梅妮 周壇樹 吳浩

摘 要 目的：按照疫苗研制環(huán)節(jié)生物安全管理要求，梳理疫苗研制環(huán)節(jié)生物安全管理的問題，并提出對策，加強(qiáng)疫苗研制環(huán)節(jié)生物安全風(fēng)險管控。方法：通過查閱文獻(xiàn)與公開信息，以及調(diào)研，梳理了疫苗研制中生物安全的現(xiàn)狀。結(jié)果與結(jié)論：為加快疫苗的研制進(jìn)程，建議我國各職能管理部門應(yīng)加強(qiáng)協(xié)作，加大對相關(guān)政策的宣貫，進(jìn)一步細(xì)化完善有關(guān)疫苗研發(fā)的生物安全的法律法規(guī)以及指導(dǎo)原則。

關(guān)鍵詞 疫苗研制 生物安全 管理 風(fēng)險

中圖分類號：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2023）09-0063-04

引用本文 梅妮， 周壇樹， 吳浩. 疫苗研制環(huán)節(jié)中生物安全問題的考量[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（9）： 63-66.

基金項(xiàng)目：上海市市場監(jiān)督管理局政策研究類課題（2022-72）

Consideration of biosafety in vaccine research and development

MEI Ni， ZHOU Tanshu， WU Hao

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201210， China）

ABSTRACT Objective： To sort out the problems of biosafety management in vaccine research and development according to the requirements of its biosafety management， and put forward countermeasures to prevent and control its biosafety risks. Methods： The current situation of biosafety in the development of vaccine was combed through the review of literature and public information， and investigation. Results & Conclusion： In order to speed up the process of vaccine development， it is suggested that all functional administrative departments in China should strengthen cooperation， increase the publicity and implementation of relevant policies， and further refine and improve the biosafety laws， regulations and guiding principles related to vaccine research and development.

KEY WORDS vaccine research and development； biosafety； management； risk

新冠肺炎疫情的爆發(fā)，更加凸顯了生物安全在國家安全中的重要地位[1]。安全、有效的疫苗是防控傳染病的重要武器。利用病原微生物進(jìn)行疫苗生產(chǎn)，具有一定的生物安全風(fēng)險，需要在確保疫苗質(zhì)量的同時，確保疫苗的生物安全。生物安全是國家安全的重要組成部分，加強(qiáng)生物安全體系能力建設(shè)具有重大的現(xiàn)實(shí)意義和深遠(yuǎn)的歷史意義?！吨腥A人民共和國生物安全法》[2]已于2021年4月15日起施行，該法對重大新發(fā)突發(fā)傳染病，以及生物技術(shù)研究、開發(fā)與應(yīng)用等生物安全風(fēng)險作出針對性規(guī)定。隨著我國多款項(xiàng)新冠疫苗的研發(fā)和上市，國家對疫苗的生物安全要求也不斷提高，加速的疫苗研制進(jìn)程以及廣泛的接種覆蓋，對包括企業(yè)在內(nèi)的各方提出了更多的挑戰(zhàn)。本文通過分析疫苗研制環(huán)節(jié)的特點(diǎn)，研判生物安全風(fēng)險，對疫苗研發(fā)過程中生物安全的管理提出了建議。

1 疫苗研制中生物安全管理總體要求

疫苗研制是疫苗全生命周期的起始段，一般需要經(jīng)過病毒或細(xì)菌的挑選、培養(yǎng)和接種，動物測試和人體測試等一系列環(huán)節(jié)，這些環(huán)節(jié)都會引起生物安全問題?！吨腥A人民共和國生物安全法》第三十五條規(guī)定了從事生物技術(shù)研究、開發(fā)與應(yīng)用活動的單位應(yīng)當(dāng)對本單位生物技術(shù)研究、開發(fā)與應(yīng)用的安全負(fù)責(zé)，采取生物安全風(fēng)險防控措施，制定生物安全培訓(xùn)、跟蹤檢查、定期報告等工作制度，強(qiáng)化過程管理。《中華人民共和國疫苗管理法》[3]第十一條明確規(guī)定了疫苗研制、檢驗(yàn)等過程中應(yīng)當(dāng)建立健全生物安全管理制度，嚴(yán)格控制生物安全風(fēng)險，加強(qiáng)菌毒株等病原微生物的生物安全管理，保護(hù)操作人員和公眾的健康，保證菌毒株等病原微生物用途合法、正當(dāng)。疫苗研制、生產(chǎn)、檢驗(yàn)等使用的菌毒株和細(xì)胞株，應(yīng)當(dāng)明確歷史、生物學(xué)特征、代次，建立詳細(xì)檔案，保證來源合法、清晰、可追溯；來源不明的，不得使用?！恫≡⑸飳?shí)驗(yàn)室生物安全環(huán)境管理辦法》[4]第三條規(guī)定了國家根據(jù)實(shí)驗(yàn)室對病原微生物的生物安全防護(hù)水平，并依照實(shí)驗(yàn)室生物安全國家標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，將實(shí)驗(yàn)室分為一級、二級、三級和四級。一級、二級實(shí)驗(yàn)室不得從事高致病性病原微生物實(shí)驗(yàn)活動。

目前，疫苗的研發(fā)主要包括病毒滅活疫苗、基因工程重組疫苗、病毒載體類疫苗、核酸類疫苗（質(zhì)粒DNA、mRNA等）等，研發(fā)機(jī)構(gòu)根據(jù)各類疫苗的作用機(jī)制、遞呈方式和誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的類型等核心要點(diǎn)，開展相關(guān)研究工作。鑒于疫苗的生物學(xué)特性，為了嚴(yán)格控制生物安全風(fēng)險，疫苗的研制如涉及到野毒株的使用，必須符合生物安全管理的相關(guān)要求，嚴(yán)格執(zhí)行國家的有關(guān)規(guī)定。隨著生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)的迅猛發(fā)展，生物安全問題的關(guān)注將隨著研究的不斷深入，以及相關(guān)研究數(shù)據(jù)的積累，需要不斷進(jìn)行完善和適時更新。

2 疫苗研制環(huán)節(jié)中存在的生物安全管理存在的問題

疫苗研制單位受到藥監(jiān)部門、衛(wèi)生部門、科委等不同管理機(jī)構(gòu)的監(jiān)督和檢查，但由于各管理機(jī)構(gòu)之間信息溝通不暢，工作配合度不高，缺乏綜合性的管理部門[5]，因此生物安全管理比較復(fù)雜，也存在不少問題：

1）缺乏健全的生物安全管理體系。有些疫苗的研制單位體量較小，缺少完備的生物安全管理體系，僅僅建立實(shí)驗(yàn)室的安全制度，這個制度較多的強(qiáng)調(diào)的是對實(shí)驗(yàn)人員的保護(hù)，忽視實(shí)驗(yàn)過程中對環(huán)境的保護(hù)、對社會的責(zé)任等其他方面。建立健全的生物安全管理體系是保障生物安全的基礎(chǔ)。

2）缺乏全面的有關(guān)生物安全的法律法規(guī)了解。研制單位大多知道直接相關(guān)的《病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全管理?xiàng)l例》以及涉及的相關(guān)法律法規(guī)，但是缺乏系統(tǒng)的生物安全法條框架，難免會進(jìn)入一些盲區(qū)，制定單位的生物安全手冊須將法律法規(guī)和國家標(biāo)準(zhǔn)的管理要求和要素結(jié)合單位的工作實(shí)際，轉(zhuǎn)化為單位的管理?xiàng)l款和手段。

3）缺乏足夠的生物安全風(fēng)險管理和意識。有些研制單位認(rèn)為制定了有關(guān)生物安全的管理制度，就認(rèn)為沒有生物安全問題了，但首先這些制度是否完善是個問題，還有制度要管的人是否充分了解制度、出現(xiàn)意外情況后的應(yīng)急處置是否能夠進(jìn)入狀態(tài)等等。由于缺乏必要的防護(hù)設(shè)施和嚴(yán)格的消毒措施，有可能造成了病原微生物的擴(kuò)散，存在引發(fā)生物安全風(fēng)險的隱患[6]。

4）缺乏可靠的安全人員和有效的安全培訓(xùn)。有些單位的生物安全員同時負(fù)責(zé)單位的消防、環(huán)保、生產(chǎn)等安全，對口的那個安全監(jiān)管部門抓的緊，就投入的精力多，并且一個人需要了解的內(nèi)容多，特別是生物安全的專業(yè)性較強(qiáng)，這樣的安全人員需要具備全面較高的素質(zhì)，安全員要接受多方面的外部培訓(xùn)，了解新的法規(guī)和要求，也需要做好內(nèi)部培訓(xùn)，讓有效的培訓(xùn)滲透到研發(fā)人員的日常生活中，從而避免生物安全事件的發(fā)生。

5）其他。例如生物安全監(jiān)管多部門協(xié)調(diào)不足。疫苗研發(fā)階段生物安全問題的需要多部門，例如國家衛(wèi)生健康委、科技部、工業(yè)和信息化部、國家藥監(jiān)局的協(xié)同合作。疫苗的質(zhì)量屬于藥品監(jiān)督管理部門的職責(zé)范圍，涉及生物安全實(shí)驗(yàn)室由衛(wèi)生健康部門監(jiān)管，申報產(chǎn)品注冊后藥監(jiān)部門也需關(guān)注使用菌毒株等病原微生物來源是否合法、正當(dāng)，以及菌毒株等使用的環(huán)境是否符合法規(guī)。多部門協(xié)調(diào)性不足的問題包括：①責(zé)任不明確，不同部門對于生物安全問題的責(zé)任劃分不清，可能存在相互推諉和漏洞；②協(xié)調(diào)機(jī)制不暢通，缺乏有效的協(xié)調(diào)機(jī)制，導(dǎo)致部門之間信息交流不暢，難以共同應(yīng)對生物安全問題；③執(zhí)法監(jiān)管不一致，不同部門的執(zhí)法標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)管要求不一致，可能導(dǎo)致生物安全問題的監(jiān)管漏洞和執(zhí)法不力；④數(shù)據(jù)共享不足，部門之間信息共享不足，可能導(dǎo)致信息不完整或者重復(fù)采集，浪費(fèi)社會資源。

3 疫苗研制環(huán)節(jié)中生物安全管理的建議

3.1 健全生物安全管理制度，嚴(yán)格控制疫苗研制過程中的生物安全管理

疫苗制品的病毒安全性控制要從菌（毒）種的購入、廠房的設(shè)計、研發(fā)實(shí)驗(yàn)室的管理、研發(fā)過程的控制、檢驗(yàn)過程的控制和菌毒的轉(zhuǎn)運(yùn)、產(chǎn)品的轉(zhuǎn)運(yùn)等多方面進(jìn)行控制，并根據(jù)風(fēng)險評估實(shí)施管理。對起始原材料、原材料和輔料的病毒污染來源控制，主要包括病毒污染的檢測和篩查。采用非重組技術(shù)研發(fā)的滅活疫苗，其研制工藝中針對目標(biāo)病毒的滅活處理和驗(yàn)證應(yīng)按具體品種的相關(guān)要求執(zhí)行，采用重組技術(shù)研發(fā)的疫苗還應(yīng)符合重組治療性生物制品的相關(guān)要求。特別要注重的環(huán)節(jié)包括：新發(fā)傳染病病原體最初的分離，包括標(biāo)本采集、運(yùn)輸、實(shí)驗(yàn)操作，菌毒種庫的建立等；疫苗動物試驗(yàn)評價，包括效力評價、安全性評價等，以及由此建立的效力評價檢定方法的應(yīng)用，特別是活病原體的使用。疫苗中試研究，建議參照疫苗生產(chǎn)過程中的生物安全管理嚴(yán)格管理。按照相關(guān)法規(guī)不斷完善實(shí)驗(yàn)室生物安全管理制度和操作規(guī)程。

3.2 加強(qiáng)疫苗研制環(huán)節(jié)影響生物安全因素的驗(yàn)證和評估

疫苗研發(fā)實(shí)驗(yàn)室以及質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室都要根據(jù)所用微生物風(fēng)險等級的不同設(shè)計不同的驗(yàn)證，來確保所用的設(shè)施、設(shè)備、公用系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝系統(tǒng)、檢驗(yàn)系統(tǒng)等能達(dá)到防護(hù)和安保要求，涉及多個系統(tǒng)的驗(yàn)證，包括并不限于空調(diào)過濾系統(tǒng)的驗(yàn)證、壓力報警系統(tǒng)的驗(yàn)證、滅菌保證水平的驗(yàn)證、病毒去除能力的驗(yàn)證、滅活能力的驗(yàn)證、生物安保能力的驗(yàn)證等。驗(yàn)證的實(shí)施要經(jīng)過合理的風(fēng)險評估，符合法規(guī)要求，方案設(shè)計合理以及評估切合實(shí)際。病毒去除驗(yàn)證要充分考慮研發(fā)階段和上市階段模式病毒的選擇和去除步驟的選定依據(jù)。同時還應(yīng)明確影響病毒清除效果的關(guān)鍵工藝參數(shù)及控制范圍，并在此基礎(chǔ)上建立充分的產(chǎn)品研發(fā)制備工藝過程的控制策略。

3.3 加強(qiáng)人員培訓(xùn)，強(qiáng)化生物安全意識

由于疫苗研發(fā)單位的規(guī)模、人員和管理體系參差不齊，建議單位落實(shí)人員培訓(xùn)制度，更新相關(guān)法規(guī)要求，提升實(shí)驗(yàn)人員和安全員的生物安全意識，安全員要加強(qiáng)監(jiān)督檢查，防范生物安全風(fēng)險。

3.4 加強(qiáng)監(jiān)管部門之間的協(xié)調(diào)，共同保障疫苗生物安全

由于疫苗生物安全涉及多個部門監(jiān)管，建議加強(qiáng)各部門之間的協(xié)調(diào)，信息共享，提高協(xié)同監(jiān)管的能力。多個部門管理應(yīng)就如何共享信息，實(shí)施有效監(jiān)管進(jìn)行高層次的對話和磋商，以期更好地對疫苗研制過程的生物安全問題形成監(jiān)管合力。例如，國家衛(wèi)生健康委聯(lián)合相關(guān)部門專門制定了新冠疫苗生產(chǎn)車間的生物安全相關(guān)的建設(shè)和管理要求[7]，新冠滅活疫苗三級生物安全車間多部門聯(lián)合檢查就是這種工作模式很好的探索。

4 結(jié)語

防范疫苗研制階段生物安全風(fēng)險首先要落實(shí)研制單位的主體責(zé)任。研制單位要根據(jù)法規(guī)要求建立和完善管理制度和風(fēng)險控制措施。并定期加強(qiáng)監(jiān)督檢查和自查，強(qiáng)化人員培訓(xùn)，加強(qiáng)生物安全相關(guān)設(shè)施設(shè)備的管理，確保研制過程合法合規(guī)。

要加強(qiáng)對從事疫苗研發(fā)活動的病原微生物實(shí)驗(yàn)室備案的宣貫。按照國務(wù)院《病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全管理?xiàng)l例》的規(guī)定，新建、改建或者擴(kuò)建一級、二級有關(guān)病原微生物實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)當(dāng)在設(shè)區(qū)的市級衛(wèi)生行政部門進(jìn)行備案。備案單位如果涉及新的病原微生物，或者開展新的檢測方法應(yīng)當(dāng)重新進(jìn)行備案；如果實(shí)驗(yàn)室地址、試驗(yàn)活動范圍等備案事項(xiàng)發(fā)生變更的，也要進(jìn)行備案變更。

有關(guān)疫苗研發(fā)的生物安全管理的法規(guī)和指導(dǎo)原則還有待進(jìn)一步細(xì)化完善?！吨腥A人民共和國疫苗管理法》第二十二條規(guī)定：從事疫苗生產(chǎn)活動，除符合《中華人民共和國藥品管理法》規(guī)定的從事藥品生產(chǎn)活動的條件外，還應(yīng)當(dāng)具有保證生物安全的制度和設(shè)施、設(shè)備?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[8]中的附錄3“生物制品”，第五條明確要建立完善的生物安全的制度管理體系。在疫苗研發(fā)階段，研發(fā)機(jī)構(gòu)的生物安全的管理可以參照《疫苗生產(chǎn)車間生物安全通用要求》規(guī)定的疫苗生產(chǎn)車間生物安全要求進(jìn)行安全評估，風(fēng)險評估報告應(yīng)得到企業(yè)生物安全委員會的批準(zhǔn)。對未列入國家相關(guān)主管部門發(fā)布“名錄”的病原微生物的風(fēng)險評估報告，適用時，應(yīng)得到相關(guān)主管部門的批準(zhǔn)。為了確保和推進(jìn)疫苗的安全研制，各相關(guān)職能部門還應(yīng)當(dāng)關(guān)注疫苗研制實(shí)驗(yàn)室是否滿足一般生物制品研發(fā)場地建設(shè)的標(biāo)準(zhǔn)，更應(yīng)當(dāng)重視其是否符合國家生物安全防控和治理的相關(guān)法律法規(guī)要求。

參考文獻(xiàn)

[1] 于文軒， 宋麗容. 論生物安全法的風(fēng)險防控機(jī)制[J]. 吉首大學(xué)學(xué)報（社會科學(xué)版）， 2021， 42（1）： 19-24.

[2] 《中華人民共和國生物安全法》[EB/OL]. （2020-10-17）[2023-01-05]. http：//www.npc.gov.cn/npc/c30834/202010/85c 189382f6641f8aac2fa1994809df7.shtml.

[3] 《中華人民共和國疫苗管理法》[EB/OL]. （2019-09-26）[2023-01-05]. http：//www.npc.gov.cn/npc/c30834/201907/114 47c85e05840b9b12c62b5b645fe9d.shtml.

[4] 《病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全環(huán)境管理辦法》[EB/OL].（2006-03-23）[2023-01-05]. http：//www.gov.cn/govtest/ content_270851.htm.

[5] 訾春艷， 胡銀環(huán)， 程思雨， 等. 國外疫苗安全監(jiān)管措施比較及對我國的啟示[J]. 中國公共衛(wèi)生， 2020， 36（5）： 840-844.

[6] 寧宜寶， 韓劍鋒. 我國獸用生物制品研制、生產(chǎn)、流通領(lǐng)域中的生物安全問題和應(yīng)該采取的措施[J]. 中國動物保健， 2005（4）： 22-23.

[7] 劉芬， 李雪， 李香玉. 我國新冠疫苗研制生產(chǎn)的監(jiān)管特點(diǎn)分析[J]. 中國藥事， 2022， 36（1）： 25-31.

[8] 國家藥品監(jiān)督管理局. 國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》生物制品附錄修訂稿的公告（2020年第58號）[EB/OL]. （2020-04- 26）[2022-02-20]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/ xzhgfxwj/20200426172601351.html.