梁鑫富,董慶亮,高加濤

1(廣西大學 輕工與食品工程學院,廣西 南寧,530000)2(北部灣大學 食品工程學院,廣西 欽州,535000) 3(菌食同康科技發(fā)展(北京)有限公司,北京,100101)

Ⅱ型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一種代謝性慢性疾病,主要的臨床特征包括高血糖、體內(nèi)代謝紊亂及胰島素抵抗,若是不能有效控制其發(fā)展可導致并發(fā)癥,如常見的糖尿病微血管并發(fā)癥、糖尿病合并冠心病、糖尿病腎臟疾病、糖尿病性脂肪肝及糖尿病視網(wǎng)膜病變等,嚴重威脅人體生命健康。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會的公開數(shù)據(jù)顯示,近年來我國糖尿病患者數(shù)量在不斷的攀升,從2019年的總?cè)藬?shù)約為1.164億人[1]到2021年的總?cè)藬?shù)約為1.409億人[2],同時這也說明了我國糖尿病患病情況不容樂觀,每十個人中就約有一個人正在飽受糖尿病的侵害,一定程度上影響著我國經(jīng)濟社會的健康發(fā)展。目前,除了注射胰島素外,T2DM主要依靠藥物降糖,但藥物的過度使用會造成T2DM患者的藥物依賴,無法徹底擺脫T2DM對身體的負面影響,因此尋求一種天然安全的藥物替代產(chǎn)品是T2DM研究者逐漸關(guān)注的熱點。

水蘇糖是一種天然存在的低聚糖,由4個糖基構(gòu)成,連接方式為α-半乳糖基(1→6)α-半乳糖基(1→6)α-吡喃葡萄糖基(1→2)β-呋喃果糖,分子式C24H42O21,分子質(zhì)量為666.59,分子結(jié)構(gòu)見圖1。水蘇糖結(jié)構(gòu)中含有多個親水的羥基,可以與水形成氫鍵,因此具有較好的水溶性(在20 ℃,溶解度為130 g/100 g),但是不溶于乙醚、乙醇等有機溶劑。水蘇糖廣泛存在天然植物中,如草石蠶[3]、地黃[4]、大豆[5]等,目前報道關(guān)于水蘇糖的功效主要包括:調(diào)節(jié)腸道菌群[6]、緩解便秘[7]、降血糖[6,8-9]及提高免疫功能[10]等,但是人體涉入過量的水蘇糖可能會導致脹氣等不良反應[11]。

圖1 水蘇糖的分子結(jié)構(gòu)Fig.1 The molecular structure of stachyose

傳統(tǒng)中藥地黃用于治療消渴疾(糖尿病)歷史悠久,是傳統(tǒng)中藥中的四大“消渴”圣藥之一,現(xiàn)代研究表明,水蘇糖作為地黃中含量最高的低聚糖,也具有降血糖的功效[6,8-9]。水蘇糖屬于α-低聚半乳糖,但是由于人的小腸不能合成分解水蘇糖所必需的α-半乳糖苷酶,因此水蘇糖無法被小腸消化吸收,會直接進入大腸,從而被腸道細菌選擇性利用發(fā)酵[12-13]。水蘇糖是一種具有 “超強雙歧因子”生物活性的新食品原料,早在2010年,水蘇糖就已經(jīng)被國家相關(guān)部門批準作為普通食品原料進行生產(chǎn)和銷售[14],它可以通過高選擇性來增殖雙歧桿菌從而促使人體腸道的微生態(tài)系統(tǒng)平衡,進而對人體的營養(yǎng)、免疫和疾病的預防與康復發(fā)揮積極的作用。因此,關(guān)于水蘇糖作用于T2DM的研究相繼展開并且取得了不錯的研究成果(表1),同時這些研究成果進一步表明水蘇糖有望替代市面上的降糖藥,成為新型天然降糖藥。本文綜述了水蘇糖緩解T2DM的相關(guān)研究進展以及其緩解途徑的可能作用機制,以期為治療T2DM的水蘇糖產(chǎn)品研發(fā)及相關(guān)治療等提供理論參考。

表1 水蘇糖作用于T2DM的部分研究成果Table 1 Some research results of the effect of stachyose on T2DM

1 水蘇糖緩解T2DM及其并發(fā)癥研究進展

1.1 調(diào)節(jié)血糖

T2DM的臨床特征之一就是高血糖,當人體血糖水平高于正常范圍值時,就有可能出現(xiàn)極度口渴、尿頻、體重驟降及疲勞等一系列癥狀,引起機體不適,嚴重影響正常生活。T2DM患者出現(xiàn)高血糖的主要原因之一是胰島素抵抗,胰島素是機體內(nèi)唯一可以降血糖的激素,當各種因素導致胰島素促進葡萄糖攝取及利用的效率下降時,機體就會出現(xiàn)胰島素抵抗。胰島是分散在胰腺中不規(guī)則的細胞群,其中胰島中的β細胞可以分泌胰島素,α細胞可以分泌胰高血糖素,α細胞和β細胞在T2DM發(fā)展中均發(fā)揮著重要作用。CAO等[18]發(fā)現(xiàn)水蘇糖聯(lián)合小檗堿作用于T2DM模型小鼠時,可以有效改善胰島素抵抗和胰島功能;LI等[17]發(fā)現(xiàn)水蘇糖聯(lián)合小檗堿使用可以改善胰島β細胞的功能,并且還調(diào)節(jié)了胰島中α細胞與β細胞之間的失衡?，F(xiàn)有研究結(jié)果從血糖及相關(guān)生理指標的調(diào)控、葡萄糖耐量等方面驗證水蘇糖的降血糖效果,王露[6]通過研究發(fā)現(xiàn),當給T2DM模型小鼠口服300 mg/kg 地黃水蘇糖后,顯著降低了小鼠的血糖,陳小芳等[8]還發(fā)現(xiàn)水蘇糖可以改善口服葡萄糖耐受能力等;而在其他相關(guān)生理指標方面,還發(fā)現(xiàn)水蘇糖可以顯著降低T2DM模型小鼠血清中的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、甘油三酯[16]、密度脂蛋白、膽固醇[20]等水平,以上研究結(jié)果表明水蘇糖在調(diào)節(jié)血糖方面具有積極的作用。人體血糖水平是否穩(wěn)定在正常范圍內(nèi)的關(guān)鍵因素之一是機體內(nèi)的糖代謝是否正常,糖代謝對于人體而言至關(guān)重要,人體的生長、運動及生理活動等均與糖代謝息息相關(guān),LI等[17]發(fā)現(xiàn)水蘇糖聯(lián)合小檗堿可以有效維持血糖平衡,并且還改善了糖代謝等;韓雨薇等[15]發(fā)現(xiàn)水蘇糖配伍小檗堿能明顯改善糖脂代謝等。所以,水蘇糖可以降低因T2DM引起的高血糖及其相關(guān)生理指標,又可以聯(lián)合其他中藥降糖成分共同改善糖代謝、糖脂代謝、胰島功能及胰島素抵抗等,維持穩(wěn)定的血糖水平。

1.2 增殖腸道益生菌

現(xiàn)代研究已表明,腸道菌群和宿主之間存在著互惠互利的關(guān)系,一方面宿主可以為腸道菌群提供合適的生存環(huán)境,另一方面腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可以影響宿主的新陳代謝等生理活動,根據(jù)對宿主產(chǎn)生的效應不同,可將腸道菌群分為腸道益生菌、條件致病菌和致病菌等,其中腸道益生菌是指一類對宿主有益的活性微生物總和。對于一個正常健康的宿主而言,其腸道菌群一般處在于一種動態(tài)平衡的狀態(tài),各種腸道微生物的數(shù)量、位置及生物活性等均處在正常范圍內(nèi)波動,但隨著T2DM的發(fā)展,其腸道菌群會發(fā)生變化,而水蘇糖可以有效改善這一變化。王露[6]發(fā)現(xiàn)地黃水蘇糖可以在一定程度上恢復因患T2DM而減少的乳桿菌屬(Lactobacillus)和部分正常細菌[如擬桿菌屬(Bacteroides)等]的數(shù)量至正常水平附近;LIU等[16]發(fā)現(xiàn)水蘇糖作用于T2DM小鼠后,可以選擇性地增加腸道考拉桿菌屬(Phascolarctobacterium)、顫螺菌屬(Oscillospira)及嗜膽菌屬(Bilophila)等相對豐度;LI等[17]還發(fā)現(xiàn)水蘇糖聯(lián)合小檗堿共同作用于T2DM模型小鼠時,顯著增加了腸道嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila)等相對豐度。

乳桿菌屬是人體腸道菌群中的重要益生菌之一,包括常見的干酪乳桿菌、植物乳桿菌等,它們不僅可以分解代謝腸道內(nèi)的益生元,產(chǎn)生有利于腸道微生態(tài)的代謝產(chǎn)物,而且還可以通過競爭等方式來抑制腸道致病菌的繁殖,減少腸道有害物質(zhì)的產(chǎn)生;除此之外,還發(fā)現(xiàn)了部分乳桿菌屬作用于T2DM時可以有效改善血糖水平,如干酪乳桿菌K11可顯著調(diào)節(jié)T2DM模型小鼠的血糖[21]、植物乳桿菌S2具有輔助降血糖的功效[22]等。而水蘇糖可以通過誘導植物乳桿菌RB1產(chǎn)生更多的α-半乳糖苷酶來水解更多的水蘇糖,提高植物乳桿菌RB1糖代謝和細胞活性的同時,還高度促進了植物乳桿菌RB1的增殖[23]。擬桿菌屬是人體腸道菌群的重要組成之一,它參與人體結(jié)腸中許多重要的代謝活動(如碳水化合物的發(fā)酵等),而且還是乙酸、丁酸等短鏈脂肪酸的重要產(chǎn)生者之一。臨床研究表明,相對于健康成人,T2DM患者腸道中的擬桿菌屬相對豐度有所升高[24];而相對于普通T2DM患者,糖尿病微血管并發(fā)癥患者的患病率隨著擬桿菌屬相對豐度的增加而增加,擬桿菌屬也被認為是糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)展過程中的危險因素[25];除此之外,在女性T2DM合并冠心病患者中,擬桿菌屬相對豐度與糖化血紅蛋白、空腹血糖及膽固醇等水平呈現(xiàn)正相關(guān)[26]。由此可知,隨著T2DM及其部分并發(fā)癥的發(fā)展,腸道中的擬桿菌屬相對豐度也會隨之增加,而攝入適量的地黃水蘇糖可以在一定程度上恢復其數(shù)量至正常水平附近?？祭瓧U菌屬可以在人體胃腸道中大量定植,可以產(chǎn)生短鏈脂肪酸,包括乙酸鹽和丙酸鹽等,其相對豐度可能與宿主的代謝狀態(tài)等有關(guān),在華南地區(qū)的一份調(diào)查中發(fā)現(xiàn),隨著年齡的增加(1～60歲),該菌屬在腸道中的相對豐度逐漸增加,并且維持在較高的相對豐度,但是在老年人(>60歲)腸道中,隨著年齡增長卻是呈減少趨勢[27]。顫螺菌屬廣泛存在于人和動物腸道中,是腸道短鏈脂肪酸丁酸鹽的產(chǎn)生者之一[28];此外,顫螺菌屬的相對豐度變化與腸道菌群多樣性、高密度脂蛋白和睡眠時間呈正相關(guān),與空腹血糖、甘油三酯、尿酸等水平呈負相關(guān)[29]。水蘇糖在增殖擬桿菌屬、考拉桿菌屬及顫螺菌屬的同時也增加了短鏈脂肪酸的含量,而短鏈脂肪酸可以通過調(diào)節(jié)食欲、影響胰島素分泌以及改變T2DM患者的血糖等方式來影響T2DM的發(fā)展[30]。嗜膽菌屬是一種可以產(chǎn)生LPS的腸道細菌,它在糖脂代謝紊亂的小鼠腸道中相對豐度較低[31]。嗜黏蛋白阿克曼菌是一種人體腸道黏蛋白降解菌[32],可以分泌胰高血糖素樣肽-1誘導蛋白,改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)并改善小鼠的代謝疾病[33],還可以改善糖尿病小鼠的炎癥反應等[34],而腸道中嗜黏蛋白阿克曼菌相對豐度的降低與瘦型T2DM中胰島素分泌和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的損害有關(guān)[35]。綜上所述,水蘇糖可以通過增殖腸道益生菌及增加其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸含量來緩解T2DM及部分并發(fā)癥。

1.3 緩解并發(fā)癥

T2DM是一種慢性代謝疾病,可導致體內(nèi)糖、脂肪、蛋白質(zhì)等物質(zhì)代謝絮亂,引起肝臟脂肪堆積,加重體內(nèi)肝腎等器官損傷,從而誘發(fā)一系列并發(fā)癥,如糖尿病腎臟疾病、糖尿病性脂肪肝等,而攝入適量水蘇糖后可以有效緩解其部分并發(fā)癥。陳小芳等[8-9]將水蘇糖作用于T2DM模型小鼠時,發(fā)現(xiàn)水蘇糖可以顯著改善小鼠肝體比與腎體比,同時降低血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血清白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、尿素氮的水平,其中肝體比和腎體比是表明肝腎損傷程度的重要指標,血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血清白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、尿素氮等指標水平降低表示水蘇糖可改善血清中肝酶及膽紅素含量, 保護了肝腎等器官的損傷,從而有效緩解糖尿病腎臟疾病的發(fā)展。水蘇糖聯(lián)合梓醇共同作用于T2DM模型小鼠時,可以有效控制小鼠體重、腎臟重量和肝臟重量指數(shù),并且調(diào)節(jié)了總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽汁酸的水平;當水蘇糖和梓醇比例為1∶1時,對小鼠腎重、肝重指數(shù)以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶、脲肌酐、血肌酐和肌酐清除率水平有較好的調(diào)節(jié)[9],表明水蘇糖聯(lián)合梓醇共同使用對于因T2DM所引起的肝腎損傷具有有一定保護作用。糖尿病性脂肪肝在臨床上的特征就包括血中膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白等水平升高,而水蘇糖或者聯(lián)合梓醇作用于T2DM模型小鼠后,可以顯著降低以上指標的水平[9,16,20]。

隨著研究的不斷深入,人們發(fā)現(xiàn)水蘇糖聯(lián)合其他功能成分共同使用比單獨使用某一種功能成分的效果更好。LI等[36]發(fā)現(xiàn)水蘇糖聯(lián)合染料木素共同使用比單獨使用染料木素或水蘇糖對高果糖喂養(yǎng)小鼠的異常體重增加和肝臟脂肪堆積有更強的抑制作用,而肝臟脂肪堆積是導致糖尿病性脂肪肝的重要原因之一。此外,水蘇糖還可以增加茶多酚的吸收和生物利用率,水蘇糖聯(lián)合茶多酚共同使用比單獨使用茶多酚或水蘇糖能更有效地改善總膽固醇、總甘油三酯、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白的水平[37]。WU等[38]發(fā)現(xiàn)水蘇糖聯(lián)合大豆異黃酮共同使用比單獨使用水蘇糖或大豆異黃酮能更有效地預防高脂飲食導致的脂肪堆積、血糖異常及高血糖等,水蘇糖還可以通過減輕肝臟脂質(zhì)代謝紊亂、高胰島素血癥和炎癥,有效改善大豆異黃酮對高脂飲食小鼠代謝綜合征的預防作用。此外,水蘇糖還可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群(如恢復乳桿菌屬至正常水平附近等)及其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸來緩解糖尿病微血管并發(fā)癥、糖尿病合并冠心病的發(fā)展。所以,水蘇糖不但可以有效緩解因T2DM引起的部分并發(fā)癥,而且聯(lián)合其他生物活性成分共同使用時還能增強其功效,這對于水蘇糖開發(fā)成新型天然降糖產(chǎn)品及其他功能性產(chǎn)品而言,都起到了積極的作用。

1.4 改善炎癥

T2DM往往伴隨著較低水平的慢性炎癥,但是和其他感染性及自身免疫性炎癥卻存在著一定的區(qū)別,T2DM炎癥沒有發(fā)紅、腫脹、發(fā)熱和疼痛等臨床特征,主要是炎癥標志物及炎癥信號通路表達發(fā)生改變等。有研究指出,T2DM導致低水平慢性炎癥的原因可能與LPS的增多有關(guān),LPS是革蘭氏陰性細菌外膜的主要成分,腸道菌群紊亂會導致革蘭氏陰性菌的數(shù)量增多,腸壁通透性增加,LPS在血漿中的濃度也會隨之增加,大量的LPS會進入血液循環(huán),激活CD14/Toll樣受體4,釋放促炎細胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α等,進而引發(fā)機體慢性炎癥反應[39]。LIU等[16]發(fā)現(xiàn)水蘇糖作用于T2DM模型小鼠時,顯著降低了胰腺中IL-6和TNF-α的基因表達水平,增加了磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphoinosmde-3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信號通路的基因表達水平等。IL-6 和TNF-α都是比較常見的促炎細胞因子,有研究指出,T2DM的發(fā)展與促炎細胞因子(如IL-6、TNF-α等)的水平增加密切相關(guān)[40],所以水蘇糖可以通過降低促炎細胞因子的基因表達,進而緩解T2DM炎癥的發(fā)展。PI3K/Akt 信號通路是一條與細胞增殖、分化和凋亡相關(guān)的信號通路,該通路在炎癥介質(zhì)的激活、炎癥細胞募集和免疫細胞功能中同樣起著關(guān)鍵作用[41]。LI等[19]發(fā)現(xiàn)水蘇糖聯(lián)合小檗堿可以顯著降低小鼠結(jié)腸中早期生長反應蛋白-1(early growth response protein 1,Egr-1)和肝素結(jié)合EGF樣生長因子(heparin-binding EGF-like growth factor,Hbegf)的表達,并且顯著提高miR-10a-5p的表達等。Egr-1是一種轉(zhuǎn)錄因子,參與多種細胞過程的調(diào)控,包括增殖、凋亡和分化,曾有臨床研究表明,它在T2DM模型小鼠和T2DM患者的脂肪組織中高度表達[42],并且可能是通過啟動并調(diào)節(jié)炎癥因子的表達而參與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病過程[43]。Hbegf首次在人巨噬細胞系中發(fā)現(xiàn),隨著研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)它還參與細胞增殖、遷移和炎癥等[19]。miR-10a-5p等微小RNA是近年來逐漸被應用到疾病生理過程的分子生物標志物,之前的一份報告顯示,高脂喂養(yǎng)可降低性腺白色脂肪組織巨噬細胞中miR-10a-5p的表達,并且用miR-10a-5p模擬物治療后可抑制促炎反應并緩解全身葡萄糖耐量[44]。LI等[17]還發(fā)現(xiàn)水蘇糖聯(lián)合小檗堿共同作用于T2DM模型小鼠后,相對于T2DM組,水蘇糖聯(lián)合小檗堿共同處理組在糞便代謝物中參與炎癥途徑或抗生素合成的賴氨酸、L-絡(luò)氨酸、白三稀B4和辣椒素水平顯著降低。

短鏈脂肪酸是一類膳食纖維等經(jīng)腸道菌群發(fā)酵后的代謝產(chǎn)物,其碳原子數(shù)量為2～6,如常見的乙酸、丙酸、丁酸等。動物臨床試驗表明,水蘇糖可以通過增殖某種腸道菌群來增加腸道短鏈脂肪酸的水平,如攝入水蘇糖大量增殖考拉桿菌屬后,其腸道中乙酸鹽和丙酸鹽的水平也隨著增加[16]等;體外發(fā)酵試驗也表明,水蘇糖經(jīng)過人體腸道菌群發(fā)酵利用后,可增加腸道短鏈脂肪酸的水平,主要是乙酸和丁酸水平的增加[45]。短鏈脂肪酸在改善炎癥方面發(fā)揮著重要作用,短鏈脂肪酸可以作為信號分子在細胞表面激活G蛋白偶聯(lián)受體,在細胞內(nèi)通過底物轉(zhuǎn)運蛋白抑制組蛋白脫乙?；?從而達到抗炎的目的,其中丁酸鹽還可能通過抑制促炎細胞因子IFN-γ信號通路傳導,抑制氨基酸(酪氨酸和絲氨酸)磷酸化、核轉(zhuǎn)位來緩解腸道炎癥[46]。水蘇糖可以通過改變炎癥標志物、炎癥信號通路以及增加短鏈脂肪酸等方式來緩解T2DM炎癥及其部分并發(fā)癥。

2 水蘇糖緩解T2DM的作用機制

2.1 調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道菌群就相當于宿主體內(nèi)的一個“特殊”器官,時刻提示著宿主的健康狀態(tài),當腸道菌群與宿主的生態(tài)平衡被破壞時,腸道菌群的種類、數(shù)量、比例及組成等都有可能發(fā)生變化,這種變化是腸道菌群對于宿主健康的一種“提醒”,有時候宿主健康出現(xiàn)了問題導致腸道菌群發(fā)生變化,有時候腸道菌群發(fā)生變化導致宿主的健康出現(xiàn)問題。大量的臨床研究表明,T2DM及其部分并發(fā)癥患者會隨著病情的發(fā)展導致腸道菌群失調(diào),腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變,而經(jīng)過有效治療后,其腸道菌群可逐漸恢復至正常水平狀態(tài)。水蘇糖作用于T2DM時,發(fā)現(xiàn)水蘇糖可以恢復因患T2DM而減少的乳桿菌屬和部分正常細菌的數(shù)量[6];選擇性地增加腸道考拉桿菌屬、嗜膽菌屬[16]、嗜黏蛋白阿克曼菌[18]等相對豐度,并且顯著降低了致病性腸桿菌科(Enterobacteriaceae)[19]及毛螺菌科(Lachnospiraceae)等相對豐度[17]。LIU等[16]發(fā)現(xiàn)水蘇糖可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來改善因T2DM所引起的炎癥,并且擬桿菌門、顫螺菌屬等相對豐度變化與胰腺中IL-6、TNF-α的基因表達水平呈現(xiàn)顯著負相關(guān),與 PI3K/Akt 信號通路的基因表達水平呈現(xiàn)顯著正相關(guān)。將糖尿病小鼠的糞便細菌移植到無菌小鼠體內(nèi)后可引起糖尿病樣改變[47],相反,將正常小鼠的糞便細菌移植到糖尿病模型小鼠體內(nèi)可以改善腸道菌群組成等[48]。XI等[49]將嬰兒腸道菌群移植到無菌小鼠體內(nèi)并探究長期攝入水蘇糖的影響,發(fā)現(xiàn)水蘇糖可以顯著改善腸道菌群的組成,長期攝入不同劑量水蘇糖促進了不同腸道優(yōu)勢菌群的增加,在攝入高劑量水蘇糖后,腸道菌群中雙歧桿菌的相對豐度比嗜黏蛋白阿克曼菌的增加更為顯著。除此之外,水蘇糖還可以增殖某些特定腸道菌群(如考拉桿菌屬、擬桿菌屬及顫螺菌屬等),影響腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸的水平,通過影響腸道短鏈脂肪酸的水平來發(fā)揮其益生功能。所以,水蘇糖可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群的種類、相對豐度及代謝產(chǎn)物水平等方式來緩解T2DM及其部分并發(fā)癥。

2.2 改善能量循環(huán)

T2DM臨床特征之一是體內(nèi)代謝絮亂,可導致一系列并發(fā)癥,如何有效改善體內(nèi)代謝,將碳水化合物、脂質(zhì)及蛋白質(zhì)等代謝循環(huán)恢復至正常水平,也開始逐漸成為人們研究如何緩解T2DM及其并發(fā)癥的熱點,而關(guān)于水蘇糖在這方面上的研究也取得了不錯的研究進展。LIANG等[20]通過研究發(fā)現(xiàn),與T2DM模型大鼠組相比,水蘇糖處理組在尿液代謝組學分析中總鑒別出21種差異代謝物,其中水平顯著提升的代謝物包括檸檬酸、蘋果酸、α-戊酮二酸等;并且結(jié)合KEGG通路富集分析發(fā)現(xiàn),主要影響水蘇糖緩解T2DM的信號通路包括檸檬酸循環(huán)[即三羧酸(tricarboxylic acid,TCA)循環(huán)]等。胰島素的絕對或相對缺乏在糖尿病相關(guān)的代謝紊亂中起主要作用,可導致肝臟糖酵解和糖原合成減少,而檸檬酸是糖酵解途徑所需的NAD+的來源之一;在肝臟中,檸檬酸可以通過滿足糖酵解途徑所需的NAD+來調(diào)節(jié)糖酵解和糖異生,從而起到調(diào)節(jié)血糖水平的作用。TCA循環(huán)是發(fā)生在線粒體內(nèi)膜中的關(guān)鍵代謝途徑,連接各種合成代謝和分解代謝生化途徑,調(diào)節(jié)電子傳遞鏈,最終通過產(chǎn)生ATP產(chǎn)生能量。脂肪酸降解和糖酵解的最終產(chǎn)物包括在TCA循環(huán)中,而TCA循環(huán)中間體參與氨基酸的合成和降解,其中檸檬酸、蘋果酸、α-酮戊二酸等是TCA循環(huán)中的主要中間體。在之前的一項研究結(jié)果顯示,在通過飲食誘導的高脂血癥/糖尿病動物試驗中,其尿液中的檸檬酸、蘋果酸、α-酮戊二酸水平顯著降低[50],而經(jīng)水蘇糖處理后的T2DM模型小鼠,其尿液中的檸檬酸、蘋果酸、α-戊酮二酸等水平顯著升高,表明水蘇糖可以通過改善代謝代謝來緩解T2DM及其并發(fā)癥。LI等[17]發(fā)現(xiàn)水蘇糖聯(lián)合小檗堿共同作用于T2DM模型小鼠后,相對于T2DM組,水蘇糖聯(lián)合小檗堿共同處理組在糞便代謝物中的糖異生關(guān)鍵底物丙酮酸水平顯著降低。糖異生是指生物體將多種非糖物質(zhì)(非糖前體)轉(zhuǎn)變成葡萄糖或糖原的過程,其中主要非糖前體包括乳酸、丙酮酸、氨基酸及甘油等。糖異生是人體血糖主要來源之一,也是人體常見能量代謝之一,有研究發(fā)現(xiàn),在新診斷患有T2DM并還沒進行任何藥物治療的青少年患者中,糖異生的增加是造成空腹高血糖和肝胰島素抵抗的主要原因,同時糖異生的增加還是T2DM早期病理特征之一[51],而且肝臟糖異生還是維持體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)的重要代謝過程[52]。水蘇糖可以通過增加檸檬酸、蘋果酸及α-戊酮二酸的水平,改善TCA能量循環(huán),又可以聯(lián)合小檗堿通過降低非糖前體丙酮酸的水平,影響糖異生代謝過程,最終達到有效緩解T2DM及其部分并發(fā)癥的目的。

2.3 增強腸道屏障

腸道屏障是指腸道能夠防止腸內(nèi)的有害物質(zhì)如細菌和毒素穿過腸黏膜進入人體內(nèi)其他組織、器官和血液循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能的總和。當腸道屏障完整性受損時,上皮細胞之間緊密連接受到破壞,就會出現(xiàn)極微小的間隙,使得一些原本不能穿過腸壁的物質(zhì)進入身體循環(huán),從而產(chǎn)生對于機體不利的影響,同時這對于T2DM及其部分并發(fā)癥的發(fā)展而言至關(guān)重要。緊密連接是腸上皮細胞間的主要連接方式,而緊密連接蛋白是構(gòu)成腸道黏膜屏障、決定腸壁通透性的重要蛋白質(zhì)分子,其中Occludi和ZO-1等是構(gòu)成細胞間緊密連接的重要蛋白分子,在維持細胞極性和緊密連接屏障功能方面起著重要作用。腸道菌群附著在腸道屏障上,除了腸道菌群絮亂最終導致腸道屏障通透性增大外,還有研究發(fā)現(xiàn),高血糖也可以通過改變緊密連接完整性等方式導致腸道屏障發(fā)生改變[53]。XI等[54]發(fā)現(xiàn)水蘇糖可以通過嗜黏蛋白阿克曼菌來增加緊密連接蛋白(如Occluding和ZO-1)和杯狀細胞的表達。杯狀細胞通過分泌黏蛋白MUC2來維持腸道黏膜的外體液平衡,增強腸道的免疫能力,參與腸黏膜屏障的形成。嗜黏蛋白阿克曼菌可以降解腸道黏蛋白MUC2[32],水蘇糖的攝入使嗜黏蛋白阿克曼菌增殖,從而增加降解黏蛋白MUC2的水平,而降解產(chǎn)物丙酸可通過一系列信號通路調(diào)節(jié)杯狀細胞分泌MUC2,最終導致杯狀細胞和黏蛋白數(shù)量增加[54]。所以,水蘇糖攝入在增殖嗜黏蛋白阿克曼菌的同時,還增加杯狀細胞和黏蛋白的數(shù)量,使其處于一個動態(tài)平衡的狀態(tài),從而增強了腸道屏障。在長期使用抗生素治療過程中,腸道益生菌會大量流失,從而導致腸道致病菌滋生并最終導致腸道菌群失調(diào),而腸道菌群失調(diào)與腸道屏障的平衡紊亂息息相關(guān),XI等[55]發(fā)現(xiàn)水蘇糖可以改善青霉素攝入后的腸道菌群,加強了嗜黏蛋白阿克曼菌等細菌與其他腸道細菌的共生關(guān)系,還能提高Occludin、ZO-1表達和分泌型免疫球蛋白A的水平,改善腸黏膜緊密連接,增強腸道屏障和免疫力。

3 總結(jié)與展望

結(jié)合目前研究表明,水蘇糖緩解T2DM及其部分并發(fā)癥的方式包括調(diào)節(jié)血糖及其相關(guān)生理指標和腸道菌群;改善炎癥反應、能量代謝水平及胰島素抵抗等。雖然關(guān)于水蘇糖作用于T2DM的研究大都還停留在動物臨床試驗上,且已有的動物臨床試驗的周期相對較短,也未就長期食用水蘇糖對T2DM的影響進行研究,但是隨著科學技術(shù)的不斷發(fā)展創(chuàng)新,人們對其研究不斷深入,關(guān)于水蘇糖緩解T2DM的作用機制更加清晰明朗,相信在不久的將來,水蘇糖會成為一種緩解T2DM的天然功能性康復食品。