依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療超早期急性腦梗死的療效及對(duì)預(yù)后的影響

聶亞蒙，張小強(qiáng)，馮鵬展，丁雅倩

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）致殘率和病死率高，好發(fā)于中老年人群，近年來(lái)其發(fā)病率升高并有年輕化趨勢(shì)，病理機(jī)制與動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成等所致腦供血、供氧不足而造成腦組織壞死有關(guān)［1］。研究顯示，ACI 后約有65%患者伴有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷，對(duì)患者生存質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，早期救治十分重要［2］。早期溶栓治療是ACI的有效方案，利于患者腦組織血流灌注的恢復(fù)，對(duì)改善腦組織損傷有明顯作用。重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）為臨床常用溶栓劑，但其會(huì)增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用有一定局限性［3］。依達(dá)拉奉右莰醇屬于一種新型神經(jīng)保護(hù)劑，其中右莰醇是一種從傳統(tǒng)中藥天然冰片中提取的小分子物質(zhì)，有明顯的抗炎和神經(jīng)保護(hù)等功效［4］。鄒娜等［5］研究顯示在ACI治療中，依達(dá)拉奉右莰醇有較好的遠(yuǎn)期療效和安全性。本研究旨在進(jìn)一步探究依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合rt-PA 靜脈溶栓治療超早期（發(fā)病至就診時(shí)間≤4.5 h）ACI 的療效及預(yù)后，為ACI患者有效救治提供更多參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020 年11 月—2021 年11 月蒙城縣第一人民醫(yī)院收治的163 例ACI 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭顱CT/MRI 檢查符合《中國(guó)各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》中有關(guān)ACI 診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18 歲；有溶栓治療適應(yīng)證，發(fā)病至就診時(shí)間≤4.5 h；無(wú)非缺血性病因，腦CT/MRI檢查示無(wú)腦出血；無(wú)溶栓禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往腦出血病史；入組前3個(gè)月有腦卒中或嚴(yán)重顱腦外傷、顱腦手術(shù)史；近期有活動(dòng)性內(nèi)臟出血；凝血功能異常；合并心、肝、腎等重要臟器功能損害；溶栓后曾行橋接治療者；同時(shí)參與其他臨床研究；服藥依從性不高；研究期間出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)而終止實(shí)驗(yàn)者；治療期間死亡。采用隨機(jī)投擲法分為聯(lián)合用藥組（依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療）78例和對(duì)照組（rt-PA靜脈溶栓治療）85例。2 組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、發(fā)病至就診時(shí)間和腦梗死部位比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：LL202010005）。

Tab.1 Comparison of general data between the two groups表1 2組一般資料比較

1.2 治療方法

入組患者均給予他汀類藥物治療，同時(shí)對(duì)患者水電解質(zhì)平衡、血壓等進(jìn)行糾正治療，溶栓24 h 后頭顱CT 示無(wú)出血，給予抗血小板聚集和活血化瘀藥物治療。對(duì)照組：靜脈滴注rt-PA（國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20160055，勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，50 mg/支）0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，1 min 內(nèi)靜脈注射10%阿替普酶，其余持續(xù)靜脈滴注1 h。聯(lián)合用藥組：依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合rt-PA 靜脈溶栓，rt-PA 靜脈溶栓方法同對(duì)照組，溶栓治療結(jié)束后給予依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液［國(guó)藥準(zhǔn)字H20200007，先聲藥業(yè)有限公司；5 mL/支；依達(dá)拉奉10 mg，右崁醇2.5 mg］30 mg 加入100 mL 生理鹽水，靜脈滴注，2 次/d，持續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)估

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損情況，計(jì)算療效指數(shù)［6］。療效指數(shù)=治療前后NIHSS得分差值/治療前NIHSS得分×100%。療效指數(shù)90%～100%為痊愈，50%～89%為顯效，15%～49%為有效，＜15%為無(wú)效?？傆行?痊愈+顯效+有效。

1.3.2 氧化應(yīng)激指標(biāo)水平

治療前1 d及治療結(jié)束后次日早上8：00，抽取2 組患者外周靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心15 min，分離血清，比色法測(cè)定血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，試劑盒購(gòu)自武漢賽培生物科技有限公司；化學(xué)擴(kuò)增法測(cè)定丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，試劑盒購(gòu)自天津市灝洋生物制品科技有限責(zé)任公司。

1.3.3 神經(jīng)損傷因子水平

采用雙抗體夾心試劑盒（上海研域生物科技有限公司）檢測(cè)血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9、MMP-12、中樞神經(jīng)特異性蛋白β（S100β）水平。

1.3.4 生化指標(biāo)檢測(cè)

治療前后2組患者均進(jìn)行常規(guī)檢查，包含低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、D-二聚體（Ddimer，D-D）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）。

1.3.5 預(yù)后評(píng)估

于治療前和治療結(jié)束后采用NIHSS 評(píng)分評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損情況，得分0～42分，分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。采用改良Rankin 量表（modified rankin scale，mRS）［7］評(píng)估患者病情轉(zhuǎn)歸情況，得分0～6 分，分?jǐn)?shù)越高表示病情越嚴(yán)重。采用日常生活活動(dòng)能力（activities of daily living，ADL）評(píng)分［8］評(píng)估患者日常生活活動(dòng)能力，包含10個(gè)項(xiàng)目，滿分100分，分?jǐn)?shù)越高表示患者生活能力越強(qiáng)。

1.3.6 病死率及不良反應(yīng)

治療結(jié)束后通過(guò)復(fù)診或電話形式隨訪。統(tǒng)計(jì)2組治療后3個(gè)月內(nèi)死亡情況及皮膚瘙癢、胃腸不適、血小板減少、發(fā)熱、皮疹等藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。組間療效分級(jí)比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較

聯(lián)合用藥組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

Tab.2 Comparison of curative effect between the two groups表2 2組患者的療效比較

2.2 2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平變化

治療后，2 組SOD 較治療前升高且聯(lián)合用藥組高于對(duì)照組（P＜0.01）；2 組ROS、MDA 較治療前降低且聯(lián)合用藥組低于對(duì)照組（P＜0.01），見(jiàn)表3。

Tab.3 Changes of oxidative stress indicators before and after treatment in the two groups表3 2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平變化（±s）

Tab.3 Changes of oxidative stress indicators before and after treatment in the two groups表3 2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平變化（±s）

＊＊P＜0.01。

組別對(duì)照組聯(lián)合用藥組t n 85 78 SOD/（U/mL）治療前35.45±3.65 34.23±4.85 1.799治療后52.51±4.57 64.21±6.38 13.347＊＊t 25.671＊＊34.045＊＊組別對(duì)照組聯(lián)合用藥組t ROS/（μmol/L）治療前640.17±65.15 632.14±78.61 0.707治療后518.47±53.68 432.72±45.27 10.974＊＊t 13.364＊＊18.359＊＊組別對(duì)照組聯(lián)合用藥組t MDA/（μmol/L）治療前4.08±0.97 4.07±1.04 0.029治療后3.31±1.06 1.29±0.78 13.893＊＊t 4.920＊＊19.530＊＊

2.3 2組治療前后神經(jīng)損傷因子指標(biāo)變化

治療后，2組NSE、MMP-9、MMP-12、S100β較治療前降低，聯(lián)合用藥組低于對(duì)照組（P＜0.01），見(jiàn)表4。

Tab.4 Changes of inflammatory factors before and after treatment in the two groups表4 2組治療前后炎癥因子指標(biāo)變化（±s）

Tab.4 Changes of inflammatory factors before and after treatment in the two groups表4 2組治療前后炎癥因子指標(biāo)變化（±s）

＊＊P＜0.01。

組別對(duì)照組聯(lián)合用藥組t n 85 78 NSE/（μg/L）治療前26.12±2.82 26.80±2.44 1.643治療后12.73±1.07 10.61±1.01 13.047＊＊t 43.176＊＊55.973＊＊組別對(duì)照組聯(lián)合用藥組t MMP-12/（μmol/L）治療前19.88±3.54 20.31±3.37 0.796治療后15.74±1.55 12.54±1.53 13.222＊＊t 10.345＊＊19.642＊＊組別對(duì)照組聯(lián)合用藥組t MMP-9/（μg/L）治療前217.08±25.86 219.67±21.59 0.691治療后135.64±13.80 107.91±10.94 14.134＊＊t 25.060＊＊41.240＊＊組別對(duì)照組聯(lián)合用藥組t S100β/（μg/L）治療前1.87±0.18 1.92±0.20 1.740治療后1.21±0.12 1.01±0.12 11.012＊＊t 25.574＊＊33.451＊＊

2.4 2組治療前后生化指標(biāo)變化

治療后，2組LDL-C、TC、CK、CK-MB、D-D、CRP較治療前降低，聯(lián)合用藥組各項(xiàng)指標(biāo)低于對(duì)照組（P＜0.01），見(jiàn)表5。

Tab.5 Changes of biochemical indicators before and after treatment in the two groups表5 2組治療前后生化指標(biāo)變化（±s）

Tab.5 Changes of biochemical indicators before and after treatment in the two groups表5 2組治療前后生化指標(biāo)變化（±s）

＊＊P＜0.01。

組別對(duì)照組聯(lián)合用藥組t n 85 78 LDL-C/（mmol/L）治療前3.84±0.79 4.07±1.06 1.511治療后2.35±0.59 1.84±0.50 5.901＊＊t 13.235＊＊16.819＊＊TC/（mmol/L）治療前4.25±0.54 4.33±0.47 0.964治療后3.63±0.48 3.02±0.37 8.870＊＊t 7.451＊＊17.998＊＊CK/（U/L）治療前201.70±21.42 196.54±20.59 1.565治療后183.77±19.57 164.56±18.76 6.389＊＊t 5.485＊＊10.105＊＊組別對(duì)照組聯(lián)合用藥組t CK-MB/（U/L）治療前15.78±2.04 16.23±1.67 1.551治療后11.50±1.29 9.33±0.91 12.507＊＊t 16.977＊＊32.862＊＊D-D/（mg/L）治療前0.82±0.16 0.81±0.15 0.698治療后0.61±0.12 0.42±0.09 11.010＊＊t 10.485＊＊18.187＊＊CRP/（mg/L）治療前10.47±1.44 10.43±1.35 0.178治療后6.01±1.04 4.35±1.04 10.163＊＊t 21.548＊＊33.844＊＊

2.5 2組治療前后NIHSS、mRS、ADL評(píng)分比較

治療后，2組NIHSS、mRS評(píng)分較治療前降低，聯(lián)合用藥組低于對(duì)照組（P＜0.01），2 組ADL 評(píng)分較治療前升高，聯(lián)合用藥組高于對(duì)照組（P＜0.01），見(jiàn)表6。

Tab.6 Comparison of NIHSS scores,mRS scores and ADL scores before and after treatment between the two groups表6 2組治療前后NIHSS、mRS、ADL評(píng)分比較（分，±s）

Tab.6 Comparison of NIHSS scores,mRS scores and ADL scores before and after treatment between the two groups表6 2組治療前后NIHSS、mRS、ADL評(píng)分比較（分，±s）

＊＊P＜0.01。

組別對(duì)照組聯(lián)合用藥組t n 85 78 NIHSS治療前13.08±1.21 12.77±1.14 1.700治療后9.31±1.11 6.59±0.96 16.619＊＊t 20.397＊＊36.151＊＊mRS治療前3.68±1.31 3.71±0.87 0.132治療后2.98±0.74 2.18±0.62 7.425＊＊t 4.286＊＊12.791＊＊ADL治療前35.89±4.01 35.78±3.67 0.186治療后47.69±4.56 53.46±5.15 7.584＊＊t 16.797＊＊25.019＊＊

2.6 2組病死率和不良反應(yīng)比較

治療后3個(gè)月內(nèi)，2組病死率和不良反應(yīng)反生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表7。

Tab.7 Comparison of case fatality rate and adverse reactions between the two groups表7 2組病死率和不良反應(yīng)比較

3 討論

ACI 發(fā)病機(jī)制與腦缺血再灌注損傷、氧自由基損傷、炎性因子損害、血腦屏障功能通透性增加等有關(guān)［9］。研究表明，靜脈溶栓治療是ACI 患者的有效治療方式，可取得良好的臨床效果［10］。常用溶栓藥物rt-PA已被證實(shí)可明顯改善ACI患者臨床療效，但其在改善機(jī)體氧自由基損傷及炎性因子損害方面的效果并不明顯［11］。王倩倩等［12］研究證實(shí)，依達(dá)拉奉右莰醇治療ACI 的療效明顯，有較高安全性。姜飛等［13］研究顯示，相較于單純尿激酶溶栓治療，依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療ACI（發(fā)病至就診時(shí)間＜6 h）可明顯改善患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)和腦部血流及頸動(dòng)脈超聲指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合用藥組總有效率較對(duì)照組明顯升高，提示依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合rt-PA 靜脈溶栓可明顯提高超早期ACI 患者的臨床療效。Qureshi 等［14］也證實(shí)了此點(diǎn)。考慮原因?yàn)椋肋_(dá)拉奉右莰醇作為一種腦保護(hù)劑，有脂溶性與水溶性，可透過(guò)血腦屏障，清除腦部組織的氧自由基，與rt-PA 靜脈溶栓聯(lián)合應(yīng)用于超早期ACI 患者可發(fā)揮良好的協(xié)同作用，有效提高患者的臨床治療效果。

ACI 發(fā)病后，局部腦組織缺血損傷將引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡反應(yīng)，機(jī)體釋放大量氧自由基、促炎因子等，導(dǎo)致腦組織損傷，影響患者預(yù)后［15-16］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合用藥組SOD 高于對(duì)照組，而MDA、ROS、NSE、MMP-9、MMP-12、S100β 蛋白低于對(duì)照組，證實(shí)聯(lián)合用藥可有效抑制超早期ACI 患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，并發(fā)揮明顯的腦神經(jīng)保護(hù)作用。與姜飛等［13］報(bào)道不同的是，本研究對(duì)象為超早期（發(fā)病至就診時(shí)間≤4.5 h）ACI患者，同時(shí)本研究還證實(shí)依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合rt-PA 提高超早期ACI患者治療療效的另一機(jī)制是抑制炎性細(xì)胞損害。依達(dá)拉奉作為一種強(qiáng)效羥自由基清除劑及抗氧化劑，被證實(shí)可抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)血腦屏障的完整性，利于患者腦神經(jīng)功能的修復(fù)［17-18］。近期報(bào)道發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉右莰醇可有效抑制腦缺血再灌注所致的炎癥反應(yīng)，其優(yōu)勢(shì)在于可快速高效到達(dá)靶組織，血腦屏障穿透率高，可更有效地抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)，阻止氧自由基與炎性細(xì)胞因子的相互作用，從而達(dá)到保護(hù)腦細(xì)胞的作用［19］。

研究表明，依達(dá)拉奉右莰醇在腦缺血損傷的多個(gè)階段均發(fā)揮明顯的腦神經(jīng)保護(hù)作用［20］。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)，右莰醇可抑制炎性因子白細(xì)胞介素（IL）-1β、環(huán)加氧酶-2 等相關(guān)蛋白表達(dá)，預(yù)防腦組織損傷［21］。本研究亦發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合用藥組LDL-C、TC、CK、CK-MB、D-D、CRP、NIHSS 評(píng)分、mRS 評(píng)分較對(duì)照組降低，ADL評(píng)分升高，初步證實(shí)兩藥聯(lián)合還可有效調(diào)節(jié)患者血脂水平、減輕心肌損害和降低炎性因子水平，利于患者病情恢復(fù)。依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合rt-PA 靜脈溶栓治療超早期ACI 患者改善預(yù)后與其明顯降低氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)和腦神經(jīng)保護(hù)作用密不可分。本研究結(jié)果顯示，2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合rt-PA 靜脈溶栓治療超早期ACI 患者安全性較好，考慮原因?yàn)橥ǔ３缙贏CI 患者的病死率不會(huì)太高，而由于本研究的樣本量有限，因而2組的病死率也無(wú)明顯差異。

綜上所述，本研究初步證實(shí)依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合rt-PA 靜脈溶栓治療超早期ACI 患者臨床療效明確，可抑制機(jī)體氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)，利于患者腦神經(jīng)功能的恢復(fù)和預(yù)后的改善，安全性高，值得臨床應(yīng)用推廣，但本研究尚未明確該方案對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，后期還需進(jìn)一步完善研究。