姜靖靖 張正中

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科,四川省南充市 637000

斑禿(Alopecia areata, AA)是一種突發(fā)的局限性非瘢痕性斑片狀脫發(fā),具有自限性,常無(wú)自覺癥狀。AA目前發(fā)病機(jī)制尚不明確,主要認(rèn)為是由遺傳與環(huán)境共同作用導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的毛囊免疫赦免的復(fù)雜的多基因自身免疫病。在遺傳學(xué)方面,基因多態(tài)性(SNP)可以導(dǎo)致個(gè)體對(duì)疾病的易感性、臨床表現(xiàn)及對(duì)藥物治療反應(yīng)呈現(xiàn)差異性。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究認(rèn)為部分基因(如PTPN22、FOXP3、HLA、CTLA4、IL2RA基因等)的SNP與AA具有相關(guān)性,并可能影響其病情進(jìn)展及預(yù)后,且在不同地域、種族表現(xiàn)出差異化。

1 蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22(PTPN22)基因

PTPN22基因編碼淋巴特異性蛋白酪氨酸磷酸酶(LYP),該基因完全表達(dá)于免疫細(xì)胞中。LYP缺失或功能障礙會(huì)導(dǎo)致TCR信號(hào)通路顯著增加,其在自身免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[1]。研究發(fā)現(xiàn)PTPN22基因與多種自身免疫病有關(guān)。研究最多的PTPN22基因的SNP位點(diǎn)為C1858T,該突變可能導(dǎo)致磷酸酶的快速降解,隨后增加了T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的反應(yīng)能力,導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生,在AA中也可能影響其發(fā)病及病情進(jìn)展。英國(guó)研究提示,盡管PTPN22 C1858T基因型分布及等位基因頻率在病例組及對(duì)照組中無(wú)顯著差異,但CT基因型及T等位基因頻率與嚴(yán)重AA有關(guān),證實(shí)了自身免疫在嚴(yán)重AA發(fā)病機(jī)制中的作用大于在輕度AA發(fā)病機(jī)制中的作用[2]。PTPN22 C1858T在埃及AA人群中具有易感性,CC、CT、TT基因型在發(fā)病、病程、家族史方面均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其中CT基因型與嚴(yán)重程度評(píng)分呈正相關(guān),TT基因型進(jìn)展最快[3]。比利時(shí)、德國(guó)、北美、墨西哥的研究也都提示PTPN22 C1858T與AA具有相關(guān)性[3]。而伊朗及國(guó)內(nèi)的研究[4-5]則未發(fā)現(xiàn)與伊朗及中國(guó)安徽地區(qū)AA人群易感性相關(guān),此結(jié)果與其他人群不同,地域可能是其影響因素之一,但主要可能是由于種族的差異造成的。上述研究提示,PTPN22 C1858T多態(tài)性與AA易感性顯著相關(guān),并有可能與AA的嚴(yán)重程度有直接關(guān)系,為AA疾病發(fā)展和進(jìn)展提供了見解,并支持了發(fā)病機(jī)制中可能涉及對(duì)毛囊的免疫反應(yīng)的證據(jù),但其致病風(fēng)險(xiǎn)的確切機(jī)制有待確定[3]。

2 轉(zhuǎn)錄因子叉狀頭螺旋轉(zhuǎn)錄因子(FOXP)3基因

FOXP3基因編碼的FOXP3蛋白是新近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子,具有轉(zhuǎn)錄激活和轉(zhuǎn)錄抑制的雙重功能。FOXP3可特異性表達(dá)于CD4+CD25+Treg細(xì)胞,并對(duì)其的分化、發(fā)育和功能維持有重要作用[6]。研究認(rèn)為FOXP3基因不同表達(dá)與SNP有關(guān),影響了FOXP3基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá),從而影響到FOXP3的生物學(xué)功能[6]。研究發(fā)現(xiàn),FOXP3基因SNP與多種自身免疫病有關(guān),并且可能與AA有關(guān)。國(guó)外發(fā)現(xiàn)在AA患者中攜帶FOXP3 rs2294020-3675(A)等位基因的基因型頻率、變異頻率均高于對(duì)照組,其等位基因變異與AA患者中相關(guān)基因表達(dá)減少相關(guān)[7]。國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)FOXP3基因rs3761548位點(diǎn)多態(tài)性可能與中國(guó)重慶地區(qū)人群AA易感性相關(guān),CC基因型相對(duì)于AA和AC基因型是AA患病的保護(hù)因素,而rs3761547位點(diǎn)多態(tài)性可能與AA的發(fā)病無(wú)關(guān)[8]。此后,國(guó)內(nèi)其他學(xué)者對(duì)rs3761547、rs3761548、rs3761549及rs2232365共4個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行了研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)該4個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性均與貴州漢族AA人群具有相關(guān)性,其中等位基因G(rs3761547和rs2232365位點(diǎn))、A(rs3761548位點(diǎn))、T(rs3761549位點(diǎn))均可增加貴州漢族AA患病的風(fēng)險(xiǎn)。另外,rs3761547等位基因與性別有關(guān),預(yù)示著A等位基因在男性AA中為保護(hù)因素;rs3761549 等位基因與首次發(fā)病年齡有關(guān),預(yù)示著C等位基因在年齡<30歲AA患者發(fā)病的可能性會(huì)降低;上述SNP位點(diǎn)和AA其他表型均無(wú)相關(guān)性[6]。然而該基因rs3761547位點(diǎn)的結(jié)果與重慶AA人群結(jié)果不一致[6,8]。上述兩個(gè)研究對(duì)象均為中國(guó)漢族人群,但是結(jié)果也有差異化,說(shuō)明地域影響可能性較大。上述結(jié)果提示,FOXP3基因SNP可能是影響AA易感性的原因之一,但由于目前二者相關(guān)性的研究尚不多,且因樣本量、地域及種族相對(duì)局限,有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本、跨越種族及地域進(jìn)行研究來(lái)驗(yàn)證,將有助于闡明 FOXP3基因SNP與AA發(fā)生的關(guān)系。

3 人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因

HLA基因根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能不同分為Ⅰ類、Ⅱ類及Ⅲ類基因區(qū),其中與自身免疫病相關(guān)的主要是經(jīng)典的HLAⅡ類基因,其多態(tài)性決定了個(gè)體是否對(duì)自身免疫病易感,HLA基因多態(tài)性及單倍體型與自身免疫病密切相關(guān)[9]。近年來(lái)HLAⅡ類基因與AA的關(guān)系已被深入研究,其中以DRB1最具多態(tài)性,并且在免疫應(yīng)答中起決定性作用。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)揭示HLA-DR在AA的發(fā)病中是一個(gè)關(guān)鍵的病因驅(qū)動(dòng)因素,并且提示HLA-DRB1 04∶01多態(tài)性是AA潛在危險(xiǎn)因素[10]。既往有研究分析HLA-DRB1*04和HLA-DRB1*16多態(tài)性可能與AA風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),而HLA-DRB1*0301、HLA-DRB1*09和HLA-DRB1*13多態(tài)性可能會(huì)降低AA風(fēng)險(xiǎn)[11]。意大利研究發(fā)現(xiàn),HLA-DQB1*03在意大利人群AA中具有易感性,但是未發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1變異或表型分布有差異[12]。此外,HLA-DRB1*11可能是伊朗人患AA的風(fēng)險(xiǎn)[5]。在中國(guó)漢族人群中HLA-DQA1*0104、-DQB1*0604、-DQA1*0606等位基因具有AA易感性,并且一些陽(yáng)性等位基因與發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度、當(dāng)前發(fā)病時(shí)間、既往AA史和家族史有關(guān)[13]。HLA單倍型B*52-Cw*0704-DQA1*0302與AA早期發(fā)病有關(guān)[14]。HLA-B*13及HLA-DRB1*11不僅可增加AA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),HLA等位基因還可能影響AA預(yù)后[15]。上述結(jié)果提示,部分 HLA-DRB1等位基因與AA不僅具有易感性,還影響著AA的臨床表型,HLA-DRB1*04可能對(duì)AA具有普遍易感性,是AA患病的危險(xiǎn)因素,尤其是在重型AA中更相關(guān),HLA-DRB1*03可能是AA的保護(hù)因素[16]。

4 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA4)基因

CTLA4基因已被證明對(duì)活化的T細(xì)胞有負(fù)性調(diào)控作用[17]。CTLA4 有多個(gè)SNP,其中位于CTLA4基因1號(hào)外顯子+49位A/G多態(tài)性(rs231775)可導(dǎo)致蛋白前導(dǎo)信號(hào)肽區(qū)第17個(gè)密碼子上的氨基酸由蘇氨酸替換為丙氨酸,此變異可與多種自身免疫病易感性有關(guān)。根據(jù)一項(xiàng)GWAS對(duì)AA 的分析顯示,CTLA4基因rs1024161為AA的可疑位點(diǎn)[18]。CTLA4 rs3087243在德國(guó)及意大利均發(fā)現(xiàn)與AA發(fā)病有關(guān)[19-20]。伊朗的研究[5]提示CTLA4 rs3087243與伊朗AA人群無(wú)相關(guān)性。有學(xué)者對(duì)男性AA進(jìn)行了研究,與對(duì)照組相比,AA患者的CTLA4 rs231775變異顯著高于對(duì)照組,特別是在雜合子和顯性模型中,具有突變純合子的個(gè)體比其他個(gè)體患AA的風(fēng)險(xiǎn)更高和病情更嚴(yán)重[21]。而墨西哥[22]未發(fā)現(xiàn)CTLA-4 +49A/G、CT60變異與AA相關(guān)。中國(guó)[23]亦未發(fā)現(xiàn)CTLA-4 +49A/G與漢族AA人群相關(guān)。研究顯示,CTLA4通過(guò)調(diào)節(jié)抗炎/促炎細(xì)胞因子的平衡來(lái)調(diào)節(jié)疾病的進(jìn)程,且CTLA4基因是一個(gè)已經(jīng)被證實(shí)的AA易感基因[22]。

5 白介素2受體A(IL-2RA)基因

根據(jù)Petukhova等[18]對(duì)AA進(jìn)行的GWAS分析顯示,IL-2RA基因?yàn)锳A的可疑易感基因。研究發(fā)現(xiàn)IL-2RA rs706778多態(tài)性在歐洲中部地區(qū)的AA中有相關(guān)性,尤其在重型AA中表達(dá)更顯著[24]。IL-2RA rs3118470多態(tài)性可能是中國(guó)人群AA發(fā)病的基因標(biāo)志之一,并與具有AA陽(yáng)性家族史的AA患者更具有相關(guān)性[25],但是兩者相關(guān)性結(jié)果與安徽地區(qū)[26]不一致,地域差異可能為主要原因。IL-2RA rs3118470多態(tài)性也與伊朗AA相關(guān),并且其次要等位基因C可能是AA發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。上述結(jié)果提示,IL-2RA基因與AA發(fā)病機(jī)制存在一定關(guān)系。不同人群可能存在一定的遺傳異質(zhì)性,這些位點(diǎn)與AA的相關(guān)性研究需要進(jìn)一步大樣本研究。

6 其他相關(guān)基因

隨著對(duì)AA遺傳機(jī)制的研究,學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了上百種與AA相關(guān)的基因。除上述提及的基因外,位于染色體6q25.1上的巨細(xì)胞病毒UL16結(jié)合蛋白(ULBP)基因簇內(nèi)也與AA有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性,ULBP基因編碼自然殺傷細(xì)胞受體NKG2D的激活配體,這些配體此前未在自身免疫性疾病中研究過(guò)。該研究發(fā)現(xiàn)ULBP3在活動(dòng)期AA病人的頭皮皮損中表達(dá)顯著上調(diào),結(jié)合對(duì)AA遺傳機(jī)制及ULBP的研究,暗示了一種新的疾病機(jī)制,即ULBP配體的上調(diào)會(huì)觸發(fā)自身免疫[18]。另外,與毛囊自身表達(dá)的基因如STX17及PRDX5、與Th17細(xì)胞有關(guān)的IL2/IL21基因、與Th1細(xì)胞有關(guān)的IL12B/IL23R基因、IL16基因、IL4基因、編碼Ikaros家族的轉(zhuǎn)錄因子Eos(IKZF4)基因、TLR1基因等都存在與AA有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn),但目前研究的人群較少,且具體的影響機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

7 小結(jié)與展望

AA是一種復(fù)雜的多基因與T細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)的自身免疫性皮膚病,目前已提出了較多與AA有關(guān)的易感基因,但基本上都處于探索階段。部分AA易感基因也與其他自身免疫性疾病有關(guān),提示自身免疫性疾病可能存在共同風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn),如PTPN22、FOXP3、CTLA4基因。不同種族、地域人群對(duì)同一基因位點(diǎn)易感性不同,存在遺傳異質(zhì)性,需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本及研究對(duì)象的背景來(lái)證實(shí)相關(guān)基因多態(tài)性與AA的關(guān)聯(lián)性。研究AA相關(guān)基因多態(tài)性不僅可協(xié)助進(jìn)一步闡述發(fā)病機(jī)制,還為將來(lái)研究AA潛在的治療靶點(diǎn)奠定基礎(chǔ)。將來(lái)在臨床上可通過(guò)測(cè)定患者的基因型,為其制定針對(duì)性的治療方案及評(píng)估其預(yù)后。