛在的獲益最大化目標(biāo)人群。廣義上，富集策略主要是指隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中用于選擇最有可能獲益的受試者的方法，但也可擴(kuò)展到使用外部對(duì)照的單臂試驗(yàn)。常見的以生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的富集策略包括預(yù)后型富集、預(yù)測(cè)型富集、復(fù)合型富集和適應(yīng)性富集等，研究者可根據(jù)臨床試驗(yàn)關(guān)注的主要問(wèn)題選擇合適策略。

①預(yù)后型富集是通過(guò)對(duì)預(yù)后生物標(biāo)志物的識(shí)別，入選更容易出現(xiàn)預(yù)后結(jié)局或疾病進(jìn)展的人群，該策略可增加試驗(yàn)的絕對(duì)效應(yīng)。預(yù)后因素的判斷只須通過(guò)看無(wú)治療或在對(duì)照組治療下，生物標(biāo)志物陽(yáng)性與陰性患者發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)是否有差別。②預(yù)測(cè)型富集則是根據(jù)疾病特征選擇對(duì)試驗(yàn)藥物最可能有應(yīng)答的受試者以提高試驗(yàn)效率，該策略既可增加試驗(yàn)的絕對(duì)效應(yīng)，也可增加相對(duì)效應(yīng)，能以較小的樣本量獲得較高的檢驗(yàn)效能。預(yù)測(cè)因素的判斷須通過(guò)比較生物標(biāo)志物陽(yáng)性人群中的藥物療效與生物標(biāo)志物陰性人群中的藥物療效之間的差異。值得注意的是，預(yù)后型與預(yù)測(cè)型并不是絕對(duì)的，某研究中是預(yù)后型的因素在其他研究中也可以作為預(yù)測(cè)型出現(xiàn)。③復(fù)合型富集是指同時(shí)使用多個(gè)生物標(biāo)志物（例如綜合評(píng)分的形式）以減少受試者異質(zhì)性來(lái)提高試驗(yàn)效率的策略。④適應(yīng)性富集則是按照預(yù)先設(shè)定的計(jì)劃，在保證試驗(yàn)合理性和完整性前提下，根據(jù)試驗(yàn)期中分析結(jié)果對(duì)目標(biāo)人群進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整，例如改變?nèi)虢M標(biāo)準(zhǔn)或僅納入一個(gè)生物標(biāo)志物亞組的受試者等。

富集設(shè)計(jì)針對(duì)生物標(biāo)志物陽(yáng)性人群可以高效地提供獲益風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)，一般所需的樣本量也較小。然而，值得注意的是，采用富集設(shè)計(jì)還應(yīng)考慮以下幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：①生物標(biāo)志物檢測(cè)的靈敏度和特異度，應(yīng)該對(duì)選擇高風(fēng)險(xiǎn)或?qū)υ囼?yàn)藥物有應(yīng)答的受試者具有較高的靈敏度，同時(shí)對(duì)鑒別低風(fēng)險(xiǎn)或?qū)υ囼?yàn)藥物無(wú)應(yīng)答的受試者有較高的特異度。當(dāng)生物標(biāo)志物檢測(cè)準(zhǔn)確性不夠時(shí)，假陰性會(huì)導(dǎo)致入組效率較低，假陽(yáng)性又會(huì)稀釋研究療效。②試驗(yàn)結(jié)果在生物學(xué)上是否具有可解釋性或可重現(xiàn)性，以及臨床實(shí)踐中的可推廣性。③研究結(jié)果的適用性與外推性是富集策略的主要問(wèn)題，當(dāng)存在生物標(biāo)志物檢測(cè)閾值不確定時(shí)，可以考慮入組更寬泛的陽(yáng)性人群，然后基于不同檢測(cè)閾值進(jìn)一步做分層隨機(jī)。④富集設(shè)計(jì)不能進(jìn)一步探索生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)性，為了克服這個(gè)局限性，實(shí)際上有些試驗(yàn)采取了更靈活的設(shè)計(jì)形式，比如同時(shí)設(shè)計(jì)一個(gè)陰性人群的獨(dú)立隊(duì)列，在不影響主要隊(duì)列分析的情況下，提供進(jìn)一步探索生物標(biāo)志物的預(yù)后和預(yù)測(cè)性以及藥物在陰性人群中的獲益風(fēng)險(xiǎn)比的可能性。

7 生物標(biāo)志物分層設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)方案

生物標(biāo)志物分層臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也是在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代基于生物標(biāo)志物進(jìn)行分層后再開展隨機(jī)化分組，實(shí)際是針對(duì)全人群的隨機(jī)化試驗(yàn)方案（圖4）。同樣，生物標(biāo)記物分層設(shè)計(jì)通過(guò)有效的生物標(biāo)志物精準(zhǔn)篩選潛在獲益人群。在具備合理設(shè)計(jì)與充足資源保障的前提下，生物標(biāo)志物分層設(shè)計(jì)臨床研究可高效地為患者個(gè)性化治療提供證據(jù)。須注意的是，當(dāng)存在多個(gè)生物標(biāo)志物時(shí)，一項(xiàng)試驗(yàn)也可以組合不同的基本設(shè)計(jì)，比如針對(duì)一個(gè)生物標(biāo)志物進(jìn)行富集，針對(duì)另一個(gè)生物標(biāo)志物進(jìn)行所有人群隨機(jī)并分層。

生物標(biāo)志物分層設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)方案中，根據(jù)功能特點(diǎn)不同，與藥物研發(fā)相關(guān)的生物標(biāo)志物可分為多個(gè)類型，包括診斷性、預(yù)后性、預(yù)測(cè)性、藥效學(xué)、安全性和監(jiān)測(cè)性生物標(biāo)志物。其中，預(yù)后性生物標(biāo)志物常常在臨床試驗(yàn)中被用作分層因素，可以區(qū)分未接受治療干預(yù)下診斷相同但自然進(jìn)程不同的患者人群。在對(duì)照研究中利用預(yù)后性生物標(biāo)志物可以降低受試者的異質(zhì)性和混雜因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的干擾，減少組間偏倚，提高結(jié)果可靠性。對(duì)于前期已有充分的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)支持但未經(jīng)臨床驗(yàn)證的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，通常不建議僅在生物標(biāo)志物陽(yáng)性患者中開展新藥試驗(yàn)，而建議將生物標(biāo)志物作為分層因素同時(shí)納入陽(yáng)性與陰性患者人群進(jìn)行研究。當(dāng)生物標(biāo)志物檢測(cè)不成熟時(shí)，入組全人群可以支持針對(duì)不同生物標(biāo)志物檢測(cè)方法和閾值的探索性分析。但是，當(dāng)生物標(biāo)志物陽(yáng)性率較低或陰性人群獲益非常有限時(shí)，試驗(yàn)效率也會(huì)低，通常需要更大的樣本量和更大的全人群檢測(cè)成本。

生物標(biāo)志物分層設(shè)計(jì)經(jīng)常會(huì)涉及主要研究終點(diǎn)是陽(yáng)性亞組還是整體人群的多重性問(wèn)題[4]。當(dāng)設(shè)計(jì)以陽(yáng)性亞組作為主要研究終點(diǎn)之一或關(guān)鍵次要終點(diǎn)，并且設(shè)計(jì)了足夠的樣本量，研究結(jié)果有足夠把握度證明生物標(biāo)志物陽(yáng)性亞組人群能夠從新藥治療中顯著獲益，則該研究結(jié)果可基于生物標(biāo)志物支持批準(zhǔn)試驗(yàn)藥物在陽(yáng)性亞組人群中的適應(yīng)證。值得注意的是，設(shè)計(jì)多個(gè)主要研究終點(diǎn)時(shí)，還應(yīng)考慮合適的策略保證整體Ⅰ類錯(cuò)誤a不增加，可以采取平行策略對(duì)Ⅰ類錯(cuò)誤進(jìn)行拆分、回收或采取固定次序序貫檢驗(yàn)策略。臨床研究實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，常見的先檢驗(yàn)生物標(biāo)志物陽(yáng)性人群再檢驗(yàn)生物標(biāo)志物陰性人群或全人群的序貫策略不一定是最優(yōu)選擇，生物標(biāo)志物的陽(yáng)性率、檢測(cè)準(zhǔn)確性以及公司投資風(fēng)險(xiǎn)的判斷等都可能是統(tǒng)計(jì)分析決策的考量點(diǎn)之一。當(dāng)采用固定次序檢驗(yàn)策略時(shí)，第一層檢驗(yàn)的效度對(duì)整體研究是否成功至關(guān)重要。如果生物標(biāo)志物檢測(cè)陽(yáng)性率低，那就不適合作為第一層進(jìn)行設(shè)計(jì)，因?yàn)檠芯繖z驗(yàn)效能既受療效影響，也受事件數(shù)/樣本量的影響，所以相同隨訪時(shí)長(zhǎng)下生物標(biāo)志物陽(yáng)性亞組不一定有更高的檢驗(yàn)效能。

參考文獻(xiàn)

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[2] 王瑞平， 李斌. 臨床研究理論規(guī)范和實(shí)踐[M]. 上海： 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社， 2023.

[3] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 藥物臨床試驗(yàn)富集策略與設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（試行）[EB/ OL]. （2020-12-31）[2023-03-01]. https：//www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage？zdyzI dCODE=dae0b296a6ca491b977434b1ad220936.

[4] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 藥物臨床試驗(yàn)多重性問(wèn)題指導(dǎo)原則（試行）[EB/OL]. （2020-12-31）[2023-03-01]. https：//www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage？zdyzIdCODE=7e708c2bed01197927a864f3c3e8c972.