吉 喆

珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 （珠海 519020）

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期發(fā)生的以皮膚瘙癢、膽汁酸升高［1］為主要特征的一種并發(fā)癥，ICP易引起羊水糞染、胎膜早破、早產(chǎn)及不可預(yù)測(cè)的胎兒宮內(nèi)死亡等不良圍產(chǎn)兒結(jié)局［2］，是引起高危妊娠的原因之一，對(duì)于ICP的診斷和治療仍然在不斷研究中，ICP作為一種非正常妊娠狀態(tài)，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未明確。研究發(fā)現(xiàn)，不同孕周出現(xiàn)的ICP導(dǎo)致的孕婦的相關(guān)病情嚴(yán)重程度不同［3-4］，但目前關(guān)于ICP的發(fā)病時(shí)間與孕婦病情嚴(yán)重程度以及圍產(chǎn)兒預(yù)后的關(guān)系尚未清晰。本文通過(guò)收集珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治ICP和健康妊娠患者臨床資料，分析不同孕周ICP孕婦婦膽汁酸、肝酶、α-羥丁酸脫氫酶水平的差異，了解不同發(fā)病孕周ICP孕婦的病情差異，以及探討不同的ICP發(fā)病孕周對(duì)圍產(chǎn)兒結(jié)局的影響情況及因素分析，另外還分析ICP孕婦膽汁酸、肝酶、α-羥丁酸脫氫酶水平對(duì)圍產(chǎn)兒各個(gè)不良因素的預(yù)測(cè)效能，為臨床提供診療依據(jù)，ICP的早診斷、早治療對(duì)改善圍生兒結(jié)局具有重要價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年 4月—2021年7月間于珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院產(chǎn)科分娩的ICP孕婦作為研究對(duì)象，根據(jù)診斷ICP時(shí)的孕周分為孕中期組（＜ 28 周）37例，孕晚期組（≥ 28 周）39例。同時(shí)選擇健康孕婦74例為對(duì)照組。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并取得受試者簽署的知情同意書(shū)。

病例組納入標(biāo)準(zhǔn) ：①單胎妊娠；②符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組2015 年發(fā)布的ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。

對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①單胎妊娠；②孕周＞20 周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有肝炎病史；②合并其他肝膽疾病；③合并其他妊娠并發(fā)癥；④合并惡性腫瘤；⑤合并心臟?。虎藓喜⒀翰。虎吆喜⒛I?。虎嗵ケP(pán)前置［6］。

孕中期ICP組平均年齡（25.3±1.8）歲，體質(zhì)量（23.5±1.7）kg/m2，孕晚期ICP組平均年齡（25.9±1.9）歲，體質(zhì)量（23.4±1.6）kg/m2；對(duì)照組平均年齡（2 5.9±2.4）歲，體質(zhì)量（23.8±2.1）kg/m2。3組一般資料差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 研究方法

1.2.1 血生化指標(biāo) 收集孕婦入院后次日早晨的空腹靜脈血，離心放置在-20℃冰箱備用。應(yīng)用生化儀（日立7600-020，日本）檢測(cè)孕婦血液中總膽汁酸（total bile acids，TBA）、血清肝酶、α羥丁酸脫氫酶（α hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）水平。通過(guò)高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（日本島津Shimadzu液相色譜，美國(guó)應(yīng)用生物API4000 三重四極桿質(zhì)譜儀）法檢測(cè)血清內(nèi)膽酸（cholic acid，CA）、鵝脫氧膽酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）、脫氧膽酸（deoxycholic acid，DCA）、石膽酸（lithocholic acid，LCA）等游離膽汁酸含量。以上指標(biāo)均由珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院檢驗(yàn)科嚴(yán)格按照試劑盒使用說(shuō)明進(jìn)行操作。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用 LSD-t檢驗(yàn)。采用多因素 Logistic 回歸分析進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，并采用 ROC 曲線分析評(píng)估各指標(biāo)預(yù)測(cè)效果，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 不同孕周ICP血清內(nèi)游離膽汁酸和總膽汁酸含量比較

孕中期ICP組和孕晚期ICP組血清內(nèi)TBA、CA、DCA、LCA大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），孕中期ICP組大于孕晚期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同孕周ICP血清內(nèi)游離膽汁酸和TBA含量 （μmol/L）

2.2 不同孕周ICP血清內(nèi)肝酶、α-羥丁酸脫氫酶含量比較

孕中期ICP組和孕晚期ICP組血清內(nèi)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、α-HBDH均大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），孕中期ICP組血清內(nèi)ALT、AST大于孕晚期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同孕周ICP血清內(nèi)肝酶、α-羥丁酸脫氫酶含量

2.3 孕中期ICP組和孕晚期ICP組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局比較

圍產(chǎn)兒不良結(jié)局比較顯示：羊水污染發(fā)生率，胎兒窘迫、胎膜早破、早產(chǎn)、低體重兒差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 孕中期ICP組和孕晚期ICP組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率 n（%）

2.4 圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的影響因素分析

多因素Logistic 回歸分析顯示：ALT、AST、α-HBDH、CA、DCA、LCA和TBA是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。變量的賦值方法見(jiàn)表5。

表4 圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的多因素 Logistic 回歸分析

表5 主要研究對(duì)象及賦值方法

2.5 圍產(chǎn)兒各不良結(jié)局與膽汁酸、肝酶、α-HBDH水平的ROC曲線分析

ROC曲線分析結(jié)果顯示：對(duì)羊水污染預(yù)測(cè)中，AUC大于0.8的指標(biāo)為L(zhǎng)CA和TBA。對(duì)胎兒窘迫的預(yù)測(cè)中，曲線下面積大于0.8的指標(biāo)為L(zhǎng)CA、AST、TBA和ALT，預(yù)測(cè)早產(chǎn)，AUC＞0.8的指標(biāo)為L(zhǎng)CA、α-HBDH、DCA、TBA和CA；在預(yù)測(cè)低體重兒時(shí)，曲線下面積大于0.8的指標(biāo)為α-HBDH、CA、LCA和TBA，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 圍產(chǎn)兒各不良結(jié)局與膽汁酸、肝酶、α-HBDH水平的ROC曲線分析

3 討 論

目前大量的流行病學(xué)調(diào)查資料、臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)表明，ICP與膽汁酸、肝酶、α-羥丁酸脫氫酶水平有關(guān)［5-6］，因此本研究選用上述指標(biāo)作為ICP病情嚴(yán)重程度的判斷依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦的血液中膽汁酸、肝酶、α-羥丁酸脫氫酶水平高于健康孕婦，提示ICP以損害患者肝臟功能為主要病理特征，ALT、AST、α-HBDH水平在 ICP 病情發(fā)展過(guò)程中有重要意義；而孕中期ICP組孕婦的一些生化指標(biāo)高于孕晚期組，提示孕中期出現(xiàn)的ICP或許比孕晚期出現(xiàn)ICP的病情要嚴(yán)重一些。另外，本研究探討了ICP發(fā)生的不同孕周對(duì)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的影響情況，經(jīng)過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，孕中期ICP組中羊水污染、胎兒窘迫、胎膜早破、早產(chǎn)等圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率均高于孕晚期ICP組，而2組間低體重兒發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與周蘭［7］等的研究結(jié)果一致，他們的研究認(rèn)為ICP在妊娠期28 周前發(fā)病的孕婦，胎兒不良結(jié)局發(fā)生率比妊娠期28 周后發(fā)病的高。這可能跟孕中期組ICP孕婦到分娩時(shí)的病程要比孕晚期組更長(zhǎng)一些有關(guān)［8］。

此外，為深入探討ICP孕婦血液中膽汁酸、肝酶、α-羥丁酸脫氫酶水平在臨床上的應(yīng)用價(jià)值，本研究還探討了它們對(duì)羊水污染、胎兒窘迫、胎膜早破、早產(chǎn)、低體重兒差等不良圍產(chǎn)兒結(jié)局的影響能力，以是否有不良圍產(chǎn)兒結(jié)局為結(jié)局變量，膽酸、脫氧膽酸、石膽酸和總膽汁酸是圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素，他們的OR值分別為6.126、1.271、6.204和5.439，游離膽汁酸膽酸和石膽酸的OR值大于總膽汁酸。由此推測(cè)膽汁酸對(duì)的圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的影響可能主要與膽酸和LCA有關(guān)。目前膽酸的作用機(jī)理還不是很明確，可能與其細(xì)胞毒性有關(guān)，膽酸具疏水性的特點(diǎn)，其濃度增高，能溶解細(xì)胞膜上的脂質(zhì)，從而引起細(xì)胞溶解，同時(shí)可能損傷線粒體膜。有實(shí)驗(yàn)顯示膽酸具有收縮血管的作用，高濃度膽酸可引起胎盤(pán)的絨毛靜脈血管痙攣，從而引起胎兒缺血和缺氧，造成圍產(chǎn)兒不良結(jié)局。LCA在ICP患者血清內(nèi)濃度的變化目前尚未有一致結(jié)論，Kasirer Yair等［9］分析顯示LCA在ICP患者血清內(nèi)濃度與正常孕婦并無(wú)差異，而在另一項(xiàng)研究中，顯示ICP組孕婦LCA水平比正常組孕婦女高40多倍［10］。這種差異可能與研究人群的種群以及研究的方法有關(guān)，具體需要進(jìn)一步深入探討研究。在本研究中，結(jié)果顯示LCA是圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素（OR值為6.204），結(jié)合既往的研究發(fā)現(xiàn)將含高濃度LCA的飼料喂養(yǎng)懷孕的老鼠可導(dǎo)致胎鼠發(fā)育遲緩、畸形［11］，LCA可促使小鼠膽管梗阻［12］，或許我們可以認(rèn)為L(zhǎng)CA在對(duì)ICP患者圍產(chǎn)兒不良結(jié)局可能有重要作用，但具體作用機(jī)制還需要更大樣本量的研究才能證實(shí)。

另外，本研究還分析各個(gè)生化指標(biāo)對(duì)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的預(yù)測(cè)能力，結(jié)果顯示，對(duì)羊水污染預(yù)測(cè)中，最有預(yù)測(cè)價(jià)值指標(biāo)是LCA和TBA，它們的曲線下面積都大于0.8，且LCA對(duì)羊水污染預(yù)測(cè)價(jià)值大于TBA，分析原因可能與膽汁酸可以促進(jìn)胎兒大腸運(yùn)動(dòng)有關(guān)，從而導(dǎo)致胎便更易排出并污染羊水。另外，在對(duì)胎兒窘迫的預(yù)測(cè)中，各個(gè)指標(biāo)的ROC曲線下面積依次為L(zhǎng)CA＞CA＞TBA ＞AST＞DCA＞ALT＞CDCA＞α-HBDH，8項(xiàng)指標(biāo)均有預(yù)測(cè)意義，且LCA、 CA和TBA的曲線下面積大于0.8，預(yù)測(cè)效能均較好，其中LCA和 CA對(duì)胎兒窘迫的預(yù)測(cè)價(jià)值最大，臨床上可參考加強(qiáng)對(duì)ICP孕婦的LCA和CA的監(jiān)測(cè)力度，預(yù)防胎兒窘迫的發(fā)生，保障胎兒安全。此外，在預(yù)測(cè)早產(chǎn)和低體重兒時(shí)，a-HBDH和 LCA的預(yù)測(cè)價(jià)值較高，由此推測(cè)a-HBDH也可能導(dǎo)致圍產(chǎn)兒不良結(jié)局，具體可開(kāi)展進(jìn)一步的研究。

綜上所述，各類(lèi)膽汁酸、肝酶、α-羥丁酸脫氫酶對(duì)圍產(chǎn)兒結(jié)局預(yù)測(cè)價(jià)值不同，ALT、AST、α-HBDH、CA、DCA、LCA和TBA升高是圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素，應(yīng)對(duì)此類(lèi)指標(biāo)異常升高的ICP患者加強(qiáng)預(yù)防及治療。