劉延晶，王少鵬，徐喜卿，翟改霞，王作芬，封霄

(山東省淄博中心醫(yī)院，淄博 255000)

眼健康是國(guó)民健康的重要組成部分，貫穿于全年齡段、全生命周期，我國(guó)是世界上盲和視覺(jué)損傷人數(shù)最多的國(guó)家之一[1]。2016年，國(guó)家《“十三五”全國(guó)眼健康規(guī)劃(2016—2020年)》明確指出，防治導(dǎo)致盲和視覺(jué)損傷的主要眼病，鼓勵(lì)城市三級(jí)醫(yī)院眼科、眼科?？漆t(yī)院與縣級(jí)綜合醫(yī)院眼科、基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)建立協(xié)作醫(yī)聯(lián)體，為基層眼科提供醫(yī)療服務(wù)技術(shù)指導(dǎo)，落實(shí)眼科分級(jí)診療，提升眼科診療和眼健康服務(wù)整體水平[4]。

目前我國(guó)致盲疾病中，眼底疾病是不可逆盲的首位病因，占全部致盲眼病的54.7%[5]。其中糖尿病造成的增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)和糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)是最常見(jiàn)的眼底血管性疾病發(fā)病率逐年增高，而這類疾病通過(guò)早期篩查和干預(yù)，眼損害是可以逆轉(zhuǎn)的[6-7]。但我國(guó)現(xiàn)有醫(yī)療資源分布不均，眼科醫(yī)生數(shù)量明顯不足，無(wú)法實(shí)現(xiàn)大規(guī)模人工篩查，且人工智能(artificial intelligence,AI)技術(shù)應(yīng)用于視網(wǎng)膜疾病診斷和分類研究等方面已有大量證據(jù)支持[8-10]。以AI輔助的基層眼科全病種篩查轉(zhuǎn)診系統(tǒng)不僅可以釋放大量的基層眼科診療需求，還有利于基層患者的眼科疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。本研究所使用的人工智能技術(shù)VoxelCloud Retina已在4萬(wàn)余人的全國(guó)糖尿病患者隊(duì)列中進(jìn)行前瞻性篩查驗(yàn)證，滿足糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)的篩查要求[19]?；诖?，將AI技術(shù)應(yīng)用于眼底視網(wǎng)膜疾病的篩查，可為本市相關(guān)眼病患者提供了一種高效、低成本、廣覆蓋的解決方案。

2019年，淄博市成立了糖尿病眼病AI篩查聯(lián)盟。淄博市中心醫(yī)院眼科作為牽頭單位，借助于AI眼底篩查遠(yuǎn)程接轉(zhuǎn)診系統(tǒng)，為醫(yī)聯(lián)體內(nèi)社區(qū)衛(wèi)生中心、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院等基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診的人群進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)和診療管理，可稱之為“患者-社區(qū)-醫(yī)院”遠(yuǎn)程篩查模式，目前這一模式在澳大利亞[11]、非洲偏遠(yuǎn)地區(qū)[12]及上海[13]等地均取得顯著成效。本研究通過(guò)分析篩查聯(lián)盟工作開(kāi)展和取得成效情況，為地市級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展眼底疾病AI篩查工作提供經(jīng)驗(yàn)借鑒。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2019年8月7日—2021年1月19日，來(lái)自醫(yī)聯(lián)體內(nèi)社區(qū)衛(wèi)生中心、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院等基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，通過(guò)眼底AI系統(tǒng)就診，眼底成像清晰的人群。記錄年齡、性別、慢病史、眼底癥狀等臨床資料。該項(xiàng)目已經(jīng)由淄博市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號(hào)202102002。

1.2 AI診斷系統(tǒng)工作流程

由基層接診醫(yī)師完成雙眼免散瞳眼底彩照拍攝，并記錄完整的病史信息，由AI當(dāng)場(chǎng)出具初篩結(jié)果供接診醫(yī)生參考。上級(jí)眼科醫(yī)師通過(guò)云端系統(tǒng)實(shí)時(shí)進(jìn)行遠(yuǎn)程審核，并簽發(fā)報(bào)告及轉(zhuǎn)診建議，基層將最終篩查診斷報(bào)告交給患者，并進(jìn)行患者眼健康教育。

遠(yuǎn)程審核參考AI診斷結(jié)果給出閱片結(jié)論，對(duì)后極部眼底彩照所見(jiàn)疾病進(jìn)行篩查診斷。對(duì)發(fā)現(xiàn)需眼科專科干預(yù)的眼底疾病，通過(guò)簽發(fā)報(bào)告的文字備注建議來(lái)淄博市中心醫(yī)院眼科就診。具體流程見(jiàn)圖1。

圖1 AI診斷系統(tǒng)工作流程Figure 1 AI diagnostic system workflow

AI篩查軟件通過(guò)采集后極部眼底彩照可以對(duì)DR進(jìn)行五分級(jí)診斷，參考《中國(guó)2型糖尿病防治指南2020》；對(duì)DME進(jìn)行鑒別診斷，篩查參考標(biāo)準(zhǔn)為觀察黃斑中心兩個(gè)視盤(pán)直徑范圍內(nèi)是否檢出硬性滲出[2]；對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)進(jìn)行鑒別診斷，篩查參考標(biāo)準(zhǔn)為黃斑中心一個(gè)視盤(pán)直徑范圍內(nèi)是否檢出>63 μm直徑玻璃膜疣[3]；對(duì)眼底血管阻塞診斷標(biāo)準(zhǔn)參考發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜靜脈阻塞或動(dòng)脈阻塞典型征象。

1.3 篩檢評(píng)價(jià)和轉(zhuǎn)診分析

記錄篩查病例數(shù)最多的時(shí)段為2020年4月—7月，對(duì)在基層就診且到上級(jí)眼科完成轉(zhuǎn)診的居民人數(shù)和基層戶籍地到上級(jí)醫(yī)院就診的居民人數(shù)進(jìn)行評(píng)估疾病譜差異及篩查轉(zhuǎn)診效果。其中基層就診后轉(zhuǎn)診到上級(jí)眼科的病例為基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)日常接診并轉(zhuǎn)診的全部病例，本研究篩查的轉(zhuǎn)診病例是基層就轉(zhuǎn)診病例的子集。

本研究還對(duì)DR、DME、年齡相關(guān)性黃斑變性、三大類AI診斷疾病的表現(xiàn)進(jìn)行篩檢評(píng)價(jià)，分析性能指標(biāo)。

對(duì)AI診斷與人工復(fù)核結(jié)果不一致的疾病，在上述時(shí)段按照拍攝來(lái)源分層抽取樣本50例，進(jìn)行錯(cuò)誤圖像原因分析，總結(jié)錯(cuò)誤的具體原因類型和頻次。

1.4 技術(shù)支持與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

篩查產(chǎn)品Voxel Cloud Retina由蘇州體素信息科技有限公司提供，已取得國(guó)家二類醫(yī)療器械注冊(cè)證批件，軟件可以對(duì)需轉(zhuǎn)診的DR進(jìn)行自動(dòng)輔助診斷，該功能已申報(bào)三類醫(yī)療器械注冊(cè)證；軟件其余診斷能力：DR五分類、DME、AMD以及眼底血管阻塞的自動(dòng)輔助診斷尚在臨床前階段，首次在本地區(qū)進(jìn)行前瞻性篩檢試驗(yàn)驗(yàn)證。采用SPSS 20.0、R3.6.1進(jìn)行統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的處理，計(jì)量資料使用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，篩檢試驗(yàn)采取靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值進(jìn)行篩檢評(píng)價(jià)，樣本率使用點(diǎn)估計(jì)和95%區(qū)間估計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 篩查基本信息

本研究共納入自7家基層或非眼科醫(yī)療機(jī)構(gòu)4 996例，按來(lái)源統(tǒng)計(jì)，排名前三的醫(yī)療機(jī)構(gòu)納入患者占總患者數(shù)的95.95%，其余各機(jī)構(gòu)納入患者相對(duì)較少。

經(jīng)審核后，納入4 886例，共9 378張眼底照片，其中雙眼均有照片4 492例，占91.94%，僅有單眼照片394例，占8.06%。見(jiàn)表1。

表1 研究對(duì)象來(lái)源與照片收集情況Table 1 Source of research objects and photo collection

納入研究的4 886例患者病史中，發(fā)生頻次前三位的分別是高血壓1 842例(37.70%)、視物模糊1 491例(30.52%)、糖尿病1086(22.23%)，3種病史占總例數(shù)的62.99%(3 078/4 886)。其余頻次較高的病史有視力低下436例(8.94%)、黑影飄動(dòng)或重影317例(6.49%)、眼科手術(shù)史或病史246例(5.03%)。

研究對(duì)象的年齡主要分布在60～80歲之間，共計(jì)3 989例，占81.64%；男性2 890例，女性1 960例，性別信息缺失36例，見(jiàn)圖2A。

圖2 研究對(duì)象年齡、性別構(gòu)成(A)和篩查時(shí)間-人數(shù)分布(B)Figure 2 (A)Age and sex composition of the subjects;(B) Screening time distribution of subjects

根據(jù)研究對(duì)象的就診時(shí)間分布圖(圖2 B)可知：在系統(tǒng)上線初期及新冠疫情形勢(shì)嚴(yán)峻的幾個(gè)月，患者的數(shù)量較少。2020年3月—8月，就診人數(shù)增幅較大，在6月份達(dá)到峰值，為1 383例。

2.2 篩查轉(zhuǎn)診工作評(píng)價(jià)

2020年4月—7月共完成 4 041例患者7 711眼的篩查工作，占整項(xiàng)研究篩查工作的82.71% (4 041/4 886例)，其中博山區(qū)2 530例患者4 984眼；衛(wèi)固鎮(zhèn)1 352例患者2 418眼，一區(qū)一鎮(zhèn)占當(dāng)期篩查工作量的96.07%(3 882/4 041)。

淄博市中心醫(yī)院眼科(上級(jí)院)在2020年4月—7月篩查峰值期間，門(mén)診系統(tǒng)中共記錄到來(lái)自博山區(qū)、衛(wèi)固鎮(zhèn)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)診就診380例和251例，占當(dāng)?shù)貞艏偩驮\人群的比例分別為9.50%、9.37%。從分級(jí)診療系統(tǒng)數(shù)據(jù)可知，實(shí)際完成轉(zhuǎn)診就診的患者為631人，占眼底篩查報(bào)告異常建議轉(zhuǎn)診的患者比例約26.75%，見(jiàn)表2。

表2 分級(jí)診療數(shù)據(jù)Table 2 Hierarchical diagnosis and treatment data

在全部時(shí)段內(nèi)，納入研究的所有篩查受檢者中，經(jīng)過(guò)上級(jí)醫(yī)師審核，以人為單位疾病陽(yáng)性檢出統(tǒng)計(jì)如下，DR篩查陽(yáng)性率為4.69%，AMD篩查陽(yáng)性率5.30%，病理性近視篩查陽(yáng)性率0.29%；高血壓視網(wǎng)膜病變篩查陽(yáng)性率0.53%；白內(nèi)障篩查陽(yáng)性率48.94%；青光眼篩查陽(yáng)性率2.27%；視網(wǎng)膜靜脈阻塞篩查陽(yáng)性率1.66%(表3)。值得注意的是，DR篩查陽(yáng)性病例中，有糖尿病病史195例，占85.15%，篩查高血壓眼底病陽(yáng)性病例中，有高血壓病史23例，占88.46%。

表3 各主要篩查陽(yáng)性疾病轉(zhuǎn)診就診情況Table 3 referrals and screening for major detection

在2020年4月—7月，轉(zhuǎn)診病例頻次排名前三的疾病分別為DR、老年性白內(nèi)障、AMD。建議轉(zhuǎn)診頻次和實(shí)際基層轉(zhuǎn)診人數(shù)最接近的疾病分別為DR、青光眼、老年黃斑變性(表3)。

2.3 AI篩檢評(píng)價(jià)

2.3.1 DR篩查情況

按照ETDRS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，以單只眼為單位進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，AI獨(dú)立閱片和上級(jí)醫(yī)生審核情況見(jiàn)表4。DR五分類的一致率為94.35%(95%CI：93.88～94.82)，kappa系數(shù)為0.56(95%CI：0.53～0.59)，平方加權(quán)kappa系數(shù)為0.63(95%CI：0.49～0.77)。

表4 DR 五分類診斷AI 與醫(yī)生審核結(jié)果的混淆矩陣Table 4 Confusion matrix between AI and doctor's audit results of DR 5 grades

篩查試驗(yàn)中，上級(jí)醫(yī)生和AI的意見(jiàn)結(jié)果比較如下表5所示。醫(yī)生DR檢出陽(yáng)性率3.22%；AI檢出率6.87%。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值44.41%(95%CI：40.54～48.35)，陰性預(yù)測(cè)值99.81%(95%CI：99.70～99.90)。一致率為96.01%(95%CI：95.62～96.41)。

表5 AI 預(yù)測(cè)與上級(jí)醫(yī)生診斷意見(jiàn)行列表Table 5 AI prediction vs golden standard confusion matrices

以上級(jí)醫(yī)生的診斷意見(jiàn)為金標(biāo)準(zhǔn)，按需轉(zhuǎn)診DR為檢出陽(yáng)性，得出AI檢出率的靈敏度為94.70%(95%CI 91.37～96.84)，特異度96.06%(95%CI 95.63～96.44)，為進(jìn)一步檢測(cè)AI診斷效果，進(jìn)一步繪制ROC曲線(圖3A)，AUC=0.961，性能最高的閾值下靈敏度、特異度分別為94.70%、96.06%，表明AI診斷DR效果較好。

圖3 AI診斷DR的ROC曲線圖Figure 3 ROC curve of DR diagnosed by AI

2.3.2 DME篩查情況

按照DME的篩查標(biāo)準(zhǔn)，在黃斑中心2 DD(視盤(pán)直徑)范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)硬性滲出為陽(yáng)性；未發(fā)現(xiàn)則為陰性。醫(yī)生DME的檢出陽(yáng)性率1.49%；AI檢出率4.84%。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值29.74%(95%CI 25.61～34.21)，陰性預(yù)測(cè)值99.94%(95%CI 99.86～99.98)，一致率為96.55%。

以篩檢結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，A I 相較于醫(yī)生篩查DME的靈敏度96.43%(95%CI 91.44～98.68)，特異度96.55%(95%CI 96.15～96.91)，通過(guò)ROC曲線(圖3B)可知，AUC=0.974，性能最高的閾值下靈敏度、特異度分別為96.42%、98.03%，進(jìn)一步證明AI在DME診斷中具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

2.3.3 年齡相關(guān)性黃斑變性篩查情況

根據(jù)《AAO年齡相關(guān)性黃斑病變臨床指南》的篩查標(biāo)準(zhǔn)，若發(fā)現(xiàn)黃斑中心2 DD有＞63 μm的玻璃膜疣為陽(yáng)性；若未發(fā)現(xiàn)則為陰性。篩查AMD陽(yáng)性率為3.13%；AI為6.56%。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值37.07%(95%CI 3 3.2 7～4 1.0 4)，陰性預(yù)測(cè)值9 9.2 5%(9 5%C I 99.04～99.41)。一致率為95.17%。依據(jù)篩檢結(jié)果計(jì)算，AI相對(duì)于醫(yī)生篩查的靈敏度為77.55%(95%CI 72.26～82.10)，特異度95.74%(95%CI 95.30～96.14)，繪制ROC曲線圖(圖3C)可知，AUC=0.866，性能最高的閾值下靈敏度、特異度分別為77.55%、95.74%，說(shuō)明AI診斷AMD的準(zhǔn)確性相比其他疾病仍存在一定問(wèn)題。

2.3.4 AI智能誤判案例分析

根據(jù)以上篩查統(tǒng)計(jì)，收集2020年4月—7月隨機(jī)抽取衛(wèi)固鎮(zhèn)和博山區(qū)的AI篩查誤判數(shù)據(jù)50例(博山區(qū)32例，衛(wèi)固鎮(zhèn)18例)，其中AMD誤判38例、DR轉(zhuǎn)診誤判14例、眼底血管阻塞誤判8例。分析各疾病AI篩查誤判的原因，得到AI誤判傾向的四個(gè)主要原因：在能正確識(shí)別病灶的情況下，對(duì)病灶位置把握不清(56%)；鏡頭污漬和病灶共存影響AI準(zhǔn)確性(18%)；RVO、AMD典型病灶A(yù)I不熟悉(10%)，與DR病灶張冠李戴；出血、硬滲、棉絮斑等同影異病問(wèn)題，AI鑒別不清(16%)。見(jiàn)圖4。

3 討論

眼底多病種AI篩查不同于以往的DR單病AI篩查，可以同時(shí)關(guān)注多種致盲性眼病，是一種全新的篩查模式。上海瑞金醫(yī)院Zhang等[19]在47 269例糖尿病患者隊(duì)列中使用AI篩查得到24.4%的DR轉(zhuǎn)診率，而人工閱片DR轉(zhuǎn)診率僅12.4%；這與本研究在基層就診人群中經(jīng)AI篩查獲得6.9%的DR轉(zhuǎn)診率和3.2%的人工閱片DR轉(zhuǎn)診率的比例近似，本研究AI還能檢出DME和AMD，適用于基層篩查老年人群。

目前國(guó)內(nèi)外尚未有多眼底疾病篩查醫(yī)療器械軟件面市，此次基于淄博醫(yī)聯(lián)體患者的眼底多病篩查是對(duì)多病AI技術(shù)在真實(shí)臨床場(chǎng)景、真實(shí)臨床疾病分布下的臨床驗(yàn)證性研究。同樣進(jìn)行多病種AI真實(shí)世界研究的還有中山眼科中心Lin等[20]團(tuán)隊(duì)，他們對(duì)擁有能夠檢出14種疾病或正常眼底的AI進(jìn)行多中心驗(yàn)證，該研究值得借鑒。

經(jīng)過(guò)為期一年半的基層篩查工作我們發(fā)現(xiàn)，存在原發(fā)病未確診但眼底并發(fā)癥篩查陽(yáng)性的情況，排除基層病史錄入質(zhì)量因素外，大量確診患者亟需完善相關(guān)檢查確診原發(fā)病，開(kāi)展早干預(yù)、早治療及健康宣教等工作。

淄博市自20世紀(jì)90年代初就進(jìn)入了人口老齡化社會(huì)[14]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2017年底，全市60歲及以上老年人口占比22.6%?，F(xiàn)有的基層首診再轉(zhuǎn)診上級(jí)的系統(tǒng)尚未全負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)，在試點(diǎn)區(qū)縣博山區(qū)和衛(wèi)固鎮(zhèn)大范圍眼底篩查后，DR、老年性白內(nèi)障、AMD的需轉(zhuǎn)診例數(shù)和轉(zhuǎn)診就診例數(shù)基本相當(dāng)。因此，通過(guò)AI輔助技術(shù)與遠(yuǎn)程醫(yī)療技術(shù)的協(xié)同，可以擴(kuò)大篩查規(guī)模和轉(zhuǎn)診規(guī)模[16]，有利于搭建分級(jí)診療新型醫(yī)療體系，推進(jìn)分級(jí)診療和雙向轉(zhuǎn)診實(shí)施，提升淄博地區(qū)基層眼科醫(yī)療服務(wù)的公平性與可獲得性。

本研究的不足之處在于國(guó)內(nèi)開(kāi)展AI輔助遠(yuǎn)程篩查基本整體尚屬起步階段[15,17]，AI輔助系統(tǒng)與分級(jí)轉(zhuǎn)診系統(tǒng)未打通，患者的診療數(shù)據(jù)無(wú)法共享，無(wú)法完全區(qū)分分級(jí)診療系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)診患者和AI篩查需轉(zhuǎn)診患者是否為同一患者，未來(lái)將篩查記錄、診療記錄與轉(zhuǎn)診系統(tǒng)相互連通，為患者篩查、診療、隨訪提供更大的便利。AI通過(guò)眼底彩照單張信息進(jìn)行識(shí)別閱片，未來(lái)還需要結(jié)合病史和其他多模態(tài)檢查一同分析明確診斷。因此，在后續(xù)研究中，需要納入更多眼科檢查結(jié)果，通過(guò)大數(shù)據(jù)技術(shù)建成基于深度學(xué)習(xí)的眼底疾病篩查診斷系統(tǒng)[18]，不斷更新AI診斷系統(tǒng)，使醫(yī)療服務(wù)更加智能化和高效化。

AI閱片是黑盒問(wèn)題，對(duì)于一些人類不易混淆而AI理解不了的分類失敗案例，需要補(bǔ)充更多的相似圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，提高深度學(xué)習(xí)模型的魯棒性。

4 結(jié)論

綜上所述，上級(jí)醫(yī)生審核下的AI輔助遠(yuǎn)程篩查新模式在淄博地區(qū)取得較大成效，有一定的借鑒和推廣意義。AI輔助遠(yuǎn)程篩查系統(tǒng)對(duì)于絕大多數(shù)眼底疾病有較高的靈敏度和特異度，適用于眼底疾病的篩查工作，特別有利于基層醫(yī)院或社區(qū)醫(yī)院對(duì)于眼底疾病的初步診斷，落實(shí)眼科分級(jí)診療。本研究也有一定的局限，主要表現(xiàn)在篩查病種的局限性，部分病種的樣本量較小，未采用其他檢查作為診斷參考標(biāo)準(zhǔn)等。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

開(kāi)放獲取聲明

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