李美琦,程麗娟,壽方方,李 巖,狄海波

(杭州師范大學(xué) 國(guó)際植物狀態(tài)和意識(shí)科學(xué)研究所,浙江 杭州 311121)

外傷、中風(fēng)或缺氧導(dǎo)致大腦嚴(yán)重?fù)p傷后,患者可能陷入昏迷?；杳允且环N短暫狀態(tài),其特征是完全缺乏覺(jué)醒和覺(jué)知。嚴(yán)重腦損傷后,一些患者不能或不能完全恢復(fù)意識(shí)稱(chēng)為意識(shí)障礙(disorders of consciousness,DOC),根據(jù)行為學(xué)證據(jù)將其劃分為植物狀態(tài)(vegetable state, VS)或無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征(unresponsive wakeful state, UWS)、最小意識(shí)狀態(tài)(minimally consciousness state, MCS)[1]。由于意識(shí)的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)及作用機(jī)制不清楚,意識(shí)障礙患者缺乏有效的治療手段,除金剛烷胺、唑吡坦等藥物治療外,非侵入性腦刺激(例如經(jīng)顱直流電刺激、重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)皮耳穴迷走神經(jīng)刺激和低強(qiáng)度聚焦超生脈沖)、侵入性腦刺激(例如腦深部電刺激、脊髓電刺激、迷走神經(jīng)電刺激)和感官刺激模式等非藥物促醒手段大量涌現(xiàn)。在20世紀(jì)80年代,使用感官刺激治療昏迷和意識(shí)障礙患者越來(lái)越流行,其可行性、安全性和低成本增加了其在臨床和研究環(huán)境中的應(yīng)用,但由于缺乏明確療效證據(jù),衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員對(duì)感官刺激有效性的看法大相徑庭[2-4]。本文將從感官刺激的概念、操作方法、原理以及應(yīng)用現(xiàn)狀等方面進(jìn)行闡述,并為臨床應(yīng)用和未來(lái)研究提供建議。

1 感官刺激概述

1.1 概念 最初的感官刺激療法是以燈光效果、真實(shí)的觸感、律動(dòng)的音樂(lè)和令人放松的香氣為媒介,應(yīng)用一種或多種感覺(jué)刺激促進(jìn)昏迷患者蘇醒的治療方法,包括聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)、嗅覺(jué)、味覺(jué)、觸覺(jué)和體位刺激等。通常在一個(gè)舒適的房間內(nèi)進(jìn)行,稱(chēng)為“Snoezelen”房間。這一概念起源于20世紀(jì)70年代的荷蘭,由Rosenzweig等[5]提出,最初是用于有學(xué)習(xí)困難的成年人的休閑活動(dòng)。自20世紀(jì)90年代初以來(lái),Snoezelen房間一直被用作癡呆癥患者的非藥物療法。Snoezelen房間刺激主要感官(主要包括視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、嗅覺(jué)、味覺(jué)等),允許人們自由探索各種物體和材料,如光纖電纜、水柱、芳香療法、不同的音樂(lè)/聲音、刺激觸覺(jué)的物體和產(chǎn)生刺激視覺(jué)的屏幕投影儀等[6]。考慮到意識(shí)障礙患者行動(dòng)不便以及建設(shè)Snoezelen房間往往需要耗費(fèi)眾多的人力物力等成本,因此臨床上對(duì)意識(shí)障礙患者采用的多感官刺激通常為改良后的床旁方式,即將各個(gè)感覺(jué)通道所選用的刺激物移動(dòng)至患者身邊,在病房?jī)?nèi)為患者進(jìn)行感覺(jué)刺激。

1.2 操作方法 感官刺激的操作方法見(jiàn)圖 1。視覺(jué):彩色氣球或者彩色的卡片放在患者睜眼可見(jiàn)的地方,也可采用開(kāi)關(guān)燈光的方式。隨著情感性刺激的興起,常采用的形式轉(zhuǎn)變?yōu)槭褂没颊咦约旱恼掌蛘咦钣H密的家人或朋友的照片等。聽(tīng)覺(jué):最初常采用木塊、音叉或電視廣播形式。情感性刺激通常選擇親近的家人或朋友呼喚患者的名字,講述難忘的事件、愉快的記憶或播放患者喜歡的音樂(lè)等。嗅覺(jué):采用芳香氣味或者氨水放置在患者鼻子下方,有氣管切開(kāi)的患者可放置在氣管切開(kāi)口部位;也可選擇患者喜歡的味道。味覺(jué):用棉簽蘸取甜味或者酸味放置在患者舌上的相應(yīng)感覺(jué)位置區(qū)。觸覺(jué):使用軟毛刷輕刷患者各部位皮膚,也可來(lái)回按摩患者從肩膀到手腕位置。本體感覺(jué):在患者身體條件允許的情況下協(xié)助患者翻身或改變姿勢(shì)(坐位或半坐位等)的方式。

圖1 感覺(jué)刺激的方式Figure 1 Ways of sensory stimulation

2 感官刺激可能的作用機(jī)制及促醒研究現(xiàn)狀

2.1 感官刺激可能的作用機(jī)制 Hebb[7]提出神經(jīng)可塑性相關(guān)的工作機(jī)制,即當(dāng)突觸前細(xì)胞重復(fù)和持續(xù)刺激突觸后細(xì)胞時(shí),就會(huì)誘導(dǎo)突觸細(xì)胞發(fā)生持久的變化,這種改變也就是大腦神經(jīng)元的可塑性和適應(yīng)性。Izhikevich等[8]在此基礎(chǔ)上提出,當(dāng)突觸前神經(jīng)元激活時(shí),如果突觸后神經(jīng)元處于一種高度活動(dòng)狀態(tài),那么其傾向于出現(xiàn)突觸效能長(zhǎng)期增強(qiáng);如果突觸后神經(jīng)元處于一種低活動(dòng)狀態(tài),那么其傾向于出現(xiàn)突觸效能長(zhǎng)期抑制。Voss等[9]通過(guò)觀察一名39歲男性患者從MCS狀態(tài)到意識(shí)恢復(fù)這一過(guò)程產(chǎn)生的軸突再生,支持了這一工作機(jī)制。然而這一實(shí)驗(yàn)只有個(gè)案報(bào)告,缺乏大樣本數(shù)據(jù)的支持。

也有研究指出,反復(fù)的感覺(jué)刺激可以促進(jìn)網(wǎng)狀系統(tǒng)的激活,增加全身交感神經(jīng)的活性,進(jìn)而增加了神經(jīng)末梢的腎上腺素水平,促進(jìn)覺(jué)醒和覺(jué)知。腦損傷患者常常經(jīng)歷感覺(jué)剝奪,這種情況可能導(dǎo)致智力和知覺(jué)過(guò)程的廣泛損害,并伴隨著大腦電活動(dòng)的變化。感覺(jué)刺激可以指向與感覺(jué)相關(guān)的初級(jí)感覺(jué)皮層或者負(fù)責(zé)刺激識(shí)別的次級(jí)感覺(jué)皮層,改善感覺(jué)剝奪引起的覺(jué)醒閾值降低[10]。

2.2 感覺(jué)刺激在意識(shí)障礙中的促醒研究現(xiàn)狀 在早期的感官刺激研究中,Mitchell等[11]和Grüner等[12]曾在外傷性意識(shí)障礙病人中驗(yàn)證感官刺激療法的有效性,兩研究均涉及視覺(jué)、嗅覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、觸覺(jué)和本體感覺(jué),分別納入12名和16名意識(shí)障礙患者,結(jié)果顯示感官刺激對(duì)意識(shí)障礙促醒具有效果。然而,Johnson等[13]同時(shí)期進(jìn)行的類(lèi)似試驗(yàn)卻顯示,對(duì)于外傷性患者早期感官刺激無(wú)有意義的臨床效果。此相反結(jié)果極可能是由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)的不同所導(dǎo)致的:①M(fèi)itchell等和Grüner 等采用的刺激時(shí)長(zhǎng)均為1 h,每天刺激兩次,Johnson等采用的刺激時(shí)長(zhǎng)為20 min,每天一次?；颊呙刻焖邮艿臅r(shí)間差可達(dá)100 min,刺激效果是否由刺激時(shí)長(zhǎng)所導(dǎo)致有待考察。②Johnson等研究的評(píng)價(jià)結(jié)果納入了通氣狀態(tài)這一指標(biāo),然而意識(shí)障礙患者呼吸狀況差異明顯,且不排除患者正在進(jìn)行輔助呼吸和氣管插管等治療措施,這就使此實(shí)驗(yàn)對(duì)照組和干預(yù)組的結(jié)果缺乏有效的量化。以上3組研究均采用格拉斯哥評(píng)分(GCS)量表預(yù)先進(jìn)行評(píng)估患者昏迷程度,除Grüner 等的研究外均采用隨機(jī)對(duì)照研究。由于Grüner等缺乏對(duì)照組,這就導(dǎo)致此實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠性降低。3組研究也均未排除病人自然轉(zhuǎn)歸帶來(lái)的偏倚。

臨床上多項(xiàng)研究顯示,患者相關(guān)的刺激相比于其他刺激更容易引起患者的反應(yīng)。Tavangar等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)單盲隨機(jī)試驗(yàn),使用MP3記錄患者家人的聲音并為患者每天播放兩次,內(nèi)容包括患者的姓名、熟悉的記憶、康復(fù)的希望和其他熟悉的評(píng)論,GCS量表結(jié)果顯示家庭成員的聲音可能會(huì)增加腦損傷昏迷患者的意識(shí)水平。Pape等[15]的研究引入了一種熟悉的聽(tīng)覺(jué)感覺(jué)訓(xùn)練(familiar auditory sensory training, FAST),將其應(yīng)用于雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。FAST方案為患者提供個(gè)人相關(guān)的敘事故事,每天4次。此研究采用昏迷近昏迷(CNC)量表評(píng)估患者的覺(jué)醒和意識(shí),并采用功能磁共振成像(fMRI)評(píng)估神經(jīng)生理效應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn),FAST刺激下患者在語(yǔ)言區(qū)域中有明顯的更多的功能激活。作者認(rèn)為,FAST方案可能會(huì)提高覺(jué)醒和意識(shí),使大腦對(duì)顯著刺激更有反應(yīng)。

Di Stefano等[16]在12名意識(shí)障礙患者中采用A-B-C-B-A試驗(yàn)方法驗(yàn)證感官刺激的效果:在A階段只涉及常規(guī)護(hù)理和意識(shí)障礙的相關(guān)評(píng)估;B階段為每位患者選擇了4種具有個(gè)人特點(diǎn)的物品(如帽子、衣服等)放置著在患者周?chē)?同時(shí)家人或朋友描述物品并要求患者抓握物品;C階段在B階段基礎(chǔ)上添加個(gè)人相關(guān)性強(qiáng)的且更加復(fù)雜的環(huán)境刺激。韋塞克斯頭部受傷矩陣(WHIM)量表顯示B階段患者行為反應(yīng)增加,而C階段行為反應(yīng)增加更加明顯。這一結(jié)果支持了環(huán)境刺激的情緒豐富度和復(fù)雜性在喚起主動(dòng)行為中起關(guān)鍵作用的假說(shuō)。然而此試驗(yàn)不僅樣本量較小,結(jié)果評(píng)估也主要依賴(lài)于借助的量表的主觀判斷,缺乏神經(jīng)影像學(xué)的客觀證據(jù)。

Cheng等[17]采用時(shí)間間斷序列法(ABAB法)對(duì)18名MCS和11名VS病人實(shí)行同樣的多感官刺激,研究顯示多感官刺激雖然不能為意識(shí)障礙恢復(fù)提供可靠的證據(jù),但通過(guò)昏迷恢復(fù)(CRS-R)量表的行為評(píng)估在MCS組可見(jiàn)功能性評(píng)分增加,尤其是口部語(yǔ)言子量表和喚醒度子量表,在VS組患者未發(fā)現(xiàn)該變化。fMRI檢查發(fā)現(xiàn)中右側(cè)顳上回、右側(cè)中央前回和雙側(cè)丘腦腹前核出現(xiàn)激活,顳上回和中央前回通常由包括語(yǔ)言在內(nèi)的許多認(rèn)知過(guò)程募集,而丘腦腹前核是額葉皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)前區(qū)投射的主要來(lái)源,并參與運(yùn)動(dòng)計(jì)劃和言語(yǔ)。丘腦在蘇醒和意識(shí)中也發(fā)揮著重要的作用。CRS-R量表雖然被稱(chēng)作意識(shí)障礙現(xiàn)行的行為診斷金標(biāo)準(zhǔn),但它依賴(lài)于評(píng)估者的主觀判斷,誤診率可以達(dá)到40%[18]。且量表中只涉及視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、口部運(yùn)動(dòng)/語(yǔ)言功能、交流和喚醒度6個(gè)部分,實(shí)驗(yàn)結(jié)果極有可能受到量表本身缺陷的影響。該研究也未實(shí)現(xiàn)雙盲,雖然采用時(shí)間間斷序列療法減少了臨床自然轉(zhuǎn)歸的影響,但缺乏合理的對(duì)照組。同時(shí)感覺(jué)刺激為多通道呈現(xiàn),不利于探討神經(jīng)機(jī)制。

3 不足及展望

3.1 意識(shí)障礙的評(píng)估手段 目前,VS和MCS等意識(shí)障礙患者的臨床診斷多基于行為觀察,檢測(cè)這些患者的意識(shí)跡象尤其具有挑戰(zhàn)性。近年來(lái)fMRI和腦電圖(EEG)技術(shù)被提出用于檢測(cè)一些患者的殘余腦功能[19],神經(jīng)影像應(yīng)用的過(guò)程中極大地提高了診斷的特異性和敏感性。Reith等[20]在一項(xiàng)前瞻性研究中,將16名急性重癥外傷性腦損傷的病人給予語(yǔ)言、音樂(lè)和運(yùn)動(dòng)想象任務(wù)刺激,聽(tīng)覺(jué)刺激過(guò)程中病人出現(xiàn)海氏回和顳上回區(qū)域的激活。研究結(jié)果顯示病人在fMRI和EEG檢測(cè)中對(duì)語(yǔ)言范式的敏感性最高,對(duì)音樂(lè)的敏感性次之。在CRS-R量表、任務(wù)態(tài)fMRI和EEG同時(shí)測(cè)量時(shí),敏感性則高達(dá)93%,這意味著以感官刺激為基礎(chǔ)的fMRI和EEG在診斷意識(shí)障礙中發(fā)揮著重要的作用,有望在今后意識(shí)障礙評(píng)估中提供有力證據(jù)。關(guān)于感官研究的相關(guān)試驗(yàn)除量表評(píng)估的主觀結(jié)果之外,更應(yīng)該與神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)相結(jié)合,減少誤診帶來(lái)的一系列重大問(wèn)題。

3.2 意識(shí)障礙的行為評(píng)估工具 感官刺激效果使用的評(píng)估量表包括GCS量表、SMART量表、WHIM量表、CRS-R量表等。GCS量表包括睜眼、語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)3個(gè)子量表,主要用于客觀評(píng)估病人昏迷程度,以三者分?jǐn)?shù)相加評(píng)估,得分越高提示意識(shí)狀態(tài)越好。該量表是臨床醫(yī)生使用最廣泛的用于檢測(cè)意識(shí)水平的評(píng)分工具之一[21]。雖然它簡(jiǎn)單易懂,但評(píng)分者間的可靠性較差,也無(wú)法區(qū)分VS/UWS和MCS狀態(tài),只能檢測(cè)到行為中相對(duì)嚴(yán)重的變化,而不能合并細(xì)微的變化,因此可能導(dǎo)致診斷錯(cuò)誤[22]。SMART量表包括視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、觸覺(jué)、嗅覺(jué)、味覺(jué)5種感覺(jué)以及喚醒度、運(yùn)動(dòng)、功能交流等子量表,主要用來(lái)評(píng)估患者的覺(jué)醒程度和功能型交流的能力,包括功能性評(píng)估和非功能性評(píng)估兩部分,值得注意的是此量表既可用于評(píng)估又可用于治療。WHIM量表包括交流、注意、社會(huì)行為、專(zhuān)注、視覺(jué)知曉、認(rèn)知6個(gè)子量表,根據(jù)患者恢復(fù)中先后出現(xiàn)的順序排列成62個(gè)條目,能夠敏感地反映患者恢復(fù)過(guò)程中的變化。CRS-R量表包括視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、口部運(yùn)動(dòng)/語(yǔ)言功能、交流和喚醒度6個(gè)子量表,每個(gè)子量表?xiàng)l目由低到高分別代表患者的反射性行為和認(rèn)知功能參與的主動(dòng)行為,其有效性經(jīng)過(guò)多篇報(bào)道證實(shí)對(duì)意識(shí)障礙的診斷和預(yù)后有價(jià)值。與GCS量表相比,WHIM量表和CRS-R量表能夠有效區(qū)分VS患者和MCS患者?；诟髁勘碇g的差異,試驗(yàn)前應(yīng)傾向性地選擇所需量表。

3.3 情感范式在感官刺激中的應(yīng)用 已有部分研究表明,情感范式對(duì)意識(shí)障礙患者的反應(yīng)具有激活效應(yīng)[2,23-24],在許多感官刺激的研究中出現(xiàn)了具有明顯個(gè)人特征的刺激。Bekinschtein等[25]在一名MCS患者身上進(jìn)行的一項(xiàng)案例研究表明,喚名時(shí)患者出現(xiàn)杏仁核、島葉和額下回的活化,以回應(yīng)其母親聲音的敘述,并與陌生聲音敘述形成了對(duì)比。這項(xiàng)研究再次暗示了情感性刺激和個(gè)性刺激對(duì)意識(shí)障礙病人存在不同的意義。Di等[26]的一項(xiàng)此類(lèi)研究中,通過(guò)熟悉的聲音喚名在所有MCS患者和兩名VS患者(后來(lái)恢復(fù)為MCS)的聽(tīng)覺(jué)初級(jí)和高階關(guān)聯(lián)時(shí)間區(qū)域出現(xiàn)誘導(dǎo)激活。綜上所述,顯然具有個(gè)人意義的聽(tīng)覺(jué)刺激在行為和皮層水平上都會(huì)產(chǎn)生最大的變化[27-29]。一生中頻繁接觸的刺激物能夠提供熟悉感,這種刺激能夠優(yōu)先吸引人的注意力;與非自我相關(guān)的刺激相比,它更能增加喚醒和自發(fā)運(yùn)動(dòng)反應(yīng)的可能性。相比于單純的感官刺激,今后的研究可適當(dāng)添加能夠明顯提高人的注意力的內(nèi)容以增加感官刺激的效果。

3.4 病因分類(lèi)在感官刺激中的療效 關(guān)于意識(shí)障礙的研究中,大量學(xué)者按照病因?qū)⑵鋭澐譃橥鈧院头峭鈧?腦炎、腦血管意外以及缺血缺氧性腦病等)導(dǎo)致的意識(shí)障礙?，F(xiàn)有研究表明,外傷性意識(shí)障礙臨床治療效果和臨床自發(fā)轉(zhuǎn)歸均優(yōu)于非外傷性的患者,其中的原因可能是外傷導(dǎo)致的顱腦損傷僅僅是大腦局部發(fā)生損害,而大部分的神經(jīng)元細(xì)胞正常存活,其與非外傷性意識(shí)障礙相比保留了更多的腦功能?；谶@一發(fā)現(xiàn),接下來(lái)的大樣本研究中根據(jù)病因?qū)W分類(lèi)探索感官刺激的有效性成為必不可少的趨勢(shì)。