朱炬，張哲成

肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一組影響自主運(yùn)動的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，累及部位包括額葉皮層運(yùn)動神經(jīng)元、顱神經(jīng)運(yùn)動核、脊髓前角細(xì)胞、皮質(zhì)脊髓束和皮質(zhì)核束。特征為上運(yùn)動神經(jīng)元（upper motor neuron，UMN）和下運(yùn)動神經(jīng)元（lower motor neuron，LMN）同時(shí)受累，UMN病變導(dǎo)致腱反射活躍、肌張力增高、病理反射陽性，LMN病變導(dǎo)致肌肉弛緩性無力和萎縮、腱反射減低、肌張力下降，UMN與LMN 病變的癥狀體征可以相互重疊?；颊吲R床表現(xiàn)為肌肉無力萎縮、構(gòu)音吞咽障礙、呼吸困難，可伴有“肉跳”“抽筋”感覺，預(yù)后較差，患者中位生存期僅3～5年。ALS起病初期缺乏特異的生物學(xué)確診指標(biāo)，早期診斷非常困難，目前主要依賴臨床癥狀體征和神經(jīng)電生理檢查結(jié)果作為診斷依據(jù)。ALS受累范圍分為腦干、頸段、胸段和腰骶段4個(gè)區(qū)域，臨床癥狀或體征通常從某一個(gè)局部開始，在一個(gè)區(qū)域內(nèi)進(jìn)行性發(fā)展，并從一個(gè)區(qū)域發(fā)展到其他區(qū)域。在腦干、頸段、胸段、腰骶段4 個(gè)區(qū)域中尋找UMN、LMN 受累的證據(jù)是診斷ALS 的基礎(chǔ)［1］。2020年提出的黃金海岸診斷標(biāo)準(zhǔn)，即ALS確診至少在1個(gè)區(qū)域存在UMN、LMN同時(shí)受累的證據(jù)，或在2個(gè)區(qū)域存在LMN 受累的證據(jù)［2］。LMN 是否受累主要依靠臨床癥狀體征和神經(jīng)電生理檢查確定，而UMN 受累證據(jù)主要是臨床癥狀體征。在修訂后的El Escorial和Awaji診斷標(biāo)準(zhǔn)中，神經(jīng)電生理檢查占據(jù)重要地位［3-4］。LMN受累導(dǎo)致的運(yùn)動單位進(jìn)行性丟失是ALS 重要的病理改變。為提高診斷的敏感性，Awaji診斷標(biāo)準(zhǔn)中強(qiáng)調(diào)重視電生理檢測發(fā)現(xiàn)的LMN損害證據(jù)，推薦其診斷價(jià)值與臨床發(fā)現(xiàn)的肌肉萎縮無力價(jià)值相同。目前臨床用于ALS 診斷的電生理手段除常規(guī)神經(jīng)傳導(dǎo)測定（nerve conduction study，NCS）、肌電圖（electromyography，EMG）以及運(yùn)動誘發(fā)電位（motore-voked potential，MEP）之外，一些新興的電生理專業(yè)技術(shù)也被開發(fā)以提高檢測敏感度，這些模式尚未在臨床實(shí)踐中廣泛采用，主要在專門的ALS治療和研究中心用于臨床研究。

1 同芯針電極EMG技術(shù)

同芯針電極EMG 是早期準(zhǔn)確診斷ALS 的核心，其可能發(fā)現(xiàn)臨床LMN病變證據(jù)。ALS患者EMG異常表現(xiàn)為廣泛性多區(qū)域分布的神經(jīng)源性損害，進(jìn)行性失神經(jīng)和慢性神經(jīng)再支配共存［1］。肌肉在安靜狀態(tài)下出現(xiàn)大量異常的自發(fā)電位（包括纖顫電位、正銳波和束顫）提示進(jìn)行性失神經(jīng)。慢性失神經(jīng)表現(xiàn)為運(yùn)動單位電位（motor unit potential，MUP）時(shí)限延長、波幅增高和多相波比例增多，提示再生的軸突側(cè)支芽發(fā)育成熟，功能性運(yùn)動單位支配更多的肌纖維；大力收縮運(yùn)動單位募集減少，嚴(yán)重時(shí)呈單純相。當(dāng)同一肌肉EMG 檢查提示活動性失神經(jīng)支配和慢性神經(jīng)再生并存時(shí)，對于支持診斷ALS的價(jià)值更大。EMG 檢測到無臨床癥狀的肌肉存在神經(jīng)源性損害的意義等同于臨床發(fā)現(xiàn)肌肉無力、萎縮的LMN 損害證據(jù)，發(fā)現(xiàn)臨床下病灶對于早期診斷ALS意義重大。診斷ALS時(shí)，針對腦干區(qū)域可以檢測胸鎖乳突肌、舌肌、面肌或咬肌之一，胸段脊旁肌或腹直肌EMG 異常提示胸段脊髓前角的病變，在頸段和腰骶段至少應(yīng)對不同神經(jīng)根和不同周圍神經(jīng)支配的2 塊肌肉進(jìn)行檢測。早在發(fā)現(xiàn)臨床無力之前18 個(gè)月運(yùn)動單位的喪失就已經(jīng)開始，約40%的ALS患者在無癥狀肢體肌肉EMG 檢測中可以發(fā)現(xiàn)增大的MUP，提示LMN 最初的損失通過神經(jīng)再支配得到充分代償。遠(yuǎn)端肢體肌肉的電診斷敏感度高于近端肢體肌肉，因此，若無確定的近端肌肉受累，則應(yīng)考慮選擇遠(yuǎn)端肌肉進(jìn)行EMG檢測［5］。EMG表現(xiàn)不典型時(shí)，建議3個(gè)月后對患者進(jìn)行復(fù)查。

Awaji 診斷標(biāo)準(zhǔn)還特別強(qiáng)調(diào)了束顫電位（fasciculation potentials，F(xiàn)Ps）的診斷意義，當(dāng)測定肌肉呈現(xiàn)寬時(shí)限、高波幅MUP的慢性神經(jīng)再生支配表現(xiàn)時(shí)，可將FPs作為進(jìn)行性失神經(jīng)的證據(jù)，與纖顫電位、正銳波具有同等價(jià)值［4］。FPs是ALS患者EMG的早期改變，甚至可以出現(xiàn)在MUP異常之前，代表了LMN興奮性增加，與興奮毒性或脊髓抑制回路活性降低有關(guān)，其形態(tài)不穩(wěn)定，具有多時(shí)相、時(shí)限長、發(fā)放頻率慢的特點(diǎn)，反映運(yùn)動單位的早期功能障礙，出現(xiàn)時(shí)間可能早于其他EMG異常。在疾病的初始階段，不穩(wěn)定的軸突芽持續(xù)形成，F(xiàn)Ps頻率保持相對恒定，但隨著肌肉萎縮逐漸嚴(yán)重，F(xiàn)Ps最終會減少甚至消失［6］。

2 運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)檢測

運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)檢測對ALS 患者評估至關(guān)重要。初期復(fù)合肌肉動作電位（compound muscle action potentials，CMAP）可以正常，隨著運(yùn)動神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失，在肌肉萎縮無力明顯時(shí)也可能出現(xiàn)波幅下降［6］。部分患者的潛伏期略有延長或傳導(dǎo)速度略有減慢，考慮與嚴(yán)重的神經(jīng)軸索丟失及運(yùn)動軸突末端結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定相關(guān)。CMAP的波幅和面積反映運(yùn)動單位數(shù)量的情況，可以用來評估LMN 損傷及傷后的神經(jīng)再支配。當(dāng)運(yùn)動單位數(shù)量減至正常的50%以下時(shí)，CMAP的波幅和面積減少。膈神經(jīng)CMAP 波幅下降被認(rèn)為是ALS 患者通氣不足的標(biāo)志，可能是ALS 患者生存情況的有力預(yù)測指標(biāo)。病情進(jìn)展相對較慢的ALS患者，神經(jīng)再支配代償可能會在一段時(shí)間內(nèi)與神經(jīng)元損失保持同步，因此CMAP波幅的下降可能并不明顯，不能真實(shí)反映運(yùn)動神經(jīng)元損失的情況。

F 波是在神經(jīng)干上進(jìn)行超強(qiáng)刺激引出M 波后的晚成分，由運(yùn)動神經(jīng)回返放電引起，反映運(yùn)動神經(jīng)近端或前角細(xì)胞情況。ALS 患者早期可表現(xiàn)為F 波出現(xiàn)率降低，單個(gè)F 波的波幅可明顯增高，相同形態(tài)的F 波出現(xiàn)率增加，對疾病的診斷具有重要的價(jià)值［7］。

ALS早期常最先累及患者的大魚際肌群，而小魚際肌群相對受累較晚。相比小指展?。╝bductor digiti minimi，ADM），拇短展?。╝bductor pollicis brevis，APB）和第一骨間背側(cè)?。╢irst dorsal interosseous，F(xiàn)DI）受累程度重、肌肉萎縮明顯，這種現(xiàn)象稱為“分裂手（split-hand）”現(xiàn)象，被認(rèn)為是ALS早期的重要特征表現(xiàn)［8］。其機(jī)制可能與皮質(zhì)過度興奮和外周軸突興奮性異常相關(guān)，APB和FDI是具有更大皮層代表區(qū)、執(zhí)行復(fù)雜任務(wù)的關(guān)鍵肌肉，故癥狀更加嚴(yán)重。與ADM相比，APB的CMAP波幅下降更為明顯，APB與ADM的CMAP波幅比值降低。分裂手指數(shù)（split-hand index，SHI）通過將APB和FDI 的CMAP 波幅相乘，并將乘積除以ADM 的CMAP 波幅獲得，有助于識別ALS。有研究提出當(dāng)APB 的CMAP 波幅＜6.4 mV或FDI的CMAP波幅＜8.4 mV時(shí)，應(yīng)考慮計(jì)算SHI［9］。

CMAP 為ALS 神經(jīng)傳導(dǎo)檢查中的重要指標(biāo)，是開發(fā)其他電生理指標(biāo)的基礎(chǔ)。將CMAP 波幅除以遠(yuǎn)端運(yùn)動潛伏期并乘以F波出現(xiàn)率得到神經(jīng)生理指數(shù)（neurophysiological index，NI）［10］。在ALS的進(jìn)展過程中，CMAP波幅降低，遠(yuǎn)端運(yùn)動潛伏期增加，F(xiàn)波出現(xiàn)率減少，將這3個(gè)測量值組合在一個(gè)簡單的公式中即得出NI。NI可以綜合評價(jià)失神經(jīng)和神經(jīng)再支配、運(yùn)動軸突末端的結(jié)構(gòu)變化以及前角細(xì)胞的興奮性。尺神經(jīng)支配的ADM 在ALS 病程中相對累及較輕，目前大多數(shù)研究選取ADM 作為NI 檢測部位，以利于病程中可進(jìn)行多次動態(tài)評估。研究發(fā)現(xiàn)，對于ALS 病情進(jìn)展速度的判斷，尺神經(jīng)NI要比修訂版ALS功能評分（revised ALS functional rating scale，ALSFRS-R）分?jǐn)?shù)與用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）的下降率的敏感性更高［11］。運(yùn)動單位估數(shù)（motor unit number estimation，MUNE）是用最大CMAP 波幅除以單個(gè)MUP 的平均波幅，以定量評估存活的功能性運(yùn)動單位數(shù)目［12］。即使在CMAP 和肌肉力量保持相對穩(wěn)定時(shí)，MUNE 也有助于檢測ALS早期的運(yùn)動單位損失。MUNE在6個(gè)月隨訪中下降率達(dá)24%，相比于ALSFRS-R的下降率更顯著，提示MUNE對于量化ALS 的病程進(jìn)展更為敏感［13］。由于在ALS 的疾病早期使用MUNE評估疾病進(jìn)展可能更敏感，建議選取CMAP波幅較高的肌肉進(jìn)行MUNE檢測，以便隨訪觀察動態(tài)變化。運(yùn)動單位數(shù)量指數(shù)（motor unit number index，MUNIX）與MUNE 類似，通過軟件分析CMAP 和表面肌電圖干擾相建立數(shù)學(xué)模型，用于對ALS患者進(jìn)行運(yùn)動單位數(shù)量相對變化的評估。相比于MUNE 技術(shù)，MUNIX 具有可操作性強(qiáng)、耗時(shí)短、無創(chuàng)、所需電刺激小、可重復(fù)性好、肢體遠(yuǎn)近端肌肉均適用等突出優(yōu)勢。MUNIX 技術(shù)還可以產(chǎn)生一種反映運(yùn)動單位大小的指數(shù)（motor unit size index，MUSIX），這是一個(gè)由CMAP 波幅除以MUNIX值得出的數(shù)值。一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究顯示，ALS患者12個(gè)月時(shí)與基線比較，MUNIX 下降49.2%，MUSIX 增加46.3%，CMAP波幅下降37.5%，而肌肉力量下降22%，MUSIX的增加似乎代表了一種功能相關(guān)的神經(jīng)再支配反應(yīng)，與肌肉力量的相對保持有關(guān)［14］。但MUNIX技術(shù)在檢查過程中需要受試者主動完成相應(yīng)靶肌肉的等長收縮動作，不適用于嚴(yán)重?zé)o力或配合較差的患者。復(fù)合肌肉動作電位掃描（compound muscle action potential scan，CMAP scan）是一種高度自動化的程序，用于估計(jì)肌肉中功能性運(yùn)動單位數(shù)量的無創(chuàng)性電生理檢測，其作為一種快速、方便、可重復(fù)性高的電診斷技術(shù)有助于ALS診斷和監(jiān)測疾病進(jìn)展［15］。

3 其他電生理檢查技術(shù)

重復(fù)神經(jīng)刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）和單纖維肌電圖（single fiber EMG，SFEMG）是主要用于評價(jià)神經(jīng)肌肉接頭功能的電生理檢查。部分ALS 患者可見RNS 低頻刺激波幅遞減，支配近端肌肉的副神經(jīng)和腋神經(jīng)RNS異常率明顯高于支配遠(yuǎn)端肌肉的正中神經(jīng)、尺神經(jīng)和面神經(jīng)［16］。RNS異常的機(jī)制可能與進(jìn)行性失神經(jīng)、再生纖維的神經(jīng)肌肉接頭結(jié)構(gòu)不成熟、功能不穩(wěn)定，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉傳輸安全系數(shù)降低有關(guān)［17］。SFEMG測定表現(xiàn)為顫抖明顯增寬，可見阻滯、纖維密度增高，對于量化神經(jīng)再支配非常敏感［18］。纖維密度增加是神經(jīng)再生的重要指標(biāo)，提示存在軸突末端芽生神經(jīng)再支配。隨著疾病進(jìn)展，存活的運(yùn)動神經(jīng)元嚴(yán)重減少，纖維密度也將隨之降低。顫抖增加和阻滯提示神經(jīng)再生過程中新形成的神經(jīng)肌肉接頭穩(wěn)定性差，運(yùn)動單位內(nèi)肌肉纖維激活的同步性降低。

電阻抗肌電圖（electrical impedance myography，EIM）應(yīng)用表面電流測量下方肌肉組織的電阻抗，對肌肉萎縮等組織結(jié)構(gòu)變化敏感，且可在身體任何區(qū)域進(jìn)行操作，方便評估傳統(tǒng)神經(jīng)電生理檢測方法操作受限的肌肉，有助于診斷和評估包括ALS在內(nèi)的不同神經(jīng)肌肉疾病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展［19］。

經(jīng)顱磁刺激MEP 可用于檢測UMN 損害的情況，利用磁刺激和外周電刺激的對沖技術(shù)同時(shí)測定的三重經(jīng)顱磁刺激與之相似，可以發(fā)現(xiàn)被肌肉嚴(yán)重萎縮掩蓋了的錐體束損害，中樞傳導(dǎo)時(shí)間延長可以更為敏感地在疾病早期發(fā)現(xiàn)錐體束通路的異常，提供ALS中UMN損害的證據(jù)。

4 小結(jié)

選擇適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)電生理檢測方案可以為ALS 患者的準(zhǔn)確診斷提供依據(jù)，對ALS 早期診斷和隨訪評價(jià)至關(guān)重要。2014 年一項(xiàng)名為“冰桶挑戰(zhàn)”的活動讓俗稱“漸凍癥”的ALS走進(jìn)了大眾視野，ALS作為一種罕見病越來越引起社會的關(guān)注。盡管目前ALS尚無法治愈，但一些治療手段可以延緩疾病發(fā)展、改善患者生活質(zhì)量。近年來，有關(guān)ALS 治療的藥物研發(fā)也在不斷進(jìn)展，為患者帶來了希望和曙光。早期明確診斷是患者盡早接受治療的前提和保障，但目前ALS存在明顯的診斷延遲問題，這與疾病早期缺乏特異性的診斷金標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，也與一部分神經(jīng)科醫(yī)師對ALS 認(rèn)識不夠深入，未能選擇最恰當(dāng)?shù)纳窠?jīng)電生理檢測手段，并合理解讀檢測結(jié)果有關(guān)。部分患者甚至在發(fā)病早期被誤診，接受了不必要的有創(chuàng)檢查或治療，而貽誤接受早期規(guī)范治療的時(shí)機(jī)。中國ALS協(xié)作組成立已近20年，各成員單位始終致力于不斷積累臨床經(jīng)驗(yàn)，逐步建立敏感性與特異性更高的診療流程，特別注重對相關(guān)神經(jīng)電生理技術(shù)手段的規(guī)范與推廣。期待神經(jīng)內(nèi)科及相關(guān)科室醫(yī)生可以更多深入學(xué)習(xí)ALS相關(guān)神經(jīng)電生理檢測知識，為患者的早期診斷提供精準(zhǔn)依據(jù)。