張小燕，李姣，李從心，原越，溫瑩

(山東中醫(yī)藥大學附屬眼科醫(yī)院，濟南 250002)

內源性眼內炎也稱轉移性眼內炎，是全身其他部位的感染灶經過血行途徑播散致眼內感染，是一種少見的敗血癥并發(fā)癥，約占所有眼內炎的2%～8%,嚴重威脅人類的視力。內源性眼內炎在東亞和西方國家有不同的致病性微生物[1-2]。西方國家主要以G+菌和念珠菌為主，東亞國家常見G-菌[3-5]，目前發(fā)現肺炎克雷伯菌為主要病原菌，其發(fā)病率近年來呈上升趨勢[6]。亞洲國家中全身感染肺炎克雷伯菌后約3.8%～11%發(fā)生內源性眼內炎。肝膿腫是最常見的感染灶來源[7]。文獻報道肝膿腫伴糖尿病患者中，肺炎克雷伯菌肝膿腫患病率約為39.9%～75.0%，約68.3%發(fā)生內源性眼內炎，血糖控制不佳是主要危險因素[8-10]。肺炎克雷伯菌性眼內炎主要由經典肺炎莫尼亞株和高毒力亞株(K1血清型)引起。K1型與糖尿病的關聯性約是普通型的20倍，且K1與肝膿腫高度相關，是導致肝外轉移感染的重要因素[11]。由于肺炎克雷伯菌毒力強、發(fā)病迅速，嚴重威脅患者視力，而臨床工作中對肺炎克雷伯菌性眼內炎的早期診斷缺乏經驗，常由于誤診和治療不及時導致視力嚴重受損，甚至失明、眼球摘除。因此本文總結分析肺炎克雷伯菌內源性眼內炎在糖尿病患者中的臨床表現、影像學特征及治療，為臨床提供一些經驗。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2019年1月至2022年3月就診于山東中醫(yī)藥大學附屬眼科醫(yī)院的肺炎克雷伯菌內源性眼內炎7例8眼。所有患者均排除外傷導致的眼內炎。

1.2 研究方法

分析患者視力、眼壓、裂隙燈檢查、眼底檢查、眼科B超、胸腹部顱腦CT，血細胞分析、C反應蛋白、肝腎功能、凝血功能、病毒系列、糖化血紅蛋白、心電圖檢查、治療經過及復查等病例資料。隨訪觀察0.3～2.0 年。本研究通過醫(yī)院倫理委員會同意，并遵守赫爾辛斯基宣言。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 一般情況

本組7例8眼，男性5 例(5/7)，女性2 例(2/7)。年齡24～75歲，平均(63±17.6)歲。單眼6例(85.7%)，雙眼1例(14.3%)。左眼6眼(75%)，右眼2眼(25%)。糖尿病史0.5～20年，中位數11年。糖尿病是導致患者身體免疫力下降引發(fā)感染的一個誘發(fā)因素。6例患者到眼科就診前有發(fā)熱癥狀，發(fā)熱后出現眼部視力下降，就診時間為3～35 d，平均(16.4±13.2)d。2例患者胸部CT顯示肺部感染、1例CT顯示肝膿腫，1例為尿路感染；發(fā)熱與肝膿腫、肺部感染、尿路感染有關。發(fā)熱引起血流加速，細菌栓子轉移導致內源性眼內炎。見表1。

表1 肺炎克雷伯菌眼內炎臨床資料Table1 Clinical data of Klebsiella pneumoniae endophthalmitis

2.2 輔助檢查

2.2.1 實驗室檢查

血細胞分析6 例患者的白細胞升高(11.1～27.1)×109/L，中位數15.3×109/L 。7例患者C反應蛋白檢測47～161 mg/L，中位數84 mg/L?？崭寡?.3～14.3 mmol/L，中位數8.1 mmol/L。糖化血紅蛋白(7.3～9.4)%，中位數8.2%。1例(16.7%)患者尿常規(guī)白細胞升高。所有患者肝腎功能和凝血功能正常。

2.2.2 臨床表現及病原學檢查

8眼(100%)結膜混合充血；2眼(25%)眼壓升高；1眼(12.5%)前房積膿；眼前部臨床表現前房積膿少見。8眼(100%)眼底檢查玻璃體灰白色渾濁，7眼(87.5%)B超顯示膿腫灶來源于脈絡膜(圖1)，表明患者眼內感染來源于血液循環(huán)。所有患者術中均取玻璃體液涂片、培養(yǎng)，培養(yǎng)結果顯示肺炎克雷伯菌，確診內源性眼內炎為肺炎克雷伯菌所致。

圖1 肺炎克雷伯菌眼內炎臨床表現Figure 1 Clinical manifestations of Klebsiella pneumoniae endophthalmitis

2.3 治療結果

所有患者感染均控制，無一例眼球摘除。頭孢他啶例6例(85.7%)，頭孢曲松鈉1例(14.3%)；培養(yǎng)結果出來后根據病情5例改為美羅培南；7眼(87.5%)行玻璃體切除+玻璃體腔注藥術，術中玻璃體腔注射萬古霉素聯合頭孢他啶。1眼單純美羅培南玻璃體腔注藥術。平均注藥次數1～3次，中位數2次。4眼(50%)在術后1周內眼壓升高，使用降眼壓藥物及感染控制后眼壓正常。治療后所有患者感染無復發(fā)。

3 討論

肺炎克雷伯菌是一種常見的條件致病菌，常定植于人體呼吸道和腸道。感染時易發(fā)生敗血癥及其他部位遷移性膿腫，引起“侵襲綜合征”。常見表現為肝膿腫、尿路感染、膿胸、腹膜炎、脾膿腫、腦膜炎、肌肉骨骼和軟組織感染等。肺炎克雷伯菌致內源性眼內炎約9%[3-5]，主要發(fā)生在糖尿病、惡性腫瘤、腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)感染、濫用毒品等免疫力低下人群中?？赡芘c肺炎克雷伯菌比其他微生物的轉移擴散率高100倍有關[10]。K1菌株毒力最強，轉移感染率高，不僅可以抵抗中性粒細胞的吞噬還可產生一種超黏稠的胞外多糖基質來增強其毒力[11]。研究表明，高毒力致病菌在亞洲人群中高發(fā)可能與亞洲人群的基因易感性有關。Chung 等[12]研究發(fā)現90%以上的克雷伯菌眼內炎以肝膿腫為主要感染灶。Wong等[13]的病例系列中，發(fā)現肝膿腫中約48%的人可能發(fā)生內源性眼內炎。Lin等[14]研究發(fā)現糖尿病是肺炎克雷伯菌感染的一個主要危險因素，主要為男性患者，平均年齡為58歲。本組6例均為糖尿病患者，糖化血紅蛋白在8%以上，有反復發(fā)熱病史，且均在發(fā)熱后出現視力下降，表明發(fā)熱是肺炎克雷伯菌性眼內炎的危險因素，也是其臨床特征之一。目前關于糖尿病患者易發(fā)生肺炎克雷伯菌感染的機制尚不清楚。這可能是由于長期的高血糖導致身體抵抗力下降，肺炎克雷伯菌和宿主防御機制之間的不平衡促進其通過胃腸道進入血流。血糖控制不穩(wěn)定導致血管通透性升高，血液屏障被破壞，細菌栓子經血源播散并滯留于脈絡膜和視網膜末梢小血管內。糖尿病患者機體免疫力下降，白細胞的趨化、黏附和吞噬功能受到抑制，清除病原菌能力下降導致細菌轉移定植引起眼內炎[10]。因此臨床中對于血糖控制差的糖尿病患者，反復發(fā)熱后出現視力下降需警惕內源性眼內炎的發(fā)生。一旦發(fā)生，建議行胸腹部CT檢查尋找感染灶。本組病例中發(fā)現1例肺、肝多處小膿腫灶，1例泌尿系統(tǒng)感染，2例肺部感染。合并肝膿腫僅為1例，可能與樣本量少有關。但也有研究表明，克雷伯菌性眼內炎患者也可不伴全身感染。同時，肺炎克雷伯菌引起的內源性眼內炎多見于中老年男性，常單眼受累，這和本研究結果類似。

肺炎克雷伯菌眼內炎眼部表現早期不典型，僅出現輕微的眼紅、視力模糊、飛蚊癥等癥狀，被誤診為青光眼和葡萄膜炎進行治療。后期表現可出現多樣性、局灶性或彌漫性炎癥、全眼球炎等[15]。本組患者中，早期癥狀均以眼紅為主，裂隙燈檢查表現為結膜充血，房閃(+++)，虹膜后粘連，早期易被誤診。其中2例患者誤診為青光眼，行YAG激光聯合降眼壓藥物治療。4例被誤診為葡萄膜炎。早期誤診不僅延誤治療同時嚴重損傷視力，本組6例患者就診時間為(15.71±12.62)d，術后視力預后差。眼科B超可幫助早期診斷，Chung等[12]研究發(fā)現87.5%的患者眼科B超表現為彌漫性的玻璃體渾濁，可能與病原微生物隨著血液循環(huán)定植于脈絡膜內，宿主防御被突破后，通過視網膜擴散到玻璃體腔內。本研究中眼科B超早期可表現為均勻致密的玻璃體渾濁，伴有視網膜及球壁的水腫，部分在早期即可出現來源于脈絡膜的局灶性的隆起，隨著病程的延長隆起逐漸增大。因此，對于可疑肺炎克雷伯菌性眼內炎的患者，應密切觀察其眼科B超檢查結果，以進行初步診斷。其次，前房積膿是診斷眼內炎的一項重要指標，當炎癥反應到一定程度后，炎癥細胞或組織碎屑通過小梁網或懸韌帶進入前房形成。文獻報道患者從出現癥狀到就診平均在7 d左右，80.5%患者出現房閃(++)，60.1%的患者出現前房積膿[10]。Ranjan等[16]發(fā)現肺炎克雷伯菌性眼內炎者前房積膿出現較晚或不出現。本研究中僅有1例患者出現前房積膿，且發(fā)生在眼內炎的晚期，可能與內源性眼內炎多從后部脈絡膜血行途徑轉移、血-眼屏障的存在有關，多集中表現在脈絡膜炎癥和玻璃體腔炎癥，前房積膿少見。因此，在臨床中對于糖尿病患者在發(fā)熱后出現視力下降且伴有前部葡萄膜炎、玻璃體灰白色混濁的情況下，需警惕內源性眼內炎的發(fā)生。同時，我們還發(fā)現患者白細胞計數和C反應蛋白均高于正常值，尤其中性粒細胞，可作為一個重要輔助診斷指標。雖然可根據病史、臨床表現、眼科B超早期做出初步診斷，但血液或組織液微生物培養(yǎng)仍是診斷和治療的金標準，但血培養(yǎng)陰性不能排除診斷。若伴有肝膿腫或全身其他部位感染需穿刺膿腫培養(yǎng)或血培養(yǎng)，膿腫培養(yǎng)陽性率高于血培養(yǎng)[3-5]。目前，眼內液培養(yǎng)不同文獻報道的陽性率不一樣，約為30%～50%，宏基因檢測陽性率約70%。低的培養(yǎng)陽性率可能取材和接種時機和方法有關。本研究在不建立灌注的情況下直接切取玻璃體液，取出后直接涂片查菌和接種培養(yǎng)皿，培養(yǎng)率可達75%。玻璃體切割術中，我們發(fā)現肺炎克雷伯菌性眼內炎玻璃體呈灰白色渾濁并夾雜一些紅色色素顆粒，視網膜血管閉鎖阻塞呈白線狀，管壁黃白色滲出，出血少見；視網膜均勻彌漫灰色渾濁水腫，嚴重者視網膜出現白色碎片狀壞死；脈絡膜散在多灶性、灰白色地圖狀改變。這也可作為肺炎克雷伯菌性眼內炎的一個表現，可根據術中所見經驗性選擇玻璃體腔注射藥物。

針對肺炎克雷伯菌性眼內炎治療還沒有一致的專家共識。目前治療包括全身治療和局部治療。肺炎克雷柏桿菌性眼內炎合并肝膿腫死亡率約6%～21%,不同文獻報道不一致[17]，易發(fā)生彌散性血管內凝血或感染性休克。由于內源性眼內炎可能存在原發(fā)感染灶和膿毒血癥，需要多手段聯合治療，包括全身使用抗菌藥物、膿腫穿刺引流、控制血糖、全身營養(yǎng)支持等。針對肺炎克雷伯菌感染，國內首選的抗菌藥物為碳青霉烯類，具有廣譜、強細菌耐藥發(fā)生率低等特點，對肺炎克雷伯菌的敏感性強。常用亞胺培南、美羅培南、比阿培南等。目前亞洲出現耐第三代頭孢菌素和氟喹諾酮類藥物的肺炎克雷伯菌(CnSKP)。Rossi等[18]報道注射亞胺培南/西司他丁鈉治療多重耐藥的肺炎克雷伯菌取得滿意效果。局部治療包括眼內液涂片、培養(yǎng)和藥物敏感試驗，以及玻璃體腔內注射廣譜抗菌藥物、玻璃體切除等。目前大多數研究建議進行早期積極的干預，尤其當玻璃體腔藥物注射效果差或玻璃體渾濁加重時，建議盡早行玻璃體切割術。Modjtahedi等[19]發(fā)現盡早行玻璃體切割術治療優(yōu)于玻璃體腔藥物注射的患者，前者感染控制和視力恢復更好。玻璃體切割術不僅可以清除細菌和炎癥物質，還可增加抗菌藥物的眼內滲透性。研究表明53.9%的內源性眼內炎患者需行玻璃體切除聯合全身靜脈使用抗菌藥物，39.8%的患者需要玻璃體腔注藥聯合靜脈用藥，只有6.3%的患者僅單純玻璃體腔注射抗菌藥物[20]。Sadiq等[21]研究玻璃體切割術的患者，與單純玻璃體內注藥患者相比較，后者約50%最終需要進行眼內容手術。我們的觀點是患者視力下降明顯，玻璃體渾濁即行玻璃體切割術。術中根據眼底表現經驗性選擇萬古霉素1 mg/0.1 mL或頭孢他啶2.25 mg/0.1 mL單獨或聯合玻璃體腔注射；視網膜壞死嚴重者選擇美羅培南1 mg/0.1 mL眼內注射，因其對玻璃體腔和腦脊液有強的穿透性。眼內注藥可根據病情36～72 h重復注射，治療過程中監(jiān)測全身系統(tǒng)癥狀及血細胞情況。肺炎克雷伯菌性眼內炎病程長短、就診時間、血糖與預后密切相關。感染早期發(fā)現并積極治療視力預后好；發(fā)病時間長、就診時視力差預后往往較差?？刂蒲锹摵现委熑砀腥驹睿矍蛘氏鄬Φ?，本組病例中無一例摘除眼球。所有患者入院后即接受全身抗菌藥物和強化局部抗菌藥物治療，全身一般選擇第三代或第四代頭孢菌素，細菌培養(yǎng)及藥敏結果出來后根據病情選擇全身及局部美羅培南治療。病情穩(wěn)定后，根據血細胞檢查結果改為口服喹諾酮類和三代頭孢菌素，一般使用2～3個月停藥。

綜上所述，肺炎克雷伯菌性眼內炎是一種嚴重的疾病，對視力造成不可逆的損傷，需要多學科聯合快速的診斷和治療改善預后。正確使用抗菌藥物之外，仍需引流和治療原發(fā)部位膿腫。首診在眼科的可疑內源性眼內炎患者，醫(yī)生要進行排查全身疾病，尤其關注糖尿病患者，確診后應積極進行多學科會診治療。鑒于轉移性眼部感染的高趨勢，建議克雷伯菌敗血癥患者常規(guī)進行眼科的篩查，盡早治療可有效控制病情并保留視力。

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