董川川,賈海榮

近年,隨著社會發(fā)展、經(jīng)濟(jì)水平提高及三胎政策的開放,女性日常生活及工作壓力加大,卵巢儲備功能下降(DOR)的發(fā)病率逐年攀升,DOR的病因、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,是當(dāng)今生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn),本文總結(jié)了目前西醫(yī)和中醫(yī)的病因病機(jī)及主要治療手段,并結(jié)合平時(shí)臨床實(shí)際應(yīng)用效果,探討臨床治療卵巢儲備功能下降的中醫(yī)特色經(jīng)驗(yàn),以期能為保護(hù)女性生殖健康、提高卵巢功能、改善生育能力提供治療思路。

1 卵巢儲備功能下降

1.1 定義 卵巢儲備功能(OR)是指女性的生育潛能,即卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長、發(fā)育、形成可受精的成熟卵泡的能力。DOR是指卵巢內(nèi)存留的可募集的卵泡數(shù)量減少和(或)卵泡質(zhì)量下降,從而導(dǎo)致女性激素水平降低和生育能力下降,臨床表現(xiàn)有月經(jīng)量減少、閉經(jīng)、生育力下降、不孕及圍絕經(jīng)期癥狀如烘熱汗出、失眠煩躁、性欲減退等,也稱卵巢功能低下、卵巢功能減退等。其中,發(fā)生于40歲之前者,稱為早發(fā)性卵巢功能不全(POI)。若不及早干預(yù)治療,經(jīng)過1～6年即可進(jìn)一步發(fā)展為卵巢早衰(POF),進(jìn)一步影響育齡期女性的身心健康和妊娠結(jié)局[1]。

美國國家輔助生殖技術(shù)監(jiān)測系統(tǒng)指南將DOR定義為:與卵巢功能低下有關(guān)的生育力下降;在卵泡早期或枸櫞酸氯米芬激發(fā)試驗(yàn)中促卵泡生成素(FSH)或雌二醇(E2)增高;與先天性、內(nèi)科、外科或其他原因有關(guān)的卵巢體積減小;或高齡女性(>40歲)[2]。我國國內(nèi)專家共識認(rèn)為,DOR是指卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞的數(shù)量減少和(或)伴有質(zhì)量下降,竇卵泡數(shù)減少,血清抗苗勒管激素(AMH)降低、FSH升高,患者生育能力下降[3]。

中醫(yī)學(xué)中本無此病名,多根據(jù)患者出現(xiàn)的臨床癥狀,比如出現(xiàn)月經(jīng)異常,可歸屬于“月經(jīng)過少”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“血枯”等月經(jīng)失調(diào)類疾病;出現(xiàn)潮熱盜汗、心悸失眠、耳鳴健忘、易怒煩躁,可歸屬于“絕經(jīng)前后諸癥”或“臟躁”等;若嚴(yán)重影響生育能力和妊娠結(jié)局,還可歸屬于“不孕癥”及“滑胎”范疇。近年來,隨著女性社會壓力的增加及自然環(huán)境變化,DOR的發(fā)病率逐漸升高且呈年輕化趨勢,隨著放開3胎政策的實(shí)施,越來越多DOR患者面臨再次生育的難題,因此,有效解決DOR患者的生育難題、保護(hù)女性生殖健康,已成為當(dāng)今中西醫(yī)研究熱點(diǎn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 關(guān)于DOR的診斷,目前并無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn),當(dāng)前各類研究主要根據(jù)年齡、AMH水平、FSH水平、E2、促黃體生成激素(LH)、FSH/LH比值、卵巢體積、卵巢血流量、卵巢中竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)等來評判卵巢功能。2015年美國生殖醫(yī)學(xué)會(ASRM)和美國輔助生殖技術(shù)協(xié)會(SART)在《生殖與不孕》雜志發(fā)表共識《卵巢儲備功能檢測及評價(jià)方法》中建議將AMH(<0.5～1.1 ng/ml)結(jié)合AFC(雙側(cè)<5～7個)作為評價(jià)卵巢儲備靈敏度和特異度的最優(yōu)指標(biāo),同時(shí)參考FSH(>10 IU/L)[4]。

國內(nèi)有學(xué)者采取以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行DOR診斷:(1)20歲≤年齡<40歲;(2)10 mIU/ml3或AMH<1.0 ng/ml[6]。中醫(yī)診斷多以月經(jīng)周期不規(guī)律、月經(jīng)量減少、閉經(jīng)進(jìn)行診斷,伴隨癥狀多有腰膝酸軟、心煩易怒、自汗盜汗、性欲減退、神疲乏力、少氣懶言等。結(jié)合《實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)(第2版)》及相關(guān)文獻(xiàn),在診斷DOR時(shí),臨床中需詢問患者有無家族史、手術(shù)史、放化療史、情志刺激、生活習(xí)慣,患者可存在性器官和第2性征發(fā)育不良或萎縮,癥狀主要以月經(jīng)周期和經(jīng)量異常為主,患者可能有不孕史或不良孕產(chǎn)史如反復(fù)流產(chǎn)或胎停育病史。在確認(rèn)以上情況下,實(shí)驗(yàn)室檢查有下列任意一項(xiàng)即診斷:(1)10 mIU/ml2～3.6;(2)AMH<1.0 ng/ml;(3)卵巢體積≤3 cm3和(或)雙側(cè)AFC<5個。

2 病因病機(jī)

西醫(yī)認(rèn)為遺傳是發(fā)生DOR的危險(xiǎn)因素之一,約10%的卵巢功能早衰患者均有家族史[7]。目前發(fā)現(xiàn)X染色體異常、常染色體變異和基因缺陷等均為導(dǎo)致DOR發(fā)生的原因之一,主要包括:X染色體整體或區(qū)域損傷、缺失及嵌合;常染色體上調(diào)控卵巢功能的基因受損,如影響卵泡發(fā)育的促性腺激素受體基因等;卵巢手術(shù)、輸卵管手術(shù)、放化療是最常見的醫(yī)源性因素,卵巢相關(guān)手術(shù)可能破壞卵巢組織,減少卵巢血運(yùn)、增加感染幾率引發(fā)炎性反應(yīng),進(jìn)而損害卵巢功能發(fā)生DOR。一些代謝性疾病也可損傷卵巢儲備功能,如半乳糖血癥和17α-羥化酶、17,20-碳裂解酶缺乏癥。半乳糖的缺乏和代謝產(chǎn)物異常可引發(fā)卵泡閉鎖和卵巢間質(zhì)細(xì)胞凋亡,有此疾病的女性約67%會發(fā)生卵巢早衰[8]。研究發(fā)現(xiàn)5%～30%的DOR患者患有自身免疫系統(tǒng)疾病,如腎上腺皮質(zhì)功能減退綜合征、慢性甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、兒童期及青春期病毒性腮腺炎性卵巢炎等[9]。在環(huán)境問題日益加劇的今天,環(huán)境中的一些有毒物質(zhì),如鎘、砷、汞等可破壞人類生殖細(xì)胞,引起卵巢功能衰竭。生活中具有類激素活性的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(EEDs)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與雌激素相似,經(jīng)呼吸道或皮膚黏膜吸收,在體內(nèi)模擬雌激素發(fā)揮作用,從而影響女性內(nèi)分泌和卵泡發(fā)育,間接導(dǎo)致DOR。吸煙、飲酒對卵巢損傷明顯,吸煙可使絕經(jīng)提前1～4年。同時(shí),不良心理因素也可導(dǎo)致DOR[10-12]。

《素問·上古天真論》曰:“女子七歲,腎氣盛,齒更發(fā)長……七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子”,《傅青主女科》云:“經(jīng)水出諸腎”“經(jīng)本于腎”,腎主生殖,腎中之精轉(zhuǎn)化為天癸,天癸盛則人體生殖功能正常,腎精虧虛、命門火衰,則氣血、沖任、胞宮失煦養(yǎng),影響卵巢發(fā)育,導(dǎo)致DOR,在臨床中得到廣泛認(rèn)可。清代傅山《傅青主女科》云:“其郁而不能成胎者,以肝木不舒,必下克脾土而致塞……則腰臍之氣必不利……必不能通任脈而達(dá)帶脈……則胞胎之門必閉,精即到門,亦不得其門而入矣?！备尾匮?其功能正常與否會影響腎精天癸轉(zhuǎn)化,肝又主疏泄,影響全身氣機(jī)運(yùn)行,氣是人體生命活動的基礎(chǔ),肝氣郁結(jié)、氣機(jī)不利會導(dǎo)致腎精虧虛、胞宮失養(yǎng),現(xiàn)代女性生活工作壓力大,情志失調(diào),多以肝郁為起點(diǎn),長久累積而發(fā)病?！毒霸廊珪吩?“月經(jīng)之本,所重在沖脈,所重在胃氣,所重在心脾,生化之源耳?！逼⑽笧楹筇熘?氣血生化之源,月經(jīng)本于腎,更賴于后天之脾胃水谷精華滋養(yǎng),脾胃虛弱則血?？仗?氣耗血枯而不行?！吨窳峙谱C治》認(rèn)為“婦人行經(jīng)時(shí)及產(chǎn)后,過食生冷之物,而血閉發(fā)熱”,“肥胖之婦,內(nèi)肉必滿,遮隔子宮,不能受精,此必然之勢也”,飲食不節(jié),傷及脾胃或體質(zhì)肥胖,造成痰濕阻滯,久之痰瘀互結(jié),阻滯沖任胞宮,也會引發(fā)該病?！端貑枴り庩杽e論》 云:“二陽之病發(fā)心脾,有不得隱曲,女子不月”,《素問·評熱病論》云:“月事不來者,胞脈閉也。胞脈屬心而絡(luò)于胞中,今氣上迫肺,心氣不得下通,故月事不來也”,心居上焦主火,腎居下焦主水,心腎相交、水火既濟(jì),才能維持陰陽平衡,月事正常,心氣不能通于腎,心腎不交,則會出現(xiàn)DOR諸癥。清代吳謙《醫(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》云:“或因過淫精竭,或因產(chǎn)多乳眾,傷血血枯,經(jīng)來漸少,二三月后經(jīng)閉不行”。以上醫(yī)家觀點(diǎn)均指出其發(fā)病病因與房勞多產(chǎn)、勞倦過度、情志失調(diào)、體質(zhì)因素、飲食失節(jié)、外感六淫等因素有關(guān),致病因素長期作用于人體,久必耗傷腎精、陰血,不能維持卵泡的生長發(fā)育,最終發(fā)展為DOR。

3 治療方法

西醫(yī)主要治療方法有激素替代治療(HRT)、誘導(dǎo)排卵和輔助生殖技術(shù)(ART),其中HRT是目前臨床治療DOR的最常見療法,主要是通過周期性補(bǔ)充外源性雌孕激素改善卵巢功能,激素補(bǔ)充治療主要包括雌孕激素序貫療法(全周期使用雌激素,后半周期加用孕激素)和雌孕激素連續(xù)聯(lián)合療法(雌孕激素全周期使用),誘導(dǎo)排卵主要使用人絨毛膜促性腺激素(HCG)或促性腺激素(HMG)促進(jìn)卵巢排卵,不孕患者中的DOR患者由于卵巢低反應(yīng)性,竇卵泡數(shù)目變少,激素水平紊亂,直接促排卵很難獲得理想優(yōu)勢卵泡,一般需在促排卵前進(jìn)行HRT,使激素水平恢復(fù)正常,給予氯米芬、來曲唑等促排卵,或應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)有效降低人體內(nèi)部內(nèi)源性促性腺激素,然后給予足夠劑量的HCG或HMG誘導(dǎo)卵泡排出。另外,還可通過免疫抑制劑、脫氫表雄酮(DHEA)等治療該病。

由于DOR以腎虛為本,中醫(yī)臨床多采用補(bǔ)腎填精法治療,根據(jù)癥狀辨證論治,輔以補(bǔ)腎、疏肝、健脾、活血等方法,中藥補(bǔ)腎填精如菟絲子、女貞子、山萸肉、熟地等;溫補(bǔ)腎陽如淫羊藿、巴戟天、杜仲、續(xù)斷等;疏肝解郁如柴胡、當(dāng)歸、白芍、香附等;活血化瘀如丹參、川芎、雞血藤、澤蘭等;健脾益氣如白術(shù)、黃芪、山藥、黨參等。同時(shí),中醫(yī)外治法如針灸、耳針、穴位埋線在治療此病時(shí)也多有良效。

4 健脾祛濕法在治療卵巢儲備功能中的重要意義

婦女以沖任為要,沖為血海而隸于陽明,任主胞胎而賴于氣血。脾為后天之本,主運(yùn)化,主統(tǒng)血,脾與胃相表里,胃主受納腐熟,脾主運(yùn)化水谷精微,脾氣上輸為順,胃氣下降為和,二者一升一降,一順一和化生水谷精微,其清者上注心肺,化為氣血。同時(shí),脾與沖任胞宮關(guān)系極為密切,脾經(jīng)與任脈的關(guān)元、中極諸穴相交會,脾所運(yùn)化生的氣血通過任脈可輸送到胞宮,為月經(jīng)之本、養(yǎng)胎之用,脾與胃相表里,足陽明胃經(jīng)與沖脈會于氣街,故葉天士說“沖脈隸于陽明”, 因女子發(fā)育成熟后,沖脈血盛,任脈氣通,月經(jīng)時(shí)下,沖任二脈是女子產(chǎn)生月經(jīng)和孕育的主要條件,故稱脾為氣血生化之源、月經(jīng)之本。《脾胃論》有云:“元?dú)獬渥?皆由脾胃之氣無所傷,而后能滋養(yǎng)元?dú)?。若胃氣之本?飲食自傷,則脾胃之氣既傷,而元?dú)庖嗖荒艹?而諸病之所由生也”,因此,固護(hù)脾胃也就固護(hù)了正氣,如果脾胃功能失調(diào)或受損,正氣不足,體弱易病,機(jī)體抵抗力下降,病情更加纏綿難愈。

《女科經(jīng)綸》云:“婦人經(jīng)水與乳,俱由脾胃所生”,腎為先天之本,主藏五臟之精氣,而脾胃為后天之本,氣血生化之源。脾主運(yùn)化水濕,主中氣,其氣主升,有統(tǒng)攝血液,固攝子宮之權(quán)。脾氣健運(yùn),血循常道,血旺而經(jīng)調(diào),胃主受納,為水谷之海,胃中水谷充盛則沖脈之血盛。《婦科切要》亦有云:“肥白婦人,經(jīng)閉而不通者,必是濕痰與脂膜壅塞之故也”,脾虛易生痰濕,濕濁之邪可阻滯胞宮胞脈。臨床兼見周身困重、大便不爽、舌苔白膩諸癥,濕濁去脈絡(luò)通,再考慮補(bǔ)腎養(yǎng)陰活血,濕濁不去,而先以熟地、山萸肉等滋膩之品,或適得其反,愈加影響氣血之運(yùn)行,化濕濁常用:車前子、萊菔子、茵陳、澤蘭、香附、郁金、石菖蒲、雞內(nèi)金等,通經(jīng)絡(luò)常以絲瓜絡(luò)、絡(luò)絡(luò)通、合歡皮、羌活、牛膝、桑葉等。因此,臨床中本病雖都起于腎虛,但不可忽視脾虛引起的濕痰阻滯因素,健脾祛濕往往能有事半功倍之效。《蘭室秘藏》云:“婦人脾胃久虛,或形羸經(jīng)絕,為熱所爍,肌肉消瘦,時(shí)見渴燥,血?？萁?曰血枯經(jīng)絕”,《萬氏婦人科》云:“婦人女子經(jīng)閉不行,其候有三:一則脾胃損傷,飲食減少,氣耗血枯而不行者,一則憂愁思慮,惱怒怨恨,氣郁血滯而經(jīng)不行者,一則軀脂痞塞,痰涎壅盛,血滯而經(jīng)不行者”,脾虛還表現(xiàn)脾虛失運(yùn),常因飲食不節(jié)、不規(guī)律或情志憂思郁結(jié),出現(xiàn)納呆腹脹、中焦郁滯,虛損嚴(yán)重者會有面色萎黃、形體瘦弱等脾氣虛虧之象,并伴有消化系統(tǒng)功能異常。

《脾胃論》云“夫脾胃不足,皆為血病”,脾虛失運(yùn)、氣血乏源,月經(jīng)產(chǎn)生失去物質(zhì)基礎(chǔ),臟腑及胞絡(luò)失于濡養(yǎng)、沖任虧虛、血海不足,而有月經(jīng)量少、月經(jīng)后期。脾氣虛,固攝無權(quán),還會有經(jīng)期延長、月經(jīng)過多、崩漏等癥狀。脾虛無力運(yùn)化水濕則痰飲內(nèi)生,阻滯沖任,致胞宮藏瀉失常,引起閉經(jīng)、不孕、癥瘕、月經(jīng)量少等。中氣下陷還會出現(xiàn)陰挺,水液代謝失常,出現(xiàn)帶下、浮腫。脾虛日久,會有陽虛水濕泛濫,加重濕邪阻滯,影響腎中精氣化生。當(dāng)今社會之女子,從小恣食生冷,不分冬夏,短衣薄衫,夏日直吹冷風(fēng),赤足涉水等不良生活習(xí)慣和飲食習(xí)慣也更進(jìn)一步加劇后天之本的損傷,臨床中尤須注意后天之本的固護(hù)。

現(xiàn)代學(xué)者對此也有相關(guān)研究,竺衛(wèi)達(dá)等[13]認(rèn)為,該病腎虛為主兼有脾氣虧虛,運(yùn)用補(bǔ)腎健脾法治療DOR多有療效。張?jiān)降萚14]認(rèn)為脾虛陰血化生乏源,胞宮卵泡無法滋養(yǎng)發(fā)育,則卵泡數(shù)量減少質(zhì)量變差,因此脾虛對DOR有重要作用。張?jiān)降萚15]用自擬補(bǔ)腎健脾方治療DOR,能有效改善患者中醫(yī)證候積分、竇卵泡數(shù)、性激素水平、妊娠率和體外受精—胚胎移植(IVF-ET)胚胎種植率。

5 結(jié) 語

近年來,隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、生活水平的提高、工作壓力加大、環(huán)境改變等,DOR的危險(xiǎn)因素增加,發(fā)病率也逐年升高。DOR可導(dǎo)致女性月經(jīng)紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)、生育力下降、卵巢早衰和閉經(jīng),對育齡婦女的身心損害很大。西醫(yī)病因主要考慮遺傳、代謝、醫(yī)源性、生活規(guī)律紊亂、情志異常等方面,中醫(yī)認(rèn)為本病病位在腎,涉及心、肝、脾諸臟,與肝、脾尤為密切,病性虛實(shí)夾雜,以虛為主,初期基本病機(jī)為肝腎陰虛兼見肝郁化火、心腎不交,若不及時(shí)治療,腎精日益虧虛,陰損及陽,出現(xiàn)脾腎陽虛,造成月經(jīng)異常和卵泡發(fā)育異常甚至閉經(jīng),西醫(yī)HRT會增加子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、卒中等疾病發(fā)病率,并且禁忌證較多,停藥后易復(fù)發(fā)。國內(nèi)外學(xué)者都試圖在DOR治療中探索一條更安全有效的治療途徑,由單純的激素替代轉(zhuǎn)向天然植物藥非化學(xué)成分的應(yīng)用,中醫(yī)學(xué)在臨床防治此病中有很大的優(yōu)勢,可整體調(diào)節(jié)辨證論治,改善癥狀、延緩卵巢功能進(jìn)一步下降趨勢。

古今醫(yī)家認(rèn)為本病在腎,但據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)體會,脾虛往往出現(xiàn)較早,如大便溏、納食不香、水谷不化、脘痞腹脹等癥狀,時(shí)間久之,消化功能下降,后天失養(yǎng),再有女性憂思郁結(jié)、飲食失調(diào)、盲目節(jié)食減肥、恣食肥甘厚味、貪涼飲冷,即出現(xiàn)脾腎兩虛陽氣虧損,如腰膝酸軟、頭暈耳鳴、虛寒內(nèi)生、水濁內(nèi)停,進(jìn)而影響卵巢功能,健脾補(bǔ)腎,祛濕使氣血通利、沖任調(diào)達(dá)、天癸充足、胞宮得養(yǎng),在臨床中應(yīng)用效果頗佳。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突。