程瑾,張娜,張春霞,王沛文,伊雅麗

多形紅斑(erythema multiforme)既往稱為多形性滲出性紅斑,是一種急性炎癥性皮膚黏膜疾病,可發(fā)生于任何年齡,但常見于年輕人,其中男性稍多,引起多形紅斑的病因復(fù)雜,但多為變態(tài)反應(yīng)所致,其中感染是最常見的誘因。重組人干擾素α-2b具有明確的免疫調(diào)節(jié)作用,臨床中廣泛用于抗病毒治療,在國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布的最新的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》中,干擾素仍為第一個推薦的抗病毒藥物,通過霧化吸入治療,療程推薦不超過10 d。目前關(guān)于重組人干擾素α-2b的不良反應(yīng)報道較少,我院臨床中呼吸科、兒科及血液科應(yīng)用較多,未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng),應(yīng)用效果明顯。本文通過分析重組人干擾素α-2b霧化吸入致多形紅斑1例不良反應(yīng)的案例報道,以期為臨床應(yīng)用干擾素提供一些參考,進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療中對患者用藥安全的關(guān)注和診治策略。現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者,男,61歲,因“吸入性肺炎,腦梗死”于2019年4月入住大同市第五人民醫(yī)院?；颊咂剿匚催M(jìn)行常規(guī)體檢,5年前因發(fā)現(xiàn)“腦梗死”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療(具體不詳),經(jīng)積極治療后,患者無明顯不良反應(yīng),行走自如,語言表達(dá)能力正常,無病理征引出?；颊叱鲈汉笪匆?guī)律監(jiān)測血壓,未控制飲食,不規(guī)律應(yīng)用降壓藥物,且有飲酒史。近1年患者出現(xiàn)進(jìn)食后嗆咳,發(fā)生次數(shù)少,于進(jìn)食米粥等食物后較易發(fā)生,患者及家屬未予重視,未就診,未干預(yù)?；颊呓肽昊顒恿棵黠@減少,常于家中臥床休息,活動多在家人攙扶下完成,自行行走較困難。入院前2個月患者進(jìn)食后嗆咳現(xiàn)象明顯,自覺每天均有出現(xiàn),飲水、進(jìn)食米粥等流食后更明顯,于家中自行口服止咳、祛痰藥物(具體不詳),效果不明顯,嗆咳現(xiàn)象逐步加重,為進(jìn)一步診治來我院。入院后完善相關(guān)檢查,符合吸入性肺炎相關(guān)改變,感染指標(biāo)高于正常,既往無過敏史,有高血壓病史,否認(rèn)糖尿病病史,否認(rèn)心臟疾病病史,否認(rèn)手術(shù)、外傷病史,入院時患者全身皮膚黏膜正常,無皮疹、無出血點,無皮下結(jié)節(jié)、瘀斑,無淋巴結(jié)明顯腫大,雙肺呼吸節(jié)律規(guī)整,雙肺均可聞及濕性啰音,右下肺為著,心率102 次/min,心臟各瓣膜區(qū)無明顯雜音。腹軟,無明顯壓痛,無反跳痛,雙下肢無明顯水腫。入院后給予頭孢他啶抗感染治療,留置胃管,并給予祛痰及對癥治療,住院期間復(fù)查患者感染指標(biāo)下降,病情好轉(zhuǎn)?；颊哂谧≡旱?0天出現(xiàn)發(fā)熱,體溫以午后及夜間為重,最高39.5 ℃,給予對癥退熱治療后,體溫可降至正常,伴流涕,為清涕,自訴全身肌肉酸痛,急查血常規(guī)提示淋巴細(xì)胞較前降低,中性粒細(xì)胞正常,全身檢查淺表淋巴結(jié)未觸及,無皮疹等,患者呼吸急促,28 次/min,雙肺呼吸節(jié)律正常,雙肺呼吸音粗,偶可聞及干啰音,未聞及明顯濕性啰音,考慮為院內(nèi)上呼吸道感染,病毒性感染可能,上報院感,并給予重組人干擾素α-2b 300萬U加入滅菌注射用水2 ml進(jìn)行霧化吸入,每次10 min,每天1次,補(bǔ)液、退熱及對癥支持治療,患者于次日第2次霧化吸入重組人干擾素α-2b后0.5 h四肢出現(xiàn)皮疹,皮疹大小不一,呈暗紅色,有瘙癢感,皮疹隨著時間逐步增多,全身四肢及軀干多處可見皮疹,伴口周疼痛,呼吸增快。查體:口唇可見輕度水腫,口腔黏膜有潰爛,全身淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大,全身可見彌漫性丘疹、斑疹,部分水皰形成,皮疹大小有粟粒狀、黃豆?fàn)?部分融合成片狀,皮膚溫度增高,雙肺未聞及明顯干濕啰音,心率102 次/min,律齊,腹部無壓痛及反跳痛,請皮膚科會診后,考慮為多形紅斑皮疹,建議給予甲潑尼龍80 mg靜脈滴注,每天1次,皮膚外用復(fù)方爐甘石洗劑,遵囑執(zhí)行,并停用重組人干擾素α-2b,報用藥不良反應(yīng),給予補(bǔ)液對癥治療,次日復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞正常,肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶67 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶73 U/L,腎功能未見異常。患者用藥后當(dāng)天夜間皮疹未再增加,訴咽痛,給予康復(fù)新液含漱。用藥后第2天全身紅斑情況逐步改善,應(yīng)用抗過敏治療5 d后停用抗過敏藥物,患者病情逐步控制,皮疹消退,部分皮膚可見色素沉著,咽痛等癥狀消失,復(fù)查肝功能及血常規(guī)均正常。查體:口腔黏膜無明顯潰爛,全身淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大,全身可見少許丘疹,部分皮膚可見色素沉著,雙肺呼吸音粗,雙肺未聞及明顯干濕啰音,心率102 次/min,心臟各瓣膜區(qū)未聞及雜音,腹軟,腹部無壓痛及反跳痛。

2 討 論

本例患者為腦梗死患者,因“吸入性肺炎”入住我科,臨床中腦梗死指因腦部血液供應(yīng)障礙,缺血、缺氧導(dǎo)致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化。腦梗死常見的臨床類型有腦血栓形成、腔隙性腦梗死及腦栓塞等,與其關(guān)系密切的疾病包括糖尿病、肥胖、高血壓、風(fēng)濕性心臟病、心律失常、動脈炎及休克等,多見于45～70歲中老年人,發(fā)病較急,常會導(dǎo)致并發(fā)癥出現(xiàn),而最常見的并發(fā)癥是吸入性肺炎,其發(fā)生機(jī)制主要是腦組織壞死后導(dǎo)致的吞咽功能障礙,同時吞咽障礙可導(dǎo)致口腔內(nèi)分泌物、細(xì)菌等微生物進(jìn)一步逆流至氣道內(nèi),引起氣道防御能力的逐步下降,微生物繁殖,進(jìn)而導(dǎo)致肺部感染的形成[1]。吸入性肺炎臨床上可表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咯痰及呼吸困難,其中發(fā)熱可表現(xiàn)為低熱,但也可出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)等癥狀,患者咯痰多為白痰,也會出現(xiàn)黃痰或混合性痰,較少出現(xiàn)咯血癥狀,部分患者可能出現(xiàn)呼吸困難,雙肺可聞及較明顯的干濕性啰音,經(jīng)皮血氧飽和度監(jiān)測可提示血氧飽和度降低;影像學(xué)檢查示肺部滲出影、磨玻璃影及實變影,伴或不伴有胸腔積液形成。通常實驗室檢查可見血常規(guī)中白細(xì)胞增高,部分患者可出現(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)下降,其他感染指標(biāo)如降鈣素原、C反應(yīng)蛋白(CRP)及紅細(xì)胞沉降率等增高,多數(shù)患者D-二聚體增高。病原學(xué)檢查多為革蘭陰性桿菌,少數(shù)為革蘭陽性菌和真菌等。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),最常見的微生物包括鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌及肺炎克雷伯菌,而厭氧菌比例較少,同時可能存在混合感染[2]。因此,經(jīng)驗性抗感染用藥前進(jìn)行合格的病原學(xué)檢查非常必要;同時,在治療過程中也應(yīng)積極復(fù)查病原學(xué)檢查、藥敏及相關(guān)指標(biāo),動態(tài)監(jiān)測用藥情況和用藥安全。但通過痰液留取標(biāo)本可能存在標(biāo)本污染、定植等,因此,有條件的醫(yī)院可進(jìn)行氣管鏡下吸痰、灌洗等,進(jìn)一步增加病原體檢查的準(zhǔn)確性,同時也可進(jìn)行基因組學(xué)二代測序(NGS)等檢查協(xié)助診治。本例患者既往無過敏史,經(jīng)驗性給予第三代頭孢類藥物抗感染治療,經(jīng)積極治療患者病情好轉(zhuǎn),感染指標(biāo)下降。但患者住院10 d出現(xiàn)急性上呼吸道感染,主要表現(xiàn)為發(fā)熱,伴流涕,全身肌肉酸痛,通過患者癥狀體征,同時完善血常規(guī)提示淋巴細(xì)胞較前降低,中性粒細(xì)胞正常,初步考慮為病毒感染。事實上,老年人體質(zhì)差,機(jī)體免疫功能屏障缺失,組織各臟器功能也逐步退化,因此容易出現(xiàn)院內(nèi)感染,而一旦發(fā)生院內(nèi)感染,如未能在短時間內(nèi)得到有效的控制,將會導(dǎo)致患者病情的急劇惡化,甚至死亡。本患者在充分評估病情后,給予加用重組人干擾素α-2b霧化吸入、補(bǔ)液、退熱及對癥支持治療。

2.1 重組人干擾素α-2b與多形紅斑形成的相關(guān)性評價 本例患者應(yīng)用重組人干擾素α-2b抗病毒治療后第2天,出現(xiàn)多形紅斑,請皮膚科會診,結(jié)合患者近期用藥情況,患者出現(xiàn)皮疹和應(yīng)用重組人干擾素α-2b存在合理的時間相關(guān)性,而與其他藥物無合理的時間相關(guān)性,不能用合并癥或其他藥物解釋,此患者出現(xiàn)皮疹后,病情發(fā)展迅速,全身迅速出現(xiàn)多發(fā)、形態(tài)不一的皮疹,并伴有口周、咽痛,部分形成水皰、潰爛情況。考慮患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的原因與重組人干擾素α-2b相關(guān),停用重組人干擾素α-2b并抗過敏治療后病情好轉(zhuǎn),癥狀可控制。因此,通過停用藥物,并給予抗過敏治療后,患者癥狀改善,針對重組人干擾素α-2b與多形紅斑形成的相關(guān)性評價結(jié)果為很可能相關(guān)[3]。

2.2 重組人干擾素α-2b引起多形紅斑形成的機(jī)制探討 多形紅斑一般多為變態(tài)反應(yīng)所致,皮疹多種形態(tài),多為對稱性分布,有紅斑、丘疹、風(fēng)團(tuán)、水皰等,黏膜出現(xiàn)不同程度的損害,少數(shù)出現(xiàn)內(nèi)臟損害,可伴有不同程度的全身反應(yīng),患者口腔黏膜也可見大片紅斑、充血、糜爛,甚至滲出結(jié)痂,部分患者有發(fā)熱、白細(xì)胞計數(shù)增加,淋巴結(jié)腫大。多形紅斑的治療最重要的是尋找病因,曾有學(xué)者報道,臨床上經(jīng)常使用的異甘草酸鎂也會出現(xiàn)多形紅斑,考慮與其特殊的結(jié)構(gòu)有關(guān)[4]。疑為藥物引起的應(yīng)停用一切可疑致敏藥物,全身給予抗過敏治療,同時應(yīng)注意支持療法,包括水、電解質(zhì)平衡,保證熱量、蛋白和維生素的需要,并預(yù)防感染。外用收斂、止癢藥物,無糜爛處可使用爐甘石洗劑,有滲出糜爛時用3%硼酸溶液或生理鹽水濕敷,局部破潰者外用莫匹羅星預(yù)防感染,加強(qiáng)口腔、眼部護(hù)理,防止眼瞼粘連和失明等。事實上,不僅治療藥物等可引起多形紅斑,在國內(nèi)外文獻(xiàn)中,也有報道應(yīng)用接種疫苗后,出現(xiàn)了多形紅斑等不良反應(yīng),盡管這種情況十分罕見,國內(nèi)有學(xué)者報道應(yīng)用人乳頭狀瘤病毒(HPV)疫苗后出現(xiàn)多形紅斑[5],且間隔時間較長,在接種HPV疫苗約19 d后,患者出現(xiàn)全身紅色斑丘疹,曾給予苯海拉明肌內(nèi)注射、左西替利嗪、氯雷他定及外用激素類藥物等抗過敏治療,但效果不佳,患者逐步出現(xiàn)水皰,皮疹為對稱分布,隨后常規(guī)應(yīng)用甲潑尼龍治療3 d后效果不佳,在聯(lián)合人免疫球蛋白3 d后,患者皮疹逐漸消退,此患者在隨訪半年后未發(fā)現(xiàn)皮疹復(fù)發(fā)。

干擾素具有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用,并可抑制病毒的復(fù)制,抑制細(xì)胞增殖等,同時干擾素可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用和淋巴細(xì)胞對靶細(xì)胞的特異性細(xì)胞毒作用,在新型冠狀病毒診療指南中,干擾素作為抗病毒藥物出現(xiàn)在指南中。臨床中干擾素的使用也非常廣泛,更是在兒科常見病毒性疾病的治療中廣泛使用,其可通過霧化的特殊給藥方式應(yīng)用,因此非常適合兒童,可避免肌內(nèi)注射等侵入性給藥帶來的疼痛和不安。曾有學(xué)者對干擾素的安全性進(jìn)行Meta分析,結(jié)論是與其他抗病毒藥物比較,重組人干擾素α-1b治療兒科常見病毒性疾病安全性好,不良反應(yīng)發(fā)生率低,霧化吸入較肌內(nèi)注射的不良反應(yīng)發(fā)生率更低[6]。因此,兒科疾病中如毛細(xì)支氣管炎、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、輪狀病毒性腸炎、病毒性腦炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥、麻疹和水痘、流行性腮腺炎等均有應(yīng)用,臨床中也取得了良好的治療效果[7]。除兒科領(lǐng)域的應(yīng)用,也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),重組人干擾素α-2b聯(lián)合保婦康栓對HPV感染患者進(jìn)行治療,可提高HPV轉(zhuǎn)陰率,提升治療效果[8]。重組人干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林可治療肝硬化,通過促進(jìn)肝硬化患者AQP8和AQP9蛋白的表達(dá),改善患者的腸道生理功能,提高肝硬化的治療效果,且不增加藥物不良反應(yīng)[9]。

干擾素最常見的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、疲乏、頭痛和肌痛,一般在給藥后72 h內(nèi)恢復(fù)正常,上述癥狀與用藥劑量和用藥方式有關(guān),其他可能出現(xiàn)感染、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、呼吸及消化系統(tǒng)疾病等,其中皮膚系統(tǒng)疾病常見脫發(fā)、瘙癢、皮疹等,但多形紅斑較罕見。有學(xué)者通過研究兒童和成人應(yīng)用聚乙二醇干擾素治療后,發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)發(fā)生的種類和程度均有所不同,成人出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為體溫升高,其次為關(guān)節(jié)肌肉酸痛、頭痛、乏力、納差、惡心、嘔吐、全身不適、大便次數(shù)增加、胃部不適、眼脹、眼眶痛、皮疹、脫發(fā)、心慌、出汗、咽部發(fā)癢、嗜睡、煩躁、口干舌燥、睡眠欠佳、呃逆、耳鳴、消化不良和腹脹等[10]。國內(nèi)有學(xué)者曾報道長效干擾素的相關(guān)不良反應(yīng),提示長效干擾素制劑中存在導(dǎo)致不良反應(yīng)的成分,也有學(xué)者在應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a治療中出現(xiàn)重癥多形紅斑型皮疹[11-12]。通過對本例患者的分析,提示重組人干擾素α-2b有出現(xiàn)多形紅斑的情況,且在停藥并給予抗過敏治療后,上述癥狀逐步改善,提示藥物超敏反應(yīng)的可能性,同時研究資料顯示,多種病毒,如EB病毒(EBV)、人皰疹病毒6(HHV6)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、人免疫缺陷病毒(HIV)等均與藥疹的發(fā)生密切相關(guān)[13],因此,多形紅斑形成的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述,在應(yīng)用干擾素的過程中,應(yīng)引起臨床工作者的高度重視,盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,在未來的研究中,通過用藥劑量、用藥方式等研究,期待降低或避免該藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率和程度變化。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突。