馬卓然 林娜

【摘要】 目的 探討β2腎上腺素受體（ADRB2）基因rs1042713、白細(xì)胞介素4受體（IL-4R）基因rs1801275位點(diǎn)的多態(tài)性與兒童哮喘的相關(guān)性。方法 采用臨床病例對照法，選取黑衣壯中年齡＜16歲的兒童200例。其中哮喘組100例，健康組100例。采用聚合酶連接酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR-LCR chain reaction）檢測ADRB2基因rs1042713、IL-4R基因rs1801275位點(diǎn)多態(tài)性，并分析其檢測結(jié)果。結(jié)果 （1）ADRB2基因rs1042713、IL-4R基因rs1801275位點(diǎn)均檢測出AA、AG、GG三種基因型；（2）ADRB2基因rs1042713、IL-4R基因rs1801275位點(diǎn)基因型在哮喘組與健康組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（3）ADRB2基因rs1042713位點(diǎn)基因型AA、AG+AA和等位基因A可能增加哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，GG+AG可降低哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。IL-4R基因rs1801275位點(diǎn)AG、AG+GG和等位基因G可降低哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，相較雜合子AG，純合子AA+GG能增加哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論 （1）廣西黑衣壯兒童中存在ADRB2基因rs1042713、IL-4R基因rs1801275位點(diǎn)多態(tài)性；（2）ADRB2基因rs1042713、IL-4R基因rs1801275位點(diǎn)可能是廣西黑衣壯兒童哮喘發(fā)病的相關(guān)因子。

【關(guān)鍵詞】 哮喘；β2腎上腺素受體基因；白細(xì)胞介素4受體基因；基因多態(tài)性；黑衣壯

中圖分類號：R725.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.06.006

Study on correlation between the polymorphisms of ADRB2 gene and IL-4R gene and asthma of Heiyi Zhuang children in Guangxi

MA Zhuoran^1，2， LIN Na^1▲

（1.Department of Pediatrics，Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities，Baise 533000，Guangxi，China;2.Graduate School，Youjiang Medical University for Nationalities，Baise 533000，Guangxi，China）

【Abstract】 Objective To investigate correlation between the polymorphisms of the rs1042713 of Beta-2 adrenergic receptor （ADRB2） gene and the rs1801275 of interleukin-4 receptor （IL-4R） gene and asthma of Heiyi Zhuang children in Guangxi.Methods Clinical case-control method was used to selected 200 Heiyi Zhuang children aged < 16 years old，with 100 cases in asthma group and 100 cases in healthy group.The polymorphisms of the rs1042713 of ADRB2 gene and the rs1801275 of IL-4R gene were detected by PCR-LCR chain reaction，and detection results were analyzed.Results （1） AA，AG and GG genotypes were detected at the rs1042713 of ADRB2 gene and the rs1801275 of IL-4R gene loci.（2） There was statistically significant difference in the genotypes of the rs1042713 of ADRB2 gene and the rs1801275 of IL-4R gene loci between the asthma group and the healthy group （P<0.05）.（3） Genotype AA，AG+AA and allele A of rs1042713 of ADRB2 gene might increase the risk of asthma，while GG+AG might decrease the risk of asthma.AG，AG+GG and allele G at the rs1801275 of IL-4R gene could reduce the risk of asthma，while AA+GG could increase the risk of asthma compared with heterozygous AG.Conclusion （1） There are polymorphisms of the rs1042713 of ADRB2 gene and the rs1801275 of IL-4R gene of Heiyi Zhuang children in Guangxi;（2） The rs1042713 of ADRB2 gene and the rs1801275 of IL-4R gene loci may be related factors in the asthma attack of Heiyi Zhuang children in Guangxi.

【Key words】 asthma;Beta-2 adrenergic receptor （ADRB2） gene;interleukin-4 receptor （IL-4R） gene;gene polymorphism;Heiyi Zhuang

哮喘是一種廣泛流行的慢性呼吸道疾病，以反復(fù)發(fā)作的可逆性氣流受限、氣喘、咳嗽、呼吸急促為主要癥狀，嚴(yán)重時(shí)患者可有瀕死感^［1］。全球約有3.34億人確診為哮喘，發(fā)病率為13%～20%，且有升高趨勢^［2］。研究發(fā)現(xiàn)，兒童哮喘患病比例為14.2%，終身患病率為14%，均高于成人^［3］。哮喘發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為是由環(huán)境和遺傳因素共同作用的結(jié)果。兒童哮喘的單核苷酸多態(tài)性遺傳度約為成人的3倍^［1］。2006年OBER等人^［4］發(fā)現(xiàn)超過25個(gè)基因與兒童哮喘的發(fā)病相關(guān)。β2腎上腺素受體（ADRB2）基因、白細(xì)胞介素4受體（IL-4R）基因被認(rèn)為是與哮喘發(fā)病相關(guān)的熱點(diǎn)基因。本文旨在探討ADRB2基因、IL-4R基因多態(tài)性是否與廣西黑衣壯兒童哮喘相關(guān)，并篩選出易感基因位點(diǎn)，從而對黑衣壯兒童哮喘的預(yù)防、診療、預(yù)后等方面提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年1—9月就診于右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院門診及呼吸科100例廣西黑衣壯哮喘兒童作為哮喘組，其中男71例，女29例，年齡1～11歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：入院前2周內(nèi)未使用抗生素、激素等藥物。所有患兒均符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》。廣西籍黑衣壯族。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有喉炎、毛細(xì)支氣管炎、氣道器質(zhì)性病變（如：畸形、狹窄、軟化等）、近1個(gè)月內(nèi)使用免疫調(diào)節(jié)劑、免疫功能缺陷等。選取同期體檢中心體檢且截至目前未發(fā)現(xiàn)有喘息史、過敏史的健康黑衣壯兒童100例作為健康組，其中男62例，女38例，年齡1～12歲。兩組兒童性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性（見表1）。所有納入研究的兒童及其祖孫三代皆為廣西黑衣壯族，且研究對象間相互沒有親屬關(guān)系。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，已獲得研究對象和（或）家屬簽署的知情同意書。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

本實(shí)驗(yàn)使用DNA提取、PCR反應(yīng)擴(kuò)增、LDR連接反應(yīng)過程如下。

1.2.1 主要儀器、試劑

（1）DNA提取試劑盒：GK1043型；（2）PCR儀-A300：由杭州朗基科學(xué)儀器有限公司提供；（3）3730XL基因測序儀：由美國ABI公司提供；（4）PCR MIX試劑由上海翊圣生物科技有限公司提供。

1.2.2 DNA提取

抽取研究對象外周血2 mL，放于EDTA抗凝管中，用離心柱法提取DNA。經(jīng)DNA純度及濃度檢驗(yàn)，所有樣品的DNA均符合標(biāo)準(zhǔn)（A260/A280值：1.8～2.0），過程符合相關(guān)操作說明。

1.2.3 PCR擴(kuò)增

每個(gè)樣品試管PCR反應(yīng)體積共15 μL，包括gDNA 1 μL（20～50 ng/μL）、上下游引物各0.3 μL（10 μM）、2xPCR mix 7.5 μL、dd H₂O 5.9 μL。反應(yīng)過程：（1）將樣品放入95 ℃ 預(yù)變性5 min；（2）94 ℃ 變性 20 s，55 ℃退火20 s，72 ℃延伸 40 s；（3）將步驟2循環(huán)35次；（4）將樣品放入72 ℃ 修復(fù)延伸 10 min。

1.2.4 LDR連接反應(yīng)

每個(gè)樣品試管中LDR連接反應(yīng)體積共10 μL，包括PCR產(chǎn)物3 μL、10^*Taq DNA ligase buffer 1 μL；Taq DNA ligase（40 U/μL）0.125 μL；探針（10 μM） 0.2 μL/條；dd H₂O 2.875 μL。反應(yīng)過程：（1）將樣品放入94 ℃水浴鍋?zhàn)冃?0 s，58 ℃ 退火 90 s；（2）將步驟1循環(huán)30次。

1.2.5 分析方法

取1 μL延伸產(chǎn)物，加9 μL HiDi，95 ℃變性3 min，立即冰水浴，上測序儀3730XL，采用Gene Marker軟件進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

直接計(jì)算法：目標(biāo)基因的基因頻率。軟件分析法：使用Haploview 4.1檢驗(yàn)Hardy-Weinberg平衡定律，使用在線軟件SHEsis分析位點(diǎn)連鎖不平衡性；使用SPSS 26.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，本實(shí)驗(yàn)中計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，并同時(shí)計(jì)算95%可信區(qū)間、比值比（OR）來預(yù)測陽性結(jié)果與哮喘發(fā)生的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)

Hardy-Weinberg平衡定律是判斷所選基因位點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)樣本遺傳可靠性的方式。本實(shí)驗(yàn)使用Haploview 4.1分析研究選取的ADRB2基因rs1042713、IL-4R基因rs1801275位點(diǎn)實(shí)測結(jié)果與預(yù)期結(jié)果，二者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），證明rs1042713、rs1801275符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律，可以進(jìn)行遺傳分析實(shí)驗(yàn)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，ADRB2基因rs1042713位點(diǎn)具有野生型GG、雜合突變型AG和純合突變型AA;IL-4R基因rs1801275位點(diǎn)具有野生型AA、雜合突變型AG和純合突變型GG?；蛐头逍鸵妶D1。

2.2 ADRB2、IL-4R基因位點(diǎn)基因型、基因頻率的比較

經(jīng)卡方檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)ADRB2基因rs1042713、IL-4R基因rs1801275位點(diǎn)等位基因、基因型在哮喘組和健康組兒童中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2、表3。

2.3 單核苷酸多態(tài)性（SNP）與哮喘相對風(fēng)險(xiǎn)度的比較

經(jīng)卡方檢驗(yàn)計(jì)算所選位點(diǎn)多態(tài)性及相對危險(xiǎn)度發(fā)現(xiàn)，ADRB2基因rs1042713位點(diǎn)AA和AG+AA基因型能顯著增加哮喘患病風(fēng)險(xiǎn)，分別較GG增加約3倍和2倍（P=0.006，OR：3.086，95% CI：1.364～6.980；P=0.024，OR：2.000，95% CI：1.093～3.659）。相對于純合突變AA型，GG+AG可能為哮喘發(fā)生的保護(hù)性因子（P=0.023，OR：0.440，95% CI：0.215～0.091）。等位基因A可增加哮喘發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（P=0.005，OR：1.772，95% CI：1.189～2.641）。IL-4R基因rs1801275位點(diǎn)AG、AG+GG基因型能降低哮喘發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)（P=0.030，OR：0.504，95% CI：0.270～0.941；P=0.015，OR：0.474，95% CI：0.258～0.871）。相對于AA+GG，雜合子AG可能是哮喘發(fā)生的保護(hù)性因子（P=0.044，OR：0.531，95% CI：0.286～0.987）。等位基因G可降低哮喘發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)（P=0.013，OR：0.506，95% CI：0.296～0.866）。見表4、表5。

3 討論

哮喘是一種喘息性、慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其表現(xiàn)為呼吸道炎癥、氣道高反應(yīng)等。長期、慢性、不定時(shí)發(fā)病和持續(xù)性呼吸道炎癥刺激導(dǎo)致的氣道重塑，對哮喘患兒及家庭都帶來巨大的負(fù)擔(dān)^［5］。目前認(rèn)為，兒童哮喘受遺傳因素影響高于成人。近年來隨著對哮喘易感基因研究的不斷深入，25個(gè)與哮喘表型相關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn)，其中IL-4基因、IL-13、CD14、ADRB2、HLA相關(guān)基因、TNF、FCER1B、IL-4RA、ADAM33與哮喘相關(guān)度更高^［4］。

ADRB2基因是一個(gè)存在于5號染色體（q31-q32）無內(nèi)含子、長度為413個(gè)氨基酸的基因，其表達(dá)產(chǎn)物廣泛存在于氣道上皮細(xì)胞中^［6］?，F(xiàn)已證實(shí)糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)ADRB2的表達(dá)^［7］。ADRB2基因有兩種常見的錯(cuò)義突變：肽鏈第16位（rs1042713）的甘氨酸（Gly）突變?yōu)榫彼幔ˋrg）；肽鏈第27位（rs1042714）的谷氨酸（Gln）突變?yōu)楣劝滨０罚℅lu）。對氨基酸序列建模后發(fā)現(xiàn)rs1042713位點(diǎn)突變后蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變，這可能與哮喘的發(fā)生有關(guān)^［8］。DE PAIVA等^［9］發(fā)現(xiàn)rs1042713位點(diǎn)的AA與哮喘發(fā)病呈正相關(guān)，與血清IgE水平呈正相關(guān)。常永莉等^［10］研究發(fā)現(xiàn)哮喘兒童ADRB2基因 rs1042713位點(diǎn)中AA基因型頻率高于健康兒童。何選秋等^［11］研究發(fā)現(xiàn)rs1042713位點(diǎn)與中國華南漢族人群哮喘易感性有關(guān)，其AG基因型可能是哮喘發(fā)病的危險(xiǎn)因素。馮媛元等^［8］研究發(fā)現(xiàn)rs1042713多態(tài)性不僅與河南鄭州地區(qū)哮喘易感性有關(guān)，還與哮喘治療的藥物反應(yīng)相關(guān)。但在毛里求斯印第安人^［12］、哈薩克斯坦人^［13］中均未發(fā)現(xiàn)此位點(diǎn)與哮喘易感性相關(guān)。日本、非洲裔美國人群研究的結(jié)果也與我國鄭州地區(qū)、華南地區(qū)漢族兒童相反。

本研究采用PCR-LDR技術(shù)對廣西黑衣壯哮喘兒童100例，健康兒童100例進(jìn)行基因檢測，結(jié)果顯示ADRB2基因 rs1042713位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性共發(fā)現(xiàn)AA、AG、GG三種基因型，哮喘組與健康組基因型頻率、等位基因頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明ADRB2基因 rs1042713位點(diǎn)可能是廣西黑衣壯兒童哮喘的多態(tài)性位點(diǎn)。哮喘組基因型AA、等位基因A均高于健康組，通過組間比較發(fā)現(xiàn)AA基因型和GG基因型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR為3.086（95% CI為1.364～6.980，不包含1），表明攜帶AA基因型的兒童比攜帶GG的兒童發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)高約3倍。這與先前國內(nèi)外報(bào)道不盡一致。

人白細(xì)胞介素4（IL-4）是哮喘疾病發(fā)生發(fā)展的重要炎癥因子。研究發(fā)現(xiàn)，IL-4可以維持B細(xì)胞存活，增強(qiáng)Th2細(xì)胞和肥大細(xì)胞的分化，并同時(shí)刺激B細(xì)胞分泌IgE、激活I(lǐng)gE受體（FCEREB等），促使哮喘的發(fā)生^［14］。同時(shí)IL-4還能增強(qiáng)IgE與IgG1/4型之間的轉(zhuǎn)化。IL-4R基因位于16號染色體（p11.1-p12.1），長約140 000 kb。IL-4R受體復(fù)合物可分為兩種類型：Ⅰ型由IL-4RA、IL-2RG/CD132/IL-2的γ鏈構(gòu)成，主要激活JAK1和JAK3信號；Ⅱ型由IL-4RA、IL-13RA1構(gòu)成，主要激活JAK1和JAK2信號^［15］。研究發(fā)現(xiàn)，位于第12位外顯子的rs1801275位點(diǎn)的鳥嘌呤（G）替代了腺嘌呤（A）后，可使第576位的谷氨酰胺突變成為精氨酸，從而影響哮喘的發(fā)生^［16］。蘇保寧^［17］的Meta分析認(rèn)為IL-4R基因 rs1801275位點(diǎn)與兒童哮喘易感性相關(guān)，可能為兒童哮喘的候選基因。廖興娟等^［18］認(rèn)為rs1801275位點(diǎn)與貴陽地區(qū)兒童哮喘的易感性相關(guān)，且攜帶等位基因G的兒童患病風(fēng)險(xiǎn)升高。華麗等人^［19］研究發(fā)現(xiàn)此位點(diǎn)與上海漢族兒童哮喘易感性無關(guān)。這和哈爾濱地區(qū)^［20］、重慶地區(qū)^［21］兒童哮喘易感性研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，廣西黑衣壯兒童IL-4R基因rs1801275位點(diǎn)共發(fā)現(xiàn)AA、AG、GG三種基因型?；蛐秃突蝾l率在哮喘組和健康組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明IL-4R基因rs1801275位點(diǎn)多態(tài)性可能與廣西黑衣壯兒童哮喘疾病的發(fā)生相關(guān)。哮喘組等位基因A的頻率高于健康組，且通過組間比較顯示AA基因型與AG基因型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR為0.504（95% CI為0.270～0.941），表明攜帶AA基因型兒童相較攜帶AG基因型兒童，基因G可能為保護(hù)性基因。同時(shí)AG+GG基因型相較AA基因型，可降低哮喘患病風(fēng)險(xiǎn)，OR為0.474（95% CI為0.258～0.871），這與中國皖南地區(qū)的研究結(jié)果一致，與鄭莎莎等^［22］對貴陽地區(qū)兒童哮喘易感基因研究結(jié)果相反。這可能與以下原因有關(guān)：①ADRB2基因rs1042713、IL-4R基因rs1801275位點(diǎn)多態(tài)性存在于不同地域、民族之間；②本研究中樣本量較??；③不同基因及位點(diǎn)之間存在相互作用；④環(huán)境、海拔、氣候等因素存在差異。

不足與展望：本研究為病例對照研究，屬于“由果及因”研究，無法推測基因多態(tài)性與兒童哮喘發(fā)病的直接相關(guān)性。本研究屬于單因素研究，并未闡明基因位點(diǎn)之間、體液因子之間的相互作用，導(dǎo)致研究結(jié)果的不穩(wěn)定性。同時(shí)，應(yīng)擴(kuò)大樣本量，對已有結(jié)果進(jìn)行論證；應(yīng)進(jìn)一步探討基因、體液因子之間的相互作用，改善研究結(jié)果的準(zhǔn)確性；應(yīng)排除海拔、氣候、環(huán)境等因素的影響，提高哮喘易感基因的預(yù)測作用。

總之，ADRB2基因rs1042713、IL-4R基因rs1801275位點(diǎn)多態(tài)性可能是廣西黑衣壯兒童哮喘發(fā)病的相關(guān)因素。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-02-29 修回日期：2022-08-29）

（編輯：梁明佩）