高麗煜，李夢(mèng)馨，賈帥，任瑞，林子淳，鄧愛軍

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院，濰坊醫(yī)學(xué)院，濰坊 261000；2.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科中心，濰坊 261000；3.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，濰坊 261000)

腦卒中是常見腦血管疾病，目前為世界范圍內(nèi)主要致死性疾病之一，特點(diǎn)為高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率[1]。缺血性腦卒中(ischemic stroke)的發(fā)病率較高，占腦卒中總數(shù)的60%～70%，高危因素包括年齡、高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙和體重指數(shù)等[2]。缺血性腦卒中是神經(jīng)急癥，易復(fù)發(fā)且致殘率高，早期診斷和干預(yù)對(duì)改善患者預(yù)后具有重要價(jià)值，許多研究發(fā)現(xiàn)眼缺血事件對(duì)缺血性腦卒中有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[3-4]。作為頸內(nèi)動(dòng)脈的終末性分支，解剖學(xué)將眼底動(dòng)脈劃分到小動(dòng)脈范疇，可反映全身小血管的病變情況，與高血壓、冠心病、糖尿病、腦卒中的關(guān)系已得到證實(shí)[5]。朱玉等[6]發(fā)現(xiàn)眼底動(dòng)脈直徑變化又與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)存在較高相關(guān)性。Steele等[7]的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠進(jìn)行大腦中動(dòng)脈栓塞后，短期內(nèi)同側(cè)眼動(dòng)脈血流量降低近90%，同側(cè)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells,RGCs)密度也明顯減少。低灌注所導(dǎo)致的缺血、缺氧會(huì)損傷RGCs[8]。因此我們假設(shè)RGCs更易受到缺血性腦卒中的影響，且神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(ganglion cell layer,GCL)與視網(wǎng)膜全層，即內(nèi)界膜(inner limiting membrane)至視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium)的厚度比更能體現(xiàn)出神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層的厚度變化。本研究使用光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)檢測(cè)新發(fā)缺血性腦卒中患者和正常對(duì)照組之間的GCL厚度、ILM-RPE厚度和平均GCL厚度/ILM-RPE平均容積厚度(GCL/ILM-RPE厚度比)，并進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為前瞻性研究，根據(jù)《赫爾辛基宣言》進(jìn)行。獲得濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):WYFY2021KY131)。該研究已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)[ChiCTR2100054128]。獲得所有參與者的知情和同意。

選擇2021年12月至2022年3月濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院體檢的健康者30例(60眼)為對(duì)照組(A組)；同期收治的且年齡匹配的新發(fā)缺血性腦卒中患者30例(60眼)為卒中組(B組)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

B組：①確診為新發(fā)的缺血性腦卒中；②顱腦MRI示有新鮮腦梗死灶；③年齡45～75歲；④患者有正常的言語交流能力，能正確清晰地表達(dá)自己的觀點(diǎn)和想法；⑤有高血壓者用藥后，收縮壓<140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓<90 mmHg；⑥受試者自愿加入本研究，簽署知情同意書，依從性好。

A組：①年齡45～75歲；②無全身疾病的健康人；③受試者自愿加入本研究，簽署知情同意書，依從性好，配合隨訪。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

B組：①最佳矯正視力<0.5；②眼壓>21 mmHg；③有影響眼底的眼科疾病，如青光眼、高度近視、糖尿病性眼底病變等；④有眼部手術(shù)、外傷史；⑤患有危及生命的嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病；⑥凝血功能異常；⑦患有糖尿病；⑧收縮壓≥140 mmHg，舒張壓≥90 mmHg；⑨患者無正常的言語交流能力。

A組：①最佳矯正視力<0.5；②眼壓>21 mmHg；③有腦血管疾?。虎芑加醒劭萍膊?；⑤有眼部手術(shù)、外傷史；⑥患有全身疾??；⑦凝血功能異常；⑧年齡不符。

1.3 研究方法

收集受試者臨床資料，包括一般情況如性別、年齡、心率、血壓、最佳矯正視力、等效球鏡度數(shù)、眼壓；血清低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)；頸部彩色多普勒超聲(彩超)結(jié)果。

所有受試者的檢查均在上午進(jìn)行，采用Cirrus HD-OCT 500(Software version 8.0)進(jìn)行掃描，無需擴(kuò)瞳，囑受試者下頜置于頜托，固視光標(biāo)，檢查按標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。所有受試者均使用Macular Cube模式，信號(hào)強(qiáng)度≥7的掃描納入分析。黃斑模塊包含了512個(gè)水平B掃描，每個(gè)B型超聲掃描由128個(gè)A型超聲掃描構(gòu)成，測(cè)量范圍為6 mm×6 mm。GCL厚度測(cè)量指標(biāo)包括平均值、最小值、上方區(qū)域、鼻上區(qū)域、鼻下區(qū)域、下方區(qū)域、顳下區(qū)域和顳上區(qū)域(圖1)。視網(wǎng)膜厚度(實(shí)際為ILM-RPE厚度值)，測(cè)量指標(biāo)包括雙眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜平均厚度、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度及黃斑部9個(gè)分區(qū)的視網(wǎng)膜厚度(圖2)。以上均由同一經(jīng)驗(yàn)豐富的檢查人員進(jìn)行3次檢查，不同區(qū)域厚度取三次結(jié)果的平均值。收集卒中組頸部10血管(雙側(cè)頸總、頸內(nèi)外、椎、鎖骨下動(dòng)脈)彩超檢查結(jié)果，以頸部10血管彩超的檢查結(jié)果顯示纖維帽連續(xù)為板塊穩(wěn)定組，纖維帽不連續(xù)為板塊不穩(wěn)定組。

圖1 一例缺血性腦卒中患者黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分析的OCT圖像Figure1 OCT image of ganglion cell analysis in macular area of a patient with ischemic stroke

圖2 一例健康人黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的OCT圖像Figure2 OCT image of the macular retina in a healthy human

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 9.4統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以 ()表示。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)比較A組與B組間的性別、年齡、心率、血壓、最佳矯正視力、等效球鏡度數(shù)、眼壓、LDL、頸動(dòng)脈狹窄等基線資料。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析了頸部彩超所示動(dòng)脈斑塊的板塊穩(wěn)定性與GCL和ILMRPE 厚度的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較A組與B組間GCL、ILM-RPE厚度及GCL/ILM-RPE厚度比。所有分析均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

本研究共包括120眼。A組和B組各有60眼。兩組之間在性別、年齡、心率、血壓、最佳矯正視力、等效球鏡度數(shù)、眼壓、LDL等基線資料方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1，另外，排除了頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響(P>0.05)，見表2。

表1 正常對(duì)照組和缺血性腦卒中組的基本資料Table1 Basic data of normal control group and ischemic stroke group

表2 頸部彩超所示動(dòng)脈斑塊的板塊穩(wěn)定性與GCL 和ILM-RPE 厚度的比較Table2 Comparison of plate stability of carotid plaque with GCL and ILM-RPE thickness as shown by cervical color ultrasound

2.2 GCL厚度

A組的平均GCL厚度為(83.5±4.7)μm，B組的平均GCL厚度為(78.7±10.5)μm，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表3。A組的GCL最小厚度為(80.4±4.4)μm，B組的GCL最小厚度為(70.7±16.3)μm，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表3。

表3 正常對(duì)照組和缺血性腦卒中組神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層和ILM-RPE 的比較Table3 Comparison of ganglion cell layer and ILM-RPE between normal control group and ischemic stroke group

2.3 ILM-RPE厚度

A組的ILM-RPE中心子區(qū)厚度為(247.5±19.8)μm，B組的ILM-RPE中心子區(qū)厚度為(241.6±36.3)μm，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.393)，見表3。A組的ILM-RPE平均容積厚度為(278.4±9.8)μm，B組的ILM-RPE平均容積厚度為(278.5±15.3)μm，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.448)，見表3。

2.4 GCL/ILM-RPE厚度比

A組的GCL/ILM-RPE厚度比為0.3003±0.0122，B組的GCL/ILM-RPE厚度比為0.2862±0.0286，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見圖3。

圖3 每組神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(GCL)內(nèi)界膜-視網(wǎng)膜色素上皮層(ILM-RPE)厚度比(箱式圖)Figure3 Ganglion cell layer (GCL)

3 討論

近年來中國(guó)腦卒中的發(fā)生率總體呈上升趨勢(shì)，而死亡率逐漸下降，殘障和失能等后遺癥成為更突出的問題，為個(gè)人和社會(huì)帶來了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[9]。故早期預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生對(duì)患者預(yù)后具有重要的臨床意義。研究發(fā)現(xiàn)[10-11]，腦卒中患者同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈出現(xiàn)變窄情況后，眼底血管也隨之出現(xiàn)異常改變。這些變化可以通過多種方法觀察到，包括眼底照相、OCT和熒光血管造影。特別是OCT的技術(shù)發(fā)展允許通過高分辨率圖像對(duì)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)進(jìn)行更詳細(xì)的分析。

目前的研究證實(shí)，眼底動(dòng)脈硬化分級(jí)可以判斷患者顱內(nèi)血管病變程度，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)腦血管疾病患者有重要的臨床價(jià)值[6,12]，這些研究采用了免散瞳眼底照相機(jī)行雙眼視網(wǎng)膜血管照相檢查。然而，本研究選用了OCT測(cè)量新發(fā)缺血性腦卒中患者的視網(wǎng)膜細(xì)微結(jié)構(gòu)并進(jìn)行分析。首先，本研究測(cè)量了ILM-RPE的厚度，以確定新發(fā)缺血性腦卒中患者眼底血管的改變是否對(duì)視網(wǎng)膜厚度產(chǎn)生影響。眼動(dòng)脈是頸內(nèi)動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈之間的交通支，腦部供血不足時(shí)部分頸外動(dòng)脈的血液通過眼動(dòng)脈流入頸內(nèi)動(dòng)脈，在眼動(dòng)脈處表現(xiàn)為與正常血流方向相反的逆向血流[13]。眼動(dòng)脈逆流能夠改善腦組織灌注，但對(duì)于眼部而言是一種“竊血”現(xiàn)象，可能會(huì)導(dǎo)致眼部血流減少和紊亂[14]。本研究結(jié)果表明，與健康對(duì)照組相比，卒中組ILM-RPE中心子區(qū)厚度無明顯變化；ILM-RPE平均容積厚度無明顯變化。說明新發(fā)缺血性腦卒中患者眼底血供的改變，不足以影響視網(wǎng)膜的厚度。Anjos[15]等發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中患者的RNFL變薄，Park[16]等的研究結(jié)果表明，缺血性腦卒中組雙眼RNFL變薄.另有大鼠的大腦中動(dòng)脈阻塞誘導(dǎo)視網(wǎng)膜缺血的試驗(yàn)顯示，其組織病理學(xué)改變?yōu)橐暰W(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和視神經(jīng)損傷[17]。而RNFL主要由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突在視神經(jīng)結(jié)合之前組成[18]。本研究結(jié)果表明，與正常對(duì)照組相比，卒中組的平均GCL厚度、GCL最小厚度降低。此外，本研究還對(duì)GCL/ILMRPE厚度比進(jìn)行了分析，因?yàn)檫@更能代表GCL相對(duì)于視網(wǎng)膜全層的厚度變化。與正常對(duì)照組相比，卒中組GCL/ILM-RPE厚度比較小。這與之前的研究結(jié)果有相通之處，由此推測(cè)新發(fā)腦卒中引起的眼底供血改變，影響了對(duì)缺血缺氧更為敏感的GCL。現(xiàn)已有研究證實(shí)，在腦卒中發(fā)生之前，已有頸動(dòng)脈、腦動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)改變[19-20]。多種視網(wǎng)膜血管性疾病在眼底血管發(fā)生異常改變之前，視網(wǎng)膜神經(jīng)成分已有損傷，特別是RNFL[21]。視網(wǎng)膜神經(jīng)成分對(duì)缺血缺氧的感知更靈敏。因此，GCL厚度及GCL/ILM-RPE厚度比與新發(fā)缺血性腦卒中有相關(guān)性。通過OCT尋找缺血性腦卒中患者的眼底特征的方式有希望為腦血管疾病研究提供新的“窗口”。

這項(xiàng)研究有幾個(gè)局限性，第一，樣本量較小，且本研究納入的受試者年齡為45～75歲的中老年人，年齡跨度較大，可能存在選擇偏倚。第二，本研究卒中組僅考慮納入新發(fā)缺血性腦卒中，沒有對(duì)卒中區(qū)域范圍和評(píng)級(jí)和用藥情況進(jìn)行分析，可能影響結(jié)果。

盡管有上述局限性，本研究也有優(yōu)點(diǎn)。首次對(duì)腦卒中患者的GCL/ILM-RPE厚度比進(jìn)行分析，結(jié)果顯示與正常對(duì)照組相比，卒中組的GCL/ILM-RPE厚度比存在差異，但仍需進(jìn)一步大樣本量的前瞻性研究來證明這一點(diǎn)。

綜上所述，卒中患者的ILM-RPE層厚度與正常人相近，而卒中組的GCL厚度和GCL/ILM-RPE厚度比均降低，因此對(duì)于有可干預(yù)性危險(xiǎn)因素的人群，包括高血壓、糖尿病、血脂異常、心臟病、吸煙、酒精攝入、飲食、超重或肥胖、體力活動(dòng)不足、心理因素等[22]，可進(jìn)行早期的干預(yù)和治療，降低缺血性腦卒中發(fā)病的概率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

開放獲取聲明

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