唐鳳如,林蕓竹

抗凝藥物已被證實可有效預防和治療血栓栓塞性疾病,但在顯著降低血栓事件發(fā)生的同時,可能導致出血并發(fā)癥,嚴重時可致命。由于顱內出血(ICH)、大量消化道出血等主要出血并發(fā)癥,許多患者和醫(yī)師盡可能避免臨床使用抗凝藥物治療。有研究顯示,對過去1年發(fā)生2次跌倒的患者、有消化性潰瘍出血史目前正在使用質子泵抑制劑的患者或每2個月發(fā)生1次流鼻血的患者,即使發(fā)生缺血性中風的風險增加,家庭醫(yī)師更傾向于選擇抗血小板藥物治療或不治療,而非抗凝藥物治療[1]。臨床相關性非主要出血事件可能降低患者的生活質量,從而降低患者對抗凝治療的依從性。據報道,口服Ⅹa因子抑制劑可導致高達30%的年輕女性月經量過多,明顯高于華法林,從而導致藥物或手術干預增加[2]。因此,為提高抗凝治療的安全性、增加患者對抗凝治療的依從性和抗凝持久性,尋找血風險較低的新型抗凝藥物至關重要。

1 一般支持治療

抗凝相關出血的基本治療原則與其他病因的出血治療原則相同。首先必須暫停使用任何抗凝藥物、抗血小板藥物或非甾體抗炎藥物,然后查找出血原因,進行一般支持治療?？闪⒓床扇〉闹委煷胧┌ň植恐寡?、吸氧、靜脈輸液、其他血流動力學支持及輸血。創(chuàng)傷相關出血建議使用氨甲環(huán)酸,因其可降低非抗凝創(chuàng)傷患者的出血病死率,但禁用于血尿,因其在輸尿管中有形成血栓的風險。藥用活性炭可加速直接口服抗凝藥(DOACs)的清除,若在近2～3 h內過量服用或意外攝入DOACs導致出血,可用活性炭吸附。

評估抗凝作用有利于優(yōu)化出血處理。在某些情況下,停用抗凝藥物數天后,其抗凝作用可能才會消失,此時的出血治療應集中于出血源上。對維生素K拮抗劑(VKAs),監(jiān)測國際標準化比值(INR)可快速準確評估其凝血功能。而對DOACs,凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)或活化部分凝血活酶時間(APTT)等檢測凝血功能的試驗最多只能對凝血功能進行粗略的定性評估。在臨床治療血藥濃度范圍內,達比加群呈濃度依賴性地延長APTT、利伐沙班呈濃度依賴性地延長PT,但不同試劑間敏感度差異較大,僅可用于緊急情況下快速測定抗凝活性。雖TT在較低血藥濃度時即對達比加群反應敏感,但由于其結果高度依賴于儀器和試劑的使用,僅適用于檢測達比加群的存在。目前,已有研究證實校準稀釋的凝血酶時間(dTT)和蛇靜脈酶凝血時間(ECT)可用于達比加群抗凝效果的監(jiān)測,較可靠地反映抗凝效果[3]。而緊急情況下APTT若大于正常上限的2倍以上亦可初步判斷抗凝過量及有較高的出血風險,但dTT、ECT多用于科研實驗,目前臨床應用較少。目前專門針對直接Ⅹa因子抑制劑的抗因子Ⅹa生色試驗,對阿哌沙班、利伐沙班或依度沙班抗凝狀態(tài)的快速精確定量分析也僅可在少數醫(yī)療機構中實現。

1.1 ICH ICH是抗凝治療最嚴重的并發(fā)癥,致死致殘率高。最近一項多中心匯總分析顯示,DOACs和VKAs相關性ICH的90 d病死率分別為33%和31%[4],這是所有出血并發(fā)癥中病死率最高的事件,也高于非抗凝患者ICH的病死率。由于血腫會隨著出血時間的延長而擴大,推測早期干預可能會獲得更好的預后效果。一項隊列研究評估了逆轉VKAs的預后效果,結果顯示,校正INR并未改善病死率或功能結局,但該研究從癥狀出現到治療這一過程耗時太長,可能無法預期效果[5]。因此,與缺血性腦卒中的超早期治療時間窗類似,ICH的止血治療可能同樣存在積極干預的時間窗。

硬膜下或腦內血腫的清除只能在抗凝作用消失或逆轉后才能進行,此類侵入性操作應遵循現行指南建議[6]?？墒褂瞄g歇性氣壓療法預防靜脈血栓,病情穩(wěn)定的患者,可在出血后2～4 d內開始預防使用肝素或低分子肝素。若要重啟抗凝,必須全面評估患者血栓栓塞風險和ICH復發(fā)的風險,結合患者臨床特征綜合考慮,制定個體化治療方案。ICH恢復的最佳時間一般為8周左右,外傷性ICH恢復時間較短,硬膜下血腫、再出血或淀粉樣血管病恢復時間較長[7]。

1.2 消化道出血 消化道是最常見的抗凝相關出血部位。內窺鏡檢查既可用于出血部位及病因的診斷,同時又可進行止血治療,后者可通過局部注射腎上腺素、燒灼、消融術、止血夾、氬離子凝固術、硬化療法和套扎術實現[8-9]。美國胃腸病學會分別針對靜脈曲張出血、胃潰瘍出血、小腸出血和下消化道出血發(fā)布了相應的治療指南。胃潰瘍出血應靜脈注射質子泵抑制劑。消化道出血后應避免使用非甾體抗炎藥,如果必須治療,可選擇最低劑量的COX-2抑制劑。重啟抗凝的理想時間點難以確定,但有研究顯示,上消化道出血后3～6周重啟效果較好[10],如果血栓栓塞的風險較高,可考慮提前重啟。

2 抗凝劑的逆轉

抗凝效果的逆轉必須根據患者的綜合情況進行個體化。逆轉抗凝作用需平衡血栓栓塞的風險、考慮抗凝治療的適應證和出血的嚴重程度、逆轉的緊迫性及對完全逆轉的需求。

2.1 VKAs的逆轉 VKAs通過影響維生素K循環(huán)使維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ及抗凝蛋白C、S和Z無法羧基化,從而使凝血因子的合成受到抑制。大出血時可使用血漿、維生素K或凝血酶原復合物濃縮制劑(PCCs)替代凝血因子逆轉VKAs的抗凝作用。

2.1.1 維生素K:維生素K可通過靜脈注射、口服或皮下注射的形式給藥,前兩種給藥途徑的生物利用度高于皮下注射[11]。雖口服和靜脈注射維生素K 24 h后的INR校正效果相似,但靜脈注射的優(yōu)勢在于6～8 h內可實現INR的校正。因此,美國胸科醫(yī)師協(xié)會指南建議采用緩慢輸注(超過30 min)的方法靜脈輸注5～10 mg的維生素K逆轉VKA相關大出血,同時使用凝血酶原復合物(PCC)等快速逆轉劑[12]。聯(lián)合用藥的原因在于維生素K依賴性凝血因子,特別是凝血因子Ⅶ的半衰期較短,PCC給藥僅可短暫校正INR,若要更持久地糾正INR,則需服用維生素K,因其可恢復這些凝血因子的肝臟合成。

2.1.2 PCC與血漿:血漿中含有所有類型的維生素K依賴性凝血因子,其理論濃度為1 U/ml。然而,若要補充等量凝血因子,大約需輸注2 L血漿,這是難以快速輸血的體積,尤其是對有容量超負荷風險的老年患者。此外,血漿必須解凍并且與血型匹配,同時血漿輸注可能會引起感染、急性輸血反應或急性肺損傷等并發(fā)癥。相較于血漿,PCC無需解凍或與血型匹配,并且所需劑量是血漿的1/25。非活化的PCC有3F-PCC和4F-PCC兩種形式,但3F-PCC的凝血因子Ⅶ的濃度非常低。因此,若使用3F-PCC逆轉華法林的抗凝作用,需添加血漿以提供凝血因子Ⅶ。Chai-Adisaksopha等[13]的薈萃分析比較了血漿與PCC在因大出血或急診手術前需緊急逆轉華法林的患者中的作用效果,結果顯示,PCC可更迅速地校正INR值、更有效地降低全因病死率且可避免輸血引起的容量過載。與接受血漿治療的患者相比,接受PCC的患者有效止血率更高,但結果無統(tǒng)計學意義。此外,2組患者發(fā)生血栓栓塞事件的風險無差異。鑒于此結果,美國胸科醫(yī)師學會指南建議使用PCC而非血漿快速糾正華法林相關出血[12]。

2.2 肝素的逆轉 普通肝素(UFH)本身不能直接滅活凝血因子,通過與抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ)結合改變構象,從而增強AT Ⅲ對凝血因子Ⅹa和Ⅱa的抑制作用。

2.2.1 硫酸魚精蛋白:硫酸魚精蛋白是一種從魚類成熟精巢組織中提取的強堿性陽離子多肽,可通過與強酸性陰離子肝素形成復合物完全逆轉UFH的抗凝作用。硫酸魚精蛋白的半衰期很短,若要完全逆轉UFH可能需重復給藥,但一次用量不超過50 mg。APTT可用于監(jiān)測魚精蛋白的逆轉作用。魚精蛋白僅部分逆轉低分子肝素的抗Ⅹa活性。因此,即使服用魚精蛋白后APTT可能恢復正常,也需同時監(jiān)測抗Ⅹa活性。

2.2.2 重組活性凝血因子Ⅶ(rFⅦa):有研究顯示,rFⅦa可逆轉UFH和依諾肝素的抗凝血作用[14];動物研究[15]和病例報告顯示[16],可控制UFH和低分子肝素(LMWH)引起的出血。然而,鑒于超說明書使用rFⅦa的有效性缺乏依據,其應用應限于UFH或LMWH相關的嚴重出血[17]。

2.3 戊糖抗凝劑的逆轉 磺達肝癸鈉是新型Ⅹa凝血因子選擇性抑制劑,是目前唯一用于VTE治療和預防的戊糖類抗凝劑。磺達肝癸鈉無特效解毒劑,魚精蛋白不能逆轉磺達肝癸鈉的抗凝血作用。

2.3.1 活化凝血酶原復合物(aPCC):一項動物模型研究顯示,aPCC修正了內源性凝血酶電位(ETP),縮短了磺達肝癸鈉相關出血的持續(xù)時間[18]。在一項由無出血健康志愿者參與的體外研究中,比較了PCC、aPCC和rFⅦa在糾正凝血酶生成方面的差異,結果顯示,低劑量aPCC完全糾正凝血酶生成,而rFⅦa部分糾正凝血酶生成[19]。這一逆轉效應僅限于體外,可能無法在體內實現。

2.3.2 rFⅦa:研究表明,在使用治療劑量(10 mg)磺達肝癸鈉的健康志愿者中,高劑量(90 μg/kg)rFⅦa除可逆轉磺達肝癸鈉的體外抗凝作用外,還可使EPT、APTT和PT恢復正常[20]。此外,Luporsi等[21]的報道顯示,在8例與磺達肝癸鈉相關危及生命的出血患者中,使用90 μg/kg rFⅦa進行治療,4例患者的出血得以控制。因此,rFⅦa可用于逆轉磺達肝癸鈉相關的嚴重出血,同時應注意其超說明書使用時增加血栓栓塞發(fā)生的風險[17]。

2.4 直接凝血酶抑制劑(DTIs)的逆轉 DTIs可直接抑制凝血酶活性而不依賴于輔助因子。按照與凝血酶作用位點的作用方式,DTIs可分為二價抑制劑(水蛭素和比伐盧定)和非二價抑制劑(阿加曲班和達比加群)。除口服的DTIs達比加群外,所有腸外DTIs均無直接逆轉劑,考慮其半衰期較短,可通過停藥控制出血癥狀。

2.4.1 血液透析:達比加群與血漿蛋白的結合力較低,血液透析法可將其從體內清除。一項涉及22項研究的系統(tǒng)評價顯示,在35例接受腎臟替代療法逆轉達比加群相關出血的患者中,24例成功止血[22]。腎臟替代療法治療顯著降低達比加群的血藥濃度,而停止血液透析后,12例患者的血藥濃度出現反彈性增加,提示延長腎臟替代療法過程可能會取得更好的效果。

2.4.2 PCC:在一項由12例健康受試者參與的Ⅰ期臨床試驗中[23],評估了PCC逆轉達比加群和利伐沙班抗凝作用的能力,結果顯示,4F-PCC不能修正達比加群造成的aPTT、ECT及TT這3個凝血指標的升高;相反,4F-PCC可完全逆轉利伐沙班對TT和內源性TT的作用。因此,該研究未深入探討4F-PCC對達比加群抗凝作用的逆轉效果。

2.4.3 aPCC:一項涉及14例達比加群相關大出血患者的前瞻性隊列研究評估了50 U/kg劑量下aPCC的有效性和安全性,其中9例患者獲得了良好的止血效果,其余3例止血效果中等,均無血栓栓塞并發(fā)癥[24]。因此,在無法獲得idarucizumab的情況下,aPCC可作為達比加群相關大出血治療的替代方案。

2.4.4 idarucizumab:idarucizumab是一種特異性拮抗達比加群的人源性單克隆fab抗體片段,與達比加群有極高的親和力,可迅速完全地逆轉達比加群的抗凝血作用。一項涉及503例患者的多中心、前瞻性、開放性研究評價了idarucizumab在301例達比加群相關大出血患者和202例需接受緊急手術患者中的抗凝作用,結果顯示idarucizumab止血效果較好,有67.7%的大出血患者在24 h內完全止血;在接受緊急手術的患者中,93%的患者止血效果被評定為“正?！?5%的患者被評定為“輕度異?！?2%的患者被評定為“中度異常”;503例患者中有24例在30 d內發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥,34例在90 d內發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥[25]。在緊急情況下,idarucizumab可快速、持久且安全地逆轉達比加群的抗凝作用。

2.5 直接Ⅹa因子抑制劑的逆轉 阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班等直接Ⅹa因子抑制劑與間接抑制劑不同,直接抑制凝血因子Ⅹa不依賴抗凝血酶發(fā)揮作用。直接Ⅹa因子抑制劑相關出血的治療與達比加群相似,但由于其與血漿蛋白的結合力極強,血液透析法難以將其清除。

2.5.1 PCC:兩項前瞻性隊列研究[26-27]評估了4F-PCC治療阿哌沙班或利伐沙班相關大出血的有效性和安全性,其中,瑞典的一項研究[27]顯示,在84例接受4F-PCC治療的患者中,有效58例,無效26例,26例無效患者中有61.5%的患者發(fā)生ICH,2例患者在30 d隨訪期間出現缺血性腦卒中。加拿大的一項研究顯示,在66例接受4F-PCC治療的大出血患者中,有效45例,無效21例,在30 d隨訪期間,5例患者出現嚴重血栓栓塞,9例死亡患者中有7例是由于ICH所致[27]。

2.5.2 andexanet alfa:andexanet alfa是人源性重組凝血因子Ⅹa(FⅩa)誘導蛋白,用于直接Ⅹa因子抑制劑的逆轉,是Ⅹa因子的一種非活性形式,通過與直接Ⅹa因子抑制劑特異性結合從而阻斷抗凝藥物對內源性Ⅹa因子的作用,實現抗凝逆轉。一項前瞻性、開放性研究評估了228例急性大出血患者應用andexanet alfa逆轉Ⅹa因子抑制劑的有效性和安全性,該試驗的中期結果顯示,andexanet alfa治療的有效率為58%,有109例患者在12 h內獲得良好或極好的止血效果,在30 d隨訪期間,有24例患者發(fā)生血栓事件,27例患者死亡[28]。該藥適用于逆轉直接Ⅹa因子抑制劑所致的大出血,但不適用于緊急手術。有些醫(yī)療機構無法獲得該藥,也可使用4F-PCC逆轉直接Ⅹa因子抑制劑引起的大出血。

3 總 結

抗凝藥物的研發(fā)至今已有近百年歷史,雖發(fā)展迅速,但目前仍未找到最理想的抗凝藥物。靶向于凝血因子Ⅺ和Ⅻ的新型抗凝藥物正在研發(fā)[29],雖與目前的抗凝藥物相比,這一研發(fā)的主要目的是預防血栓并進一步降低出血風險,但當遭遇創(chuàng)傷、血管破裂或需急診大手術時,出血永遠不能避免。因此,具有特異性逆轉劑未來可能會成為新型抗凝劑獲批的一項要求。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突。